13. Maligne Lymphome

– Christian Hoffmann –

Maligne Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems, die rasch und aggressiv wachsen und unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tod führen. Unterschieden wird zwischen dem Morbus Hodgkin (MH) und der großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Im Vergleich zur Normalbevölkerung sind HIV-Patienten von allen Lymphom-Arten deutlich häufiger betroffen (siehe Tabelle 1) – das höchste Risiko besteht für aggressive NHL der B-Zell-Reihe. Durch ART ist die Inzidenz deutlich zurückgegangen, jedoch nicht ganz so eindrucksvoll wie beim Kaposi-Sarkom oder den meisten OIs (COHERE 2009, Franceschi 2010). Der relative Anteil der Lymphome an allen AIDS-Erkrankungen hat daher zugenommen. Der Rückgang zeigt sich vor allem bei Subtypen, die oft erst bei massivem Immundefekt auftreten (Kirk 2001, Polesel 2008).

In einigen HIV-Kohorten haben maligne Lymphome das Kaposi-Sarkom als häufigstes Malignom überholt. In der EuroSIDA-Studie stieg der Anteil maligner Lymphome an den AIDS-Erkrankungen von weniger als 4 % in 1994 auf 16 % in 1998 (Mocroft 2000). In Frankreich waren Lymphome im Jahr 2000 an 11 % aller Todesfälle bei HIV-Patienten beteiligt, in 2005 waren es 10 % (Bonnet 2009). Unter den AIDS-assoziierten Todesfällen sind Lymphome inzwischen die bei weitem häufigste Ursache. In 2005 verursachten sie mehr Todesfälle als PML und PCP, die beiden gefährlichsten OI, zusammen (Lewden 2008).

Tabelle 1: Relatives Risiko verschiedener Lymphome bei HIV-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung (u.a. nach Goedert 2000)
Maligne NHL insgesamt	165
Hochmaligne NHL	348
Immunoblastische NHL	652
Burkitt NHL	261
Nicht klassifizierbar	580
Primäre ZNS Lymphome (PZNSL)	> 1000
Niedrigmaligne NHL	14
Plasmozytom	5
Morbus Hodgkin	8

Maligne Lymphome sind bei HIV-Patienten biologisch sehr heterogen. Häufigkeit und Ausmaß von onkogenen Mutationen oder von Zytokin-Dysregulationen differieren ebenso wie der histogenetische Ursprung der malignen Zellen (Porcu 2000). Sehr variabel ist zudem die Assoziation mit EBV und anderen onkogenen Viren wie HHV-8 oder SV40. Dies gilt auch für das Ausmaß des Immundefektes. Während Burkitt-Lymphome und der Morbus Hodgkin sich häufig auch noch bei gutem Immunstatus finden, sind bei immunoblastischen und insbesondere bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) schwere Immundefekte die Regel. Es scheint somit „opportunistische“ Lymphom-Subtypen zu geben, die eher aufgrund des Immundefekts entstehen, bei anderen ist dagegen die durch HIV verursachte chronische B-Zell-Stimulation entscheidend, für die wiederum niedrige Virämien schon ausreichen und die sich auch unter ART nicht so schnell bessert (Epeldegui 2007, Zoufaly 2009, Regidor 2011).

Allerdings teilen HIV-assoziierte Lymphome – sowohl NHL als auch MH – zahlreiche klinische Eigenschaften. Charakteristisch sind ein meist aggressives Wachstum, ein bei Diagnose oft fortgeschrittenes Stadium mit häufig extranodalen Manifestationen, ein geringeres therapeutisches Ansprechen, eine hohe Rezidivrate sowie eine insgesamt ungünstige Prognose (Levine 2000). Obwohl sich die Prognose insgesamt deutlich verbessert hat (siehe unten), bleibt das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu HIV-negativen NHL etwa doppelt so hoch (Chao 2010).

Die Therapie maligner Lymphome bleibt problematisch. Eine aggressive Chemotherapie bei bestehendem Immundefekt ist zwar bei vielen Patienten möglich – sie ist jedoch komplikationsreich und bedarf einer engen Zusammenarbeit zwischen HIV-Medizinern und hämatologisch-onkologisch erfahrenen Ärzten.

Im Folgenden werden systemische NHL, das PZNSL und der Morbus Hodgkin gesondert besprochen. Ebenfalls erwähnt werden soll der Morbus Castleman als eigene Entität, obwohl er eigentlich nicht zu den malignen Lymphomen zählt. Niedrig-maligne (indolente) NHL sind bei HIV-Patienten so selten, dass auf sie hier nicht eingegangen werden soll – ihre Therapie sollte sich an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren.

Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Die enge Assoziation zwischen NHL und AIDS ist lange bekannt – nur rund ein Jahr nach der AIDS-Erstbeschreibung und noch vor der Entdeckung von HIV selbst wurden bereits die ersten Fälle publiziert (Ziegler 1982). Bereits seit 1985 gelten hochmaligne B-Zell-NHL als AIDS-definierend.

HIV-assoziierte NHL haben zu über 90 % B-Zellen als Ursprungszelle. Sie sind fast immer hochmaligne, und es dominieren zwei histologische Typen: Nach der WHO-Klassifikation sind dies zum einen Burkitt-Lymphome, die etwa 30-40 % der Fälle ausmachen, zum anderen in 40-60 % diffus-großzellige B-Zell-Lymphome. Unter den diffus-großzelligen NHL werden die centroblastischen und immunoblastischen Lymphome zusammengefasst. Ein relativ großer Teil HIV-assoziierter Lymphome (bis zu 30 %) kann allerdings auch von Referenzpathologen nicht klassifiziert werden. Ein kleiner Teil (1-3 %) wird als Primary Effusion- bzw. Body-Cavity-Lymphom bezeichnet und bildet eine weitgehend eigenständige Entität (s.u.).

Die Prognose von Patienten mit NHL war früher schlecht und betrug, je nach Studie, zwischen 6 und 9 Monaten (Levine 2000). Durch die antiretrovirale Therapie hat sich dies deutlich geändert. Dennoch bleiben maligne Lymphome die AIDS-Erkrankung mit der höchsten Mortalität (ART-CC 2009). Ob sich auch das klinische bzw. pathologische Spektrum der NHL durch ART wandelt, ist derzeit noch offen. Eine Studie aus Frankreich zeigte keine wesentlichen Unterschiede zwischen Lymphomen, die unter ART auftraten, verglichen mit Fällen bei unbehandelten Patienten (Gérard 2009). Wahrscheinlich nimmt aber der Anteil der Burkitt-Lymphome zu, immunoblastische Lymphome werden dagegen seltener.

Früherkennung

Eine gut belegte Empfehlung für die Früherkennung maligner Lymphome (zum Beispiel regelmässige Sonographien etc.) gibt es nicht. Eine antiretrovirale Therapie scheint den besten Schutz zu bieten. Sie verbessert nicht nur den Immunstatus, sondern reduziert einen weiteren Risikofaktor, nämlich die chronische B-Zell-Aktivierung (Grulich 2008). Das Lymphomrisiko wird dabei auch durch niedrige Virämien begünstigt (Zoufaly 2009. In den letzten Jahren sind immer wieder Studien veröffentlicht worden, deren zufolge verschiedene Parameter der Immunaktivierung – teilweise unabhängig vom Immunstatus – mit einem erhöhten Lymphomrisiko assoziiert sind. Dazu gehören nicht nur Immunglobuline (Grulich 2000) oder Interleukin-Spiegel (Breen 2003), sondern auch zum Beispiel lösliches CD44 oder CD30 (Breen 2005+2006, Pordue 2009), aktivierungsinduzierte Enzyme (Epeldegui 2007) oder freie Leichtketten (Landgren 2009). Wenngleich diese Befunde durchaus etwas über die Entstehung maligner Lymphome aussagen, haben sie bislang keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden.

Klinik

Leitsymptom sind Lymphknotenschwellungen. Die Lymphome sind derb, schwer verschieblich und indolent. Viele Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in fortgeschrittenen Stadien der Lymphomerkrankung. Ann Arbor-Stadien III-IV sind fast die Regel, und eine B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme liegt in der Mehrzahl der Fälle (60-80 %) vor. Allgemeine Schwäche, deutliches Krankheitsgefühl und ein rascher körperlicher Verfall sind ebenfalls häufig zu beobachten. Neben den Lymphomen besteht oft auch ein extranodaler Befall, der nicht selten groteske Ausmaße annimmt. In unserer eigenen Kohorte von 203 Patienten hatten 81 % der Patienten mindestens einen extranodalen Fokus (Hoffmann 2003). Ob Orbita, Hoden, Herz, Mammae, Blase, Niere, Muskulatur, Knochen – alle nur erdenklichen Organe und Körperregionen können betroffen sein. Magen-Darm-Trakt, Leber, Knochenmark und der HNO-Bereich sind besonders häufig befallen. Auch ein sekundärer ZNS-Befall kommt oft vor. Bei extranodalem Befall treten zusätzlich Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation auf. Diese sind z. B. abdominale Schmerzen durch eine Vergrößerung von Leber und Milz, Blutungen oder Ileus-Symptomatik bei Darmbefall, Knochenschmerzen durch eine Infiltrationen des Skeletts oder Kopfschmerzen bei Hirnbefall.

Diagnostik

Wichtig ist die zügige histologische Diagnose. Sofern nicht eine Knochenmarksstanze die Diagnose bereits gesichert hat, sollte ein Lymphknoten (zum Beispiel axillär oder inguinal) herausgenommen werden. Die bloße Punktion eines Lymphknotens reicht oft nicht aus, um den Subtyp zu bestimmen. Wichtig ist, dass das Material an eine Pathologie mit Erfahrung geschickt wird. Die pathologische Basisdiagnostik sollte Informationen zum Subtyp (Burkitt?), zur Proliferationsrate und zum Expressionsprofil (in jedem Fall: CD20, wünschenswert: CD10, CD138, MUM-1) enthalten, da sich daraus durchaus therapeutische Konsequenzen ergeben können (siehe unten). Für den Behandler ist es wichtig, eine pathologische Diagnose nicht kritiklos zu übernehmen, sondern sie mit dem Pathologen zu diskutieren, insbesondere wenn angesichts des klinischen Bildes Zweifel bestehen. Vorsicht Fehldiagnosen! Typisches Beispiel ist die Diagnose eines hochmalignen T-Zell-Lymphoms. Diese darf getrost zunächst angezweifelt werden, da sich hinter T-Zell-Infiltraten eine Vielzahl anderer (meist infektiöser) Erkrankungen verbergen kann.

Alle Patienten mit NHL sollten zügig ein „Staging“ im Sinne der Ann-Arbor-Klassifikation bekommen (Tab. 2a und 2b).

Tabelle 2a: Ausbreitungsstadien nach der aktualisierten Ann-Arbor- Klassifikation
I	Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks (IE)
II	Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks und seines (seiner) regionären Lymphknoten mit oder ohne Befall anderer Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (IIE)
III	Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), ggf. zusätzlich lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder Bezirks (IIIE) oder gleichzeitiger Befall der Milz (IIIS) oder gleichzeitiger Befall von beiden (IIIE+S)
IV	Disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne gleichzeitigem Lymphknotenbefall; oder isolierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall entfernter (nichtregionärer) Lymphknoten

Zur Basisdiagnostik bzw. Staging zählen Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, Knochenmarks-Stanze (eine Punktion genügt nicht!) und CTs von Hals, Thorax und Abdomen. Neben aktuellem Immunstatus und Viruslast sollten mindestens Blutbild, Blutsenkung, CRP, Harnsäure, LDH, Leber- und Nierenwerte sowie die Elektrolyte bestimmt werden. EKG und Echokardiografie sind vorab ebenfalls wichtige Untersuchungen. Nur so ist im weiteren Verlauf die Objektivierung möglicher Kardiotoxizität der Chemotherapie (Anthracycline!) möglich. Vor Bleomycin-haltigen Regimen sollte die Lungenfunktion untersucht werden.

Tabelle 2b: Jedes Stadium wird in A- und B-Kategorien unterteilt.
A	bei Fehlen definierter Allgemeinsymptome
B	bei folgenden definierten Allgemeinsymptomen:unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10 % in den letzten 6 Monaten und/oderunerklärtes persistierendes oder rekurrierendes Fieber über 38°C und/oderstarker Nachtschweiß

Nach zwei Zyklen Chemotherapie sollte ein Restaging den Erfolg objektivieren. Das Restaging sollte sich an der ursprünglichen Lymphom-Lokalisation orientieren. Nach Abschluss der Chemotherapie ist ein komplettes Restaging mit Knochenmarksstanze (wenn anfänglich ein Befall vorlag) und allen CTs notwendig. Bei einer Vollremission ist zunächst in dreimonatigen Abständen ein Restaging zu empfehlen. Die Intervalle können nach einem Jahr auf sechs Monate und nach zwei Jahren auf zwölf Monate ausgedehnt werden. Rezidive nach mehr als drei Jahren sind selten.

In fortgeschrittenen Stadien (Ann Arbor III-IV) und bei HNO-Lokalisation sollte zu Beginn der systemischen Chemotherapie noch Liquor punktiert werden, um eine meningeale Beteiligung auszuschließen. Dabei können prophylaktisch 15 mg Methotrexat intrathekal appliziert werden. Ob und wann dieses (unter Onkologen weithin akzeptierte) Vorgehen einen Vorteil bringt, ist allerdings nie in kontrollierten Studien gezeigt worden. Neuere Daten weisen allerdings auf einen positiven Effekt hin (Spina 2010).

Therapie

Wegen der raschen Generalisation sind auch „frühe Stadien“ selten begrenzt. Das tatsächliche Stadium wird oft unterschätzt – jedes aggressive HIV-assoziierte Lymphom sollte daher primär mit einer Chemotherapie behandelt werden. Auch bei ungünstiger Ausgangslage (fortgeschrittenes Lymphomstadium, schwerer Immundefekt) muss dabei die Vollremission bzw. Heilung oberstes Ziel sein (Hoffmann 2003). Schon deshalb sollten Dosisreduktionen nach Möglichkeit vermieden werden. Eine alleinige Operation, aber auch eine alleinige Bestrahlung reicht nicht aus. Wegen der Aggressivität der Lymphome sollte mit der Chemotherapie zügig begonnen werden. Mit dem Staging darf man keine Zeit vertrödeln. Die notwendigen Untersuchungen sollten nach einer Woche abgeschlossen sein.

In Deutschland wird bei diffus-großzelligen NHL seit vielen Jahren vorwiegend das CHOP-Regime (meist 4-6 Zyklen, siehe Tabelle) verwendet. CHOP ist die Abkürzung für eine Polychemotherapie mit den Zytostatika Cyclophosphamid, Adriamycin (Hydroxydoxorubicin), Vincristin (Oncovin^®) und Prednisolon. Bislang gibt es kein anderes Chemotherapie-Regime, das einen überzeugenden Vorteil gegenüber CHOP gezeigt hat. Es lassen sich CR-Raten von 60-80 % erreichen. CHOP kann ambulant verabreicht werden und wird recht gut vertragen. Gegeben werden sollten mindestens 4 Zyklen, möglichst 2 Zyklen über das Erreichen der Vollremission (CR = complete remission) hinaus. Die ambulante Gabe ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber ähnlichen Regimen wie CDE oder EPOCH, die über mehrere Tage intravenös gegeben werden müssen. Eine randomisierte Studie, die diese Ansätze mit CHOP vergleicht, existiert nicht (siehe unten).

Das dreiwöchige CHOP-Standardschema („CHOP-21“) ist in der Tabelle 3 abgebildet. Angesichts der Erfolge mit CHOP-14 bei älteren HIV-negativen Patienten (Pfreundschuh 2004) kann CHOP-21 auch gestrafft werden: Bei CHOP-14 wird durch den Einsatz des Wachstumsfaktors G-CSF (zum Beispiel Filgastrim 30-48 Mio. Einheiten bzw. Neupogen^® 300/480 μg täglich subkutan an den Tagen 4 bis 13) die Neutropenie-Dauer verkürzt. Dadurch werden die Therapieintervalle von drei auf zwei Wochen verkürzt. Dieses Vorgehen verkürzt aber nicht nur die Phase erhöhter Infektanfälligkeit, sondern erhöht auch gleichzeitig die Dosisintensität der Chemotherapie pro Zeit. Allerdings gibt es für HIV-Patienten noch keine vergleichenden Daten. Wir haben bislang recht gute Erfahrungen mit (R-)CHOP-14 gemacht – bei den meisten HIV-Patienten ist die Verkürzung der Intervalle möglich.

Als adjuvante Therapie empfehlen wir – unabhängig von der CD4-Zellzahl – Cotrimoxazol bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie (960 mg dreimal pro Woche). Die Mundschleimhaut sollte mit Mundspüllösungen und antimykotisch mit Amphotericin-Topika (zum Beispiel Ampho-Moronal^®-Lutschtabletten) behandelt werden. Wichtig ist die gute Compliance der Patienten. Während der Chemotherapie sind mindestens zweimal pro Woche Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenwerten erforderlich. Die Therapie wird entsprechend dem Zeitplan in voller Dosis fortgesetzt, wenn am Tag der geplanten Therapiefortsetzung die Leukozyten nach Durchschreiten des Nadirs wieder über 3.000/µl und die Thrombozyten über 80.000/µl betragen. Die Patienten sollten gut aufgeklärt sein, täglich Temperatur messen und angehalten werden, sich vor allem bei Fieber umgehend vorzustellen.

Kürzlich wurde eine Studie veröffentlicht, in der bei 49 afrikanischen Patienten mit einer oralen, dosismodifizierten Therapie aus Lomustine, Etoposid und Cyclophosphamid/Procarbazin sehr gute Ansprechraten erzielt wurden. Einen Kontrollarm gab es freilich nicht – dennoch könnte diese relativ gut verträgliche Therapie in Ressourcen-schwachen Regionen eine Alternative sein (Mwanda 2009).

Tabelle 3: CHOP-Regime (4-6 Zyklen zu jeweils 3 Wochen, Wiederholung an Tag 22)*
Cyclophosphamid	Endoxan^®	750 mg/m² i.v. Tag 1
Doxorubicin	Doxo-Cell^®, Adriblastin^®	50 mg/m² i.v. Tag 1
Vincristin	Vincristin^®	1,4 mg/m² (maximal 2 mg) i.v. Tag 1
Prednisolon	Decortin H^®	1 x 2 Tbl. à 50 mg p.o., Tag 1-5
Mesna	Uromitexan^®	20 % der Cyclophosphamid-Dosis an Stunde 0, 4, 8 iv. (Kurzinfusion) bzw. oral

*Standard-CHOP-Schema (CHOP-21). Eine Wiederholung ist am Tag 22 vorgesehen. Alternativ werden bei CHOP-14 die Zyklen mit Hilfe von G-CSF gestrafft (siehe Text).

Rituximab bei HIV-Infektion?

Die Einführung des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab (MabThera^®) war einer der größten Fortschritte in der Onkologie in den letzten Jahren. Bei zahlreichen Lymphomen hat dieser Antikörper, der hochspezifisch an CD20-positive B-Zellen bindet (CD20 wird auf den meisten Lymphom-Zellen exprimiert), das Ansprechen und die Response-Dauer konventioneller Chemotherapien erheblich verbessert. Eine Kombination aus CHOP und Rituximab („R-CHOP“) ist inzwischen bei vielen Lymphomen Standard. Gewöhnlich wird Rituximab gut vertragen, allerdings kommt es meist zu einer länger andauernden B-Zell-Depletion, gelegentlich auch zu schweren Neutropenien (Voog 2003).

Ob Rituximab bei HIV-Patienten einen ähnlichen Vorteil hat wie bei HIV-negativen B-Zell-Lymphomen, ist noch nicht eindeutig geklärt. Die Resultate von AMC 010, einer randomisierten US-Studie, haben zumindest Zweifel aufkommen lassen (Kaplan 2005). Insgesamt 150 Patienten mit CD20-positivem AIDS-NHL wurden auf CHOP oder auf R-CHOP (Rituximab in der üblichen Dosis von 375 mg/m² zum Tag 1 mit einer monatlichen Erhaltungstherapie für drei Monate im Anschluss an die Chemotherapie) randomisiert. Alle Patienten erhielten neben der Chemotherapie auch G-CSF, eine Cotrimoxazol-Prophylaxe sowie eine AZT-freie ART. Die geplanten Chemotherapie-Zyklen wurden in beiden Gruppen mit gleicher Intensität durchgezogen, es waren nur geringe Dosisreduktionen notwendig.

Die wesentlichen Resultate: Insgesamt zeigte sich unter R-CHOP ein geringere Abbruchrate aufgrund einer Lymphomprogression sowie ein etwas besseres Ansprechen (Gesamtansprechen 58 versus 47 %, p=0,15). Allerdings unterschieden sich beide Gruppen weder hinsichtlich der Response-Dauer noch hinsichtlich des ereignisfreien oder des Gesamt-Überlebens. Zudem waren schwere Infektionsereignisse unter Rituximab signifikant häufiger. Insgesamt 14 % der Patienten unter R-CHOP verstarben an therapieassoziierten Infektionen, im Vergleich zu nur 2 % in der CHOP-Gruppe (p=0.035). Die Todesursachen waren meist Septikämien mit unterschiedlichen Keimen – sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien wurden nachgewiesen. Die Todesfälle traten zum großen Teil (8/15) während der ersten beiden Zyklen auf, allerdings gab es immerhin 6 Fälle während der Rituximab-Erhaltungstherapie im Anschluss an die Chemotherapie. Wesentlicher Risikofaktor für „Tod durch Infektion“ war ein schwerer Immundefekt zu Therapiebeginn. In der R-CHOP-Gruppe lag die Rate tödlicher Infektionen unter 50 CD4-Zellen/µl bei 36 %, verglichen mit 6 % bei Patienten mit mehr als 50 CD4-Zellen/µl (p=0.001). In der R-CHOP-Gruppe zeigte sich zudem ein Trend für mehr schwere Neutropenien. Die Ursache für die hohe Infektionsrate ist bislang unklar, könnte aber auf die unter Rituximab häufige B-Zell-Depletion (Miles 2005) zurückzuführen sein, die sich bei schwerem T-Zell-Defekt besonders ungünstig auswirken könnte. Ebenfalls nicht geklärt ist der Zusammenhang zwischen Rituximab und einer Progressiven Multifokalen Enzephalopathie (PML). Bei HIV-negativen Patienten ist mittlerweile eine ganze Reihe von PML-Fällen beschrieben (Carson 2009).

Den doch eher enttäuschenden Ergebnissen von AMC 010 stehen allerdings einige, nicht randomisierte Studien entgegen, die keine erhöhte Infektionsrate unter Rituximab fanden (Spina 2005, Boue 2006, Ribera 2008, Sparano 2009). Auch unsere eigene prospektive, multizentrische Kohortenstudie konnten die in AMC 010 beobachteten Komplikationen nicht bestätigen (Wyen 2008). Bei insgesamt 164 Patienten mit NHL-Diagnose seit 2005, deren Chemotherapie in 53 % der Fälle Rituximab enthielt, zeigte sich ein hochsignifikanter Überlebensvorteil durch Rituximab. Dieser Vorteil war auch bei deutlich immunsupprimierten Patienten zu beobachten. Bislang kam es zu 9 infektionsbedingten Todesfällen, von den betroffenen Patienten hatten allerdings nur 3 Rituximab erhalten. Wie in den obigen zitierten Studien wurden unter R-CHOP in etwa 70 % der Fälle komplette Remissionen erzielt, eine im Vergleich zu früheren Studien deutliche Verbesserung. Eine erhöhte Rate von PML-Fällen haben wir bislang nicht gesehen.

Nach unserer Auffassung sollte Rituximab deshalb auch HIV-Patienten mit CD20-positiven Lymphomen eingesetzt werden. Selbst ein schlechter Immunstatus (< 200 CD4-Zellen/µl) ist keine absolute Kontraindikation, wir würden allerdings ein engmaschiges Monitoring und die prophylaktische Gabe eines Gyrasehemmers (zusätzlich zu Cotrimoxazol) empfehlen. Es ist außerdem dringend notwendig, weitere Daten zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde für Deutschland ab 2006 eine multizentrische Kohortenstudie aufgelegt, in die möglichst viele Patienten aufgenommen werden sollten (Kontakt über den Autor, hoffmann@ich-hamburg.de).

Intensivere Chemotherapien als CHOP

Nachdem frühere Studien für intensive Chemotherapien ein unverhältnismäßig hohes Risiko infektiöser bzw. toxischer Komplikationen gezeigt hatten (Kaplan 1997), wurden HIV-Patienten früher eher zurückhaltend und oft mit dosisreduzierten Schemata therapiert. Inzwischen hat sich dies geändert. In prospektiven Studien zeigte sich, dass die Tolerabilität der Chemotherapie durch ART verbessert wird (Powles 2002, Sparano 2004, Bower 2008).

In den letzten Jahren wurden immer wieder kleine Pilotstudien publiziert, in denen HIV-Patienten mit modifizierten CHOP-Regimen behandelt worden. So gab es Studien, in denen Doxorubicin als liposomales Caelyx^® gegeben (Levine 2004) oder die Dosen vom Cyclophosphamid erhöht wurden (Costello 2004). Auch CDE, ein Regime, bei dem mit mehrtägigen Infusionen potentielle Chemotherapie-Resistenzen der Lymphomzellen überwunden werden sollen, wird immer wieder propagiert (Sparano 2004, Spina 2005). Das gilt auch für das EPOCH-Regime (Little 2003, Sparano 2009). Die Raten kompletter Remissionen mit diesen Therapien lagen zwischen 50 und 75 %. Ob diese neuen Ansätze, die immer wieder für Aufsehen sorgen, tatsächlich besser sind als CHOP, bleibt daher Spekulation. Außerhalb von Studien sind sie aus unserer Sicht nicht gerechtfertigt.

Sogar Stammzelltransplantationen sind bei HIV-infizierten Patienten möglich – ein früher fast undenkbares Szenario. Hohe, myeloablative Chemotherapie-Dosen in Kombination mit ART werden erstaunlich gut toleriert (s. unten). Auch bei HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen wurden intensivere Protokolle, die ursprünglich für HIV-negative Patienten entwickelt wurden, erfolgreich angewendet (s. unten). Die entscheidende Frage zu intensiveren Chemotherapien bei HIV-infizierten Patienten ist damit heute nicht mehr, ob man sie anwenden kann, sondern wer sie tatsächlich benötigt bzw. von der Dosiserhöhung profitiert.

Welche ART wann?

Der Effekt von ART auf die Prognose HIV-assoziierter NHL war anfänglich nicht eindeutig oder nur moderat (Levine 2000, Matthews 2000). Inzwischen haben jedoch viele Studien die deutlich verbesserte Prognose durch ART belegt (Antinori 2001, Besson 2001, Ratner 2001, Hoffmann 2003). Neben der Überlebenszeit waren teilweise auch das krankheitsfreie Überleben, die Ansprechraten und sogar die Verträglichkeit der Chemotherapie verbessert. Es sind sogar Fälle bekannt, in denen es unter alleiniger ART zu einer Vollremission kam (Amengual 2008, Baraboutis 2009). Es besteht daher kein Zweifel mehr: Jeder HIV-Patient mit einem NHL benötigt eine ART, und zwar auch bei nur mäßigem Immundefekt.

Bei bereits laufender, suffizienter ART sollte diese während der Chemotherapie möglichst beibehalten werden. Nach Möglichkeit sollten, wenn nicht schon geschehen, AZT (Myelotoxizität!) und D4T/DDI (Polyneuropathie, insbesondere bei Kombination mit Vincaalkaloiden!) ersetzt werden.

Bei therapienaiven Patienten kann während der ersten ein oder zwei CHOP-Zyklen noch mit ART gewartet werden. Manche Behandler warten aus Sorge um Interaktionen und kumulative Toxizitäten lieber das Ende der Chemotherapie ab (Little 2003). Obwohl die Datenlage zu Interaktionen zwischen ART und Chemotherapie limitiert ist (Review: Mounier 2008), ist dies nach unserer Meinung angesichts der immer größeren ART-Auswahl nicht notwendig. In vielen Studien war die gleichzeitige Gabe von Chemotherapie und ART gut möglich (Powles 2002, Weiss 2006, Simcock 2007, Bower 2008). D4T/DDI und AZT sollten aus Toxizitätsgründen (s. o.) vermieden werden. Bei Abacavir sollte ein HLA-Status vorliegen, da eine Abacavir-Hypersensitivitäts-reaktion (Krankheitsgefühl! Fieber!) gerade unter Chemotherapie differentialdiagnostische Probleme bereiten kann. Bei Tenofovir ist die Niere sorgfältig zu überwachten. Über mögliche Interaktionen von PIs und NNRTIs mit Cyclophosphamid und anderen Zytostatika ist nur wenig bekannt. Für Vinblastin sind Fälle schwerer Neurotoxizität bei Kombination mit geboosterten PIs beschrieben (Cheung 2010), bei Doxorubicin scheinen sich Interaktionen in Grenzen zu halten (Toffoli 2004).

Bei therapienaiven Patienten ohne Hinweise auf Resistenzen und renale Vorschäden favorisieren wir inzwischen eine Kombination aus Tenofovir, FTC und Raltegravir. Diese wird sehr gut vertragen und hat eine niedrige Pillenzahl und ein geringes Interaktionsrisiko. Auch wird die Viruslast sehr effektiv und rasch gesenkt.

Besondere Entitäten

Burkitt- oder Burkitt-like-Lymphome: Die besonders hohe Proliferationskinetik bzw. Aggressivität der Burkitt-Lymphome ist auch bei HIV-negativen Patienten ein Problem. Hier reicht CHOP nicht aus (Trümper 2001). Obwohl unklar ist, ob sich diese Erfahrungen auf HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen übertragen lassen, sind viele Kliniken dazu übergegangen, diese Patienten intensiver zu behandeln. Meist wird ein modifiziertes, dosisadaptiertes Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) zur Behandlung von Burkitt-NHL/B-ALL (B-ALL-Protokoll) eingesetzt. Dieses besteht aus einer Vorphase mit Cyclophosphamid und Dexamethason, gefolgt von jeweils dreimaliger Gabe des Blocks A (MTX, Vincristin, Ifosfamid, Teniposid, Ara-C, intrathekale Gabe von MTX, Dexamethason und Ara-C) und des Blocks B (MTX, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin). Vorläufige Daten zeigen eine bessere Ansprechrate als durch CHOP (Hoffmann 2006) und vergleichbare Raten wie bei HIV-negativen Patienten, allerdings etwas mehr Mukositiden (Oriol 2008). Allerdings handelt es sich bei dem B-ALL-Protokoll um eine sehr intensive Chemotherapie, die nicht ambulant verabreicht werden kann. Eine mehrtägige stationäre Aufnahme mit einer konsequenten, engmaschigen Überwachung der Patienten ist notwendig. Zentren ohne Erfahrung mit dem B-ALL-Protokoll sollten es auch bei HIV-Patienten nicht anwenden.

Neben dem B-ALL-Protokoll ist noch von anderen intensiven Therapien berichtet worden, die in Deutschland allerdings kaum angewendet werden (Cortes 2002, Wang 2003). Wesentliches Problem der meisten Studien ist, dass eine Kontrollgruppe fehlt. Eine randomisierte Studie gibt es nicht. Allerdings mehren sich die Hinweise, dass konventionell behandelte Patienten mit Burkitt-Lymphom auch trotz ART eine schlechte Prognose haben (Lim 2005, Spina 2005). Obgleich dies nicht von allen Arbeitsgruppen bestätigt wurde (Stebbing 2005), sollte daher bei jedem Burkitt-Lymphom eine intensive Therapie erwogen werden. Ein schlechter Immunstatus und sogar eine gleichzeitig bestehende opportunistische Infektion muss dabei nicht unbedingt ein Hindernis sein (Lehmann 2005).

Plasmablastische Lymphome: Sind eine relativ neue Entität bei HIV-Patienten. Plasmablastische Lymphome gehören wahrscheinlich zu den diffus großzelligen NHL, haben jedoch einen ganz eigenen Immunphänotyp, der meist einer Postkeimzentrumszelle entspricht – Marker für das B-Zell-Antigen CD20 sind negativ, der Plasmazell-reaktive Antikörper VS38c und auch CD138 sind hingegen positiv (Brown 1998, Teruya-Feldstein 2004).

Die Mundhöhle gilt als Prädilektionsstelle (Gaidano 2002), allerdings kommen auch extraorale Manifestationen vor (Chetty 2003). Es besteht eine enge Assoziation mit einer HHV-8-Infektion, aber wohl auch EBV (Castillo 2008, Riedel 2008). Plasmablastische Lymphome haben wie die Burkitt-Lymphome eine sehr hohe Proliferationsrate und wachsen hochaggressiv. Neuere Daten zeigen, dass sich die früher sehr schlechte Prognose durch ART deutlich gebessert hat (Teruya-Feldstein 2004, Lester 2004, Riedel 2008). Wir konnten in einer Arbeit an 89 NHL zeigen, dass ein Postkeimzentrumsprofil, wie es sich bei den plasmablastischen Lymphomen häufig findet, unabhängig mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (Hoffmann 2005). Dies wurde inzwischen auch von anderen Gruppen gezeigt (Dunleavy 2010). Neue Therapien, evtl. auch intensivere Strategien, sind deshalb dringend erforderlich. Dabei könnte die Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib, der für die Behandlung des Plasmozytoms zugelassen ist, sinnvoll sein (Bibas 2010).

Primary-Effusion-Lymphome (PEL): Ebenfalls ein therapeutisches Problem ist die relativ seltene Entität der so genannten Primary-Effusion-Lymphome, auch Body-Cavity-Lymphome genannt (Carbone 1997+2000). Diese Lymphome sind oft histologisch nur sehr schwer zu diagnostizieren. Eine sichtbare Tumormasse fehlt meistens, so dass die malignen Zellen nur in Körperhöhlen wie Pleura- oder Perikard-Spalt oder peritoneal zu finden sind. Histologisch bestehen Ähnlichkeiten mit immunoblastischen und anaplastischen Zellen mit einem Non-B-Non-T-Phänotyp. Jeder Pleura- oder Perikarderguss eines HIV-Patienten, in dem sich maligne Zellen finden, ist verdächtig auf ein PEL. Dem beteiligten Pathologen sollte der Verdacht auf ein PEL unbedingt mitgeteilt werden. Charakteristisch ist die enge Assoziation mit dem Herpesvirus HHV-8, das in den Zellen nachweisbar ist und für ein relativ typisches Genexpressionsprofil sorgt (Simonelli 2005, Fan 2005). Neuerdings wurde über eine solitäre Variante berichtet, die weder morphologisch noch immunphänotypisch von den klassischen PEL-Typen unterscheidbar ist (Chadburn 2004).

Das Ansprechen auf CHOP ist meist schlecht und die Prognose im Vergleich zu centroblastischen NHL ungünstig (Simonelli 2003). Therapien mit Foscavir oder Cidofovir sind experimentell. Fallbeispiele mit Vollremission unter alleiniger ART wurden beschrieben (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Wir haben allerdings zwei PEL-Patienten gesehen, die auch trotz ART und CHOP nach nur wenigen Monaten im Progress verstarben. Unter einer kombinierten Chemotherapie mit Hochdosis-Methotrexat wurde immerhin bei 3/7 Patienten eine offensichtlich dauerhafte Vollremission erzielt – angesichts der sonst schlechten Prognose ein beachtliches Ergebnis und ein Ansatz, der weiter verfolgt werden sollte (Boulanger 2003). Andererseits gibt es Berichte, in denen auch intensive Therapien erfolglos waren (Waddington 2004). Tierversuche suggerieren, dass die Gabe von Bortezomib (siehe oben) sinnvoll sein könnte (Sarosiek 2010).

Rezidivtherapie, Stammzelltransplantation

Derzeit können keine allgemeinen Empfehlungen zur Rezidivtherapie bei NHL gegeben werden. Die Prognose bei rezidiviertem NHL ist insgesamt schlecht. Eine Arbeitsgruppe aus den USA berichtete über recht gute Erfahrungen mit dem ESHAP-Protokoll (Etoposid, Methylprednisolon, Ara-C, und Cisplatin) – das vielfach verwendete DHAP-Regime scheint hingegen wirkungslos zu sein (Bi 2001). Salvage-Monotherapien mit Mitoguazon oder liposomalen Daunorubicin sind zwar gut verträglich, aber rein palliativ (Levine 1997, Tulpule 2001).

Geprüft werden sollte immer, ob Patienten mit einem Lymphom-Rezidiv prinzipiell für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen. Bei der SCT kann die Chemotherapie durch eine vorherige Gewinnung von pluripotenten Stammzellen (eigene Zellen: autolog; fremde: allogen) in ihrer Intensität deutlich erhöht werden. Im Anschluss an die myeloablative Chemotherapie werden den Patienten die Stammzellen reinfundiert. Weltweit sind bislang über 200 Fälle beschrieben worden (Gabarre 2000+2004, Re 2003+2009, Krishnan 2005, Serrano 2005, Spitzer 2008)). Sie zeigen eindeutig: Immunrekonstitution und Langzeiterfolg unterscheiden sich nicht von denen bei HIV-negativen Patienten (Simonelli 2010, Krishnan 2010). Sogar einige allogene SCT wurden inzwischen veröffentlicht (Kang 2002, Bryant 2008, Gupta 2009, Oka 2010). Bei diesen kann man sich möglicherweise noch einen anderen Effekt zunutze machen: so wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit akuter myeloischer Leukämie veröffentlicht, der Stammzellen eines HIV-negativen und für die Delta-32-Mutation homozygoten Spenders erhielt – nach erfolgreicher Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011).

In Deutschland wurden seit 2004 bislang über 20 Patienten transplantiert (Hoffmann 2006). Das entscheidende Problem ist derzeit vor allem ein logistisches, nämlich die aufwändige Aufbewahrung der Stammzellen, an die strenge Sicherheitsanforderungen gestellt werden. Eine Aufbewahrung potentiell infektiösen HIV-Materials zusammen mit den Stammzellen nicht infizierter Patienten in den üblichen Kühl-Tanks ist nicht erlaubt – ein (teurer) Extra-Tank wird benötigt. Deswegen sind in Deutschland nur sehr wenige Zentren bereit, HIV-infizierte Patienten zu transplantieren, wie zum Beispiel die Universität Kiel (Vermittlung via hoffmann@ich-hamburg.de möglich!).

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Primäre ZNS Lymphome

Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind eine späte Komplikation der HIV-Infektion. Sie traten früher bei bis zu 10 % der AIDS-Patienten auf. Verglichen mit systemischen Lymphomen ist die Inzidenz der PZNSL in den letzten Jahren sehr viel deutlicher zurückgegangen (Polesel 2008). PZNSL sind in fast 100 % der Fälle EBV-assoziiert (Camilleri-Broet 1997) und histologisch meist diffus-großzellige Non-Hodgkin-Lymphome. Die CD4-Zellen liegen bei Diagnose fast immer unter 50/μl. Früher hatte das PZNSL unter den AIDS-definierenden Erkrankungen die schlechteste Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von unter drei Monaten (Fine 1993). Dieses düstere, oft von therapeutischem Nihilismus geprägte Bild hat sich gewandelt: durch ART sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren und sogar Heilungen möglich geworden (Hoffmann 2001).

Klinik

Je nach Lokalisation und Größe treten unterschiedliche neurologische Störungen auf. Epileptische Anfälle können die Erstmanifestation sein. Persönlichkeitsveränderungen, Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen und fokale Defizite wie Paresen sind ebenfalls häufig. Fieber fehlt dagegen meistens. Da die Patienten fast immer stark immunsupprimiert sind, können konstitutionelle Symptome mitunter den Blick auf das eigentliche Problem versperren.

Diagnostik

Ein zerebrales CT oder (besser) MRT sollte zügig gemacht werden. Die meist singulären Herde nehmen Kontrastmittel auf, zeigen ein geringes bis mäßiges Ödem und sind oft nur wenig raumfordernd. Die wichtigste Differentialdiagnose ist die zerebrale Toxoplasmose. Ein solitärer Herd mit wenig Ödem spricht eher für ein PZNSL. Allerdings kommen oft auch 2-4 Läsionen vor, die meist relativ groß sind (über 2 cm im Durchmesser). Mehr als vier Läsionen eines PZNSL sind selten.

Neben einer aktuellen Toxoplasmose-Serologie, die, sofern sie negativ ist, eine Toxoplasmose eher unwahrscheinlich macht, sollte auch eine aktuelle CD4-Zellzahl vorliegen. Je besser der Immunstatus, umso unwahrscheinlicher wird das PZNSL. In unserer eigenen Kohorte hatten weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose mehr als 50 CD4-Zellen/μl. Oberhalb von 100 CD4-Zellen/μl wird allerdings auch eine zerebrale Toxoplasmose unwahrscheinlich.

Neben der körperlichen Untersuchung sollte mit einem diagnostischen Mindestprogramm (CT-Hals, Thorax und Abdomen) geklärt werden, ob es sich um einen sekundären ZNS-Befall eines systemischen Lymphoms handelt. Dazu sollte immer auch eine Funduskopie zum Ausschluss einer okulären Beteiligung (bis zu 20 %) gehören.

Neben der zerebralen Toxoplasmose kommen differentialdiagnostisch u. a. Abszesse, Glioblastome und zerebrale Metastasen solider Tumoren in Betracht. Bei fehlendem Hirndruck ist eine Liquorpunktion sinnvoll, um maligne Zellen nachzuweisen. Mit einer positiven EBV-PCR im Liquor lässt sich zudem der PZNSL-Verdacht erhärten. Allerdings ist EBV häufig auch ohne PZNSL im Liquor nachweisbar und keinesfalls beweisend (Corcoran 2008). So ist in einem solchen Fall auch an eine zerebrale lymphomatoide Granulomatose zu denken, die MRT-morphologisch ein vielschichtiges Bild bietet (Wyen 2006, Patsalides 2006).

In den meisten Fällen ist zunächst eine probatorische Toxoplasmose-Therapie gerechtfertigt, möglichst ohne Steroide. Schlägt diese fehl, spricht dies für ein PZNSL. In solchen Fällen kann auf eine stereotaktische Hirnbiopsie zur Sicherung der Diagnose nicht verzichtet werden. Diese ist allerdings nur sinnvoll, wenn nicht zuvor Steroide gegeben wurden – bereits geringe Steroiddosen machen eine histopathologische Diagnose unmöglich.

Therapie

Die Schädelbestrahlung war viele Jahre die einzige Option. Bei HIV-negativen Patienten werden mit der Kombination aus Strahlentherapie und Steroiden gewöhnlich Remissionen von 12-18 Monaten Dauer erzielt. Bei HIV-Patienten wurde das Überleben durch die alleinige Radiatio lediglich von 0.9 auf 3.0 Monate verlängert (Fine 1993). Überlebenszeiten von mehr als einem Jahr waren Raritäten.

Bei HIV-negativen Patienten mit PZNSL hat sich in den letzten Jahren die Prognose durch Methotrexat-basierte (MTX) Chemotherapien verbessert (Carraba 2010). Ob sich das auf HIV-Patienten übertragen lässt, ist unklar. Zudem ist die Inzidenz des HIV-assoziierten PZNSL so stark rückläufig, dass keine prospektiven Studien mehr zu erwarten sind. Eine klare Therapieempfehlung kann daher nicht gegeben werden. Bei HIV-Patienten wird von einigen Behandlern noch immer die alleinige Schädelbestrahlung (fraktioniert, 40 Gy Gesamtdosis) favorisiert. Nach unserer Erfahrung ist jedoch ein vorheriger Therapieversuch mit MTX intravenös (3 g/m² alle 14 Tage mit Leucovorin rescue) gerechtfertigt – um mögliche neurologische Strahlenschäden zu vermeiden. Eine kleine Studie an HIV-Patienten hat gezeigt, dass dieser Ansatz praktikabel ist (Jacomet 1997).

Entscheidend ist letztlich jedoch immer – unabhängig von der spezifischen Therapie – eine möglichst maximale Immunrekonstitution. Unter ART sind dauerhafte Remissionen und Überlebenszeiten von mehreren Jahren realistisch geworden. So wurden sogar unter alleiniger ART Vollremissionen beschrieben (McGowan 1998, Aboufila 2007). In unserer eigenen Kohorte von 29 Patienten mit histologisch gesichertem PZNSL lebten alle vier Patienten, die einen CD4-Zellanstieg hatten, länger als 18 Monate, drei von vier erreichten eine komplette Remission. Ein Patient lebt inzwischen über sechs Jahre rezidivfrei (Hoffmann 2001). In der multivariaten Analyse erwies sich neben der Schädel-Radiatio die Gabe einer antiretroviralen Dreifachkombination als einziger Faktor, der mit längerem Überleben assoziiert war. Zwei Patienten starben allerdings nach etwa drei Jahren an einem progressiven, neurologischen Syndrom, wahrscheinlich einer Spätfolge der Radiatio. Angesichts der besseren Prognose der Patienten ist daher aus unserer Sicht die Strahlen-Toxizität mehr in Betracht zu ziehen als früher. In weiteren Studien aus Frankreich, den USA und Australien wurden inzwischen ebenfalls Überlebenszeiten von mehreren Jahren durch ART beschrieben (Rigolet 2001, Skiest 2003, Newell 2004).

Alle Patienten mit PZNSL sollten deshalb unbedingt antiretroviral behandelt werden, um die maximal mögliche Immunrekonstitution zu erzielen. Bei nur noch bedingt möglicher Immunrekonstitution sollten evtl. zusätzlich immunmodulierende oder antivirale Therapien evaluiert werden. Die teilweise positiven Berichte zu Ganciclovir und Interleukin-2 (Raez 1999, Aboulafia 2002) oder Hydroxyurea (Slobod 2000) müssen jedoch mit Vorsicht beurteilt werden. „Zwischen den Zeilen“ dieser Publikationen, in denen entweder Einzelfälle oder kaum mehr als 2-4 Patienten beschrieben wurden, war fast immer eine ART im Spiel. Bei Hirndruckzeichen ist die rasche adjuvante Gabe von Steroiden (zum Beispiel Fortecortin^® 3 x 8 mg/Tag, nach Rückbildung des Ödems rasch ausschleichen) indiziert, auch wenn die Diagnostik dadurch erschwert wird.

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Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)

Die HD-Inzidenz ist bei HIV-Patienten gegenüber der Normalbevölkerung um etwa den Faktor 5-15 erhöht. Für bestimmte Subtypen wie dem lymphozytenarmen HD und dem Mischtyp liegt das relative Risiko vermutlich weitaus höher (Frisch 2001). Trotz dieses Umstandes und einer wachsenden Erkenntnis, dass zumindest diese Subtypen des HIV-HD eindeutig mit Immunschwäche assoziiert sind, zählt der HIV-HD nicht zu den AIDS-definierenden Erkrankungen.

Durch ART scheint die Inzidenz nicht etwa zu sinken, sondern möglicherweise sogar zu steigen (Clifford 2005, Biggar 2006, Engels 2008, Bohlius 2011). In einer Zwischenauswertung der deutschen Lymphomkohorte (Wyen 2008) waren 85 % der Patienten mit HD zuvor antiretroviral behandelt wurden (NHL nur 45 %), bei 54 % lag die Viruslast zum Zeitpunkt der HD-Diagnose unter der Nachweisgrenze (NHL nur 21 %). Über die Ursache dieser signifikanten Unterschiede kann bislang nur spekuliert werden. Da Hodgkin-Lymphome vor allem aus reaktiven Entzündungszellen bestehen (darunter viele T-Lymphozyten – der Anteil maligner Zellen liegt nur bei etwa 1 %), scheint es jedoch denkbar, dass erst durch die antiretroviral induzierte Immunrekonstitution ein „Hodgkin-freundliches“ Microenvironment geschaffen wird (Gloghini 2007). Interessanterweise scheinen vor dem Auftreten eines HD die im Blut gemessenen CD4-Zellen abzufallen (Bohlius 2011).

Typisch für den HIV-HD sind ein bei Diagnose fortgeschrittenes Stadium, ein häufiger extranodaler Befall sowie ein Trend zu prognostisch ungünstigen Subtypen wie dem Mischtyp (Tirelli 1995, Rapezzi 2001, Thompson 2004). Ein mediastinaler Befall kommt seltener vor als bei HIV-negativen Patienten. Ein weiterer Unterschied zum HIV-negativen HD ist die Prädominanz Sternberg-Reed-zellreicher Fälle sowie die deutliche Assoziation mit einer EBV-Infektion, die bei 80-100 % liegt und als wesentlicher ätiologischer Faktor beim HIV-HD gilt.

Im Vergleich zum HIV-negativen HD, der zu den am besten therapierbaren Tumoren überhaupt zählt, war die Prognose des HIV-HD früher schlecht, mit medianen Überlebenszeiten von 15-20 Monaten (Andrieu 1993, Errante 1999, Levine 2000, Tirelli 1995). Auch das Ansprechen auf Chemotherapien war mäßig. Die Raten kompletter Remissionen lagen zwischen 40-80 %, hämatologische und infektiöse Komplikationen waren häufig. Analog zu den NHL hat sich die Prognose durch ART verbessert. In einer eigenen Kohorte mit 56 Patienten lag das mediane Überleben bei 40 Monaten. Bei Patienten mit suffizienter ART war der Median nicht erreicht; die Zweijahres-Überlebensrate betrug 84 % (Hoffmann 2004). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch andere (Ribera 2002, Gérard 2003, Berenguer 2008).

Klinik

Eine B-Symptomatik liegt in der Mehrzahl der Fälle vor. Extranodale und fortgeschrittene Stadien sind fast die Regel. Die Lymphome sind derb, nicht oder schlecht verschieblich und indolent. Nicht immer gelingt so die Abgrenzung von einer HIV-Lymphadenopathie oder einer Lymphknoten-Tuberkulose.

Diagnostik

Ein Staging ist wie beim Non-Hodgkin-Lymphom erforderlich (siehe dort). Die Entfernung eines Lymphknotens ist dabei noch wichtiger als bei den NHL – mit einer alleinigen Punktion ist die Diagnose selten zu stellen. Lieber einmal eine richtige Diagnostik, als den Patienten halbherzig mit wiederholten Punktionen quälen und unnötig Zeit verlieren! Eine Exstirpation ist meist ambulant möglich. Wie bei den NHL sollte das Material möglichst an Referenzpathologen geschickt werden. Wegen des Einsatzes von Bleomycin sollte vor der ersten Chemotherapie immer die Lungenfunktion untersucht werden.

Therapie

Wie bei den HIV-negativen HD sollte sich die Therapie nach dem Ann-Arbor-Stadium und nach möglichen Risikofaktoren wie extranodaler Befall, mehr als drei Lymphknotenareale oder großer Mediastinaltumor richten.

Die Therapie ist immer kurativ, das Erreichen einer kompletten Remission entscheidend (Berenguer 2008).

Es wird nach limitierten (I-II ohne Risikofaktoren), intermediären (I-II mit Risikofaktoren) und fortgeschrittenen Stadien (III-IV) unterschieden. In limitierten und intermediären Stadien ist das ABVD-Schema (vier Doppelzyklen) mit anschließender Bestrahlung zu empfehlen, siehe Tabelle 4. Die Gabe ist ambulant möglich.

Bei HIV-negativen Patienten in fortgeschrittenen Stadien hat sich in den letzten Jahren das eskalierte BEACOPP-Regime der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe sowohl hinsichtlich der Ansprechraten als auch des Langzeitüberlebens als effektiver erwiesen. Allerdings ist das BEACOPP-Regime toxischer, und ob sich die positiven Ergebnisse auf den HIV-HD übertragen lassen, ist unklar.

Tabelle 4: ABVD-Schema (4 Doppel-Zyklen, Wiederholung an Tag 29)*
Adriamycin (= Doxorubicin)	Doxo-Cell®, Adriblastin®	25 mg/m² i.v. Tag 1 + 15
Bleomycin	Bleomycin Hexal®, Bleo-Cell®	10 mg/m² i.v. Tag 1 + 15
Vinblastin	Velbe®, Vinblastin Hexal®	6 mg/m² i.v. Tag 1 + 15
Dacarbazin (DTIC)	Detimedac®	375 mg/m² i.v. Tag 1 + 15

*Wegen der starken Emetogenität von Dacarbazin sollten immer Antiemitika wie die 5HT3-Rezeptorblocker Granisetron (Kevatril®) oder Ondansetron (Zofran®) eingesetzt werden.

BEACOPP scheint, wie erste Berichte und eigene Erfahrungen zeigen, praktikabel zu sein (Hartmann 2003, Hentrich 2009). Zum Stanford V-Protokoll, für das es ebenfalls viel versprechende Berichte gab (Spina 2002), bestehen in Deutschland nur wenige Erfahrungen. Für die Auswahl der ART gilt das gleiche wie bei den NHL. Auf eine Kombination aus geboosterten PIs und Vinblastin sollte aus Toxizitätsgründen verzichtet werden (Cheung 2010). Es ist zu wünschen, dass die Patienten in einer prospektiven Studie behandelt werden. Derzeit existiert ein stadienadaptiertes Protokoll, für das die Ethikvoten fast aller Bundesländer vorliegen. Bislang wurden über 100 Patienten aufgenommen, die Ansprechraten sind bislang hervorragend (Vermittlung jederzeit über hoffmann@ich-hamburg.de möglich).

Literatur

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Multizentrischer Morbus Castleman (MCD)

Der multizentrische Morbus Castleman (MCD) ist eine seltene, wenngleich höchst problematische Erkrankung für die Betroffenen – nicht nur wegen der (bei HIV-Infektion) eher ungünstigen Prognose, sondern auch, weil oft weder Kliniker noch Pathologen diese Entität wirklich kennen. Die meist in Schüben schwer kranken Patienten durchleben nicht selten lange diagnostische Irrwege.

Im Vergleich zu der benignen, lokalisierten Hyperplasie des lymphatischen Gewebes, die von dem US-Pathologen Benjamin Castleman 1956 erstmals beschrieben wurde, ist der HIV-assoziierte MCD, obgleich weder Lymphom noch AIDS-definierend, eine lymphoproliferative Erkrankung mit malignem Charakter. Er ist daher von dem klassischen, eher gutartigen, unizentrischen Morbus Castleman, wie er bei HIV-negativen Patienten vorkommt, zu unterscheiden. Im Gegensatz zu diesem ist der HIV-MCD lebensbedrohlich. In der „prä-HAART-Ära“ lag die mediane Überlebenszeit mit HIV-MCD bei nur 14 Monaten (Oksenhendler 1996), in der „HAART-Ära“ betrug die Mortalität immerhin noch 29 % (Mylona 2008). Gerade in den letzten Jahren hat sich die Prognose durch neue Therapien, insbesondere durch Rituximab, noch einmal deutlich verbessert (Hoffmann 2011, Michot 2011).

Die Pathogenese des MCD ist nur zum Teil verstanden. Entscheidend ist wohl eine aktive Koinfektion mit dem Humanen Herpes-Virus 8 (HHV-8). Es überrascht daher nicht, dass etwa die Hälfte der Patienten zusätzlich an einem Kaposi-Sarkom leidet, das oft in betroffenen Lymphknoten gleichzeitig vorliegt (Naresh 2008). HHV-8 ist in der Lage, die Produktion eines viralen Interleukins zu induzieren, das dem humanen Interleukin-6 sehr ähnlich ist bzw. ähnliche Effekte induziert („vIL-6“). IL-6 und IL-10 sind in enger Assoziation zur HHV-8-Viruslast erhöht (Oksenhendler 2000). Virales IL-6 unterscheidet sich von humanem IL-6 auch dadurch, dass es nur an einen der beiden IL-6-Rezeptor-Subunits binden muss, um seine Wirkung zu entfalten (Moore 1996, Li 2001, Suthaus 2010). Es hat deshalb ein deutlich breiteres Spektrum an Zielzellen und kann so wahrscheinlich die für den HIV-MCD so typischen, klinisch eindrucksvollen „Zytokin-Stürme“ verursachen. Infiziert werden vor allem Plasmablasten, die in der Mantelzone der Lymphfollikel lokalisiert sind. HHV-8 wird von FDC präsentiert (El-Daly 2010). Interessanterweise scheint es aber sowohl MCD-Fälle ohne HHV-8 (und ohne HIV) zu geben (Seo 2009), als auch Fälle eines IL-6-assoziierten inflammatorischen Syndroms, bei dem die pathologischen Merkmale eines MCD fehlen (Uldrick 2010). In diesen Fällen bleibt es letztlich unklar, was letztlich zur Manifestation führt.

Auch warum letztlich nur sehr wenige Patienten mit einer HIV/HHV-8-Koinfektion an einem MCD manifest erkranken, ist unklar. Über einen Immundefekt ist dies nicht zu erklären. Das Ausmaß der CD4-Zelldepletion scheint nur eine untergeordnete Rolle zu spielen; der HIV-MCD kann auch bei noch normalem Immunstatus und niedriger HI-Viruslast auftreten (Powles 2009). In einer eigenen Kohorte von 52 Patienten war die Mehrheit der Patienten zum Zeitpunkt der HIV-MCD-Diagnose antiretroviral behandelt, bei den meisten lag die Viruslast unter der Nachweisgrenze (Hoffmann 2011). Auch eine schlechte HHV-8-spezifische CD8-Antwort liegt beim MCD nicht vor – im Gegensatz zum Kaposi-Sarkom (Guihot 2008). Es gibt zudem Anzeichen dafür, dass der HIV-MCD gerade in den letzten Jahren noch zugenommen hat (Powles 2009).

Eine „Entartung“ zu malignen Lymphomen ist häufig. Von 60 Patienten mit HIV-MCD entwickelten 14 nach einer medianen Beobachtungszeit von 20 Monaten ein malignes Lymphom (Oksenhendler 2002). Das Risiko scheint durch Rituximab-haltige Therapien deutlich niedriger zu sein (Hoffmann 2011, Michot 2011). Typischerweise werden HHV-8-assoziierte, sonst eher seltene Lymphom-Subtypen beobachtet, darunter zum Beispiel plasmablastische Lymphome oder sogenannte Primary Effusion-Lymphome.

Klinik

Im Vordergrund stehen die oft eindrucksvollen Lymphknotenschwellungen, die palpatorisch weich (wie bei Tbc) bis steinhart (wie bei Lymphom) sein können. Hinzu kommt die fast immer vorhandene erhebliche B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsabnahme. Fast alle Patienten berichten über Schwäche und ein erhebliches Krankheitsgefühl. Die Milz ist immer massiv vergrößert. Eine Hepatomegalie (70 %), respiratorische Symptome (65 %), Ödemneigung bei Hypalbuminämie (55 %) sind ebenfalls in der Mehrzahl der Fälle zu finden.

Das Ausmaß der Symptome ist sehr variabel und fluktuiert mitunter erstaunlich. Typischerweise verläuft die Erkrankung in Schüben, die einige Tage bis Wochen anhalten und in denen die Patienten oft hoch fiebern und schwerkrank sind. Die Schübe werden von längeren, mitunter mehrmonatigen Perioden unterbrochen, in denen es den Patienten wieder relativ gut geht. Ohne jede Maßnahme können sich dabei die Lymphknoten vorübergehend zurückbilden. Mit zunehmender Dauer der Erkrankung nimmt die Frequenz der Schübe zu.

Diagnostik

Die Diagnose wird histologisch aus einem exstirpierten Lymphknoten gestellt – vorausgesetzt, dass der Pathologe weiß, wie ein HIV-assoziierter multizentrischer Morbus Castleman aussieht. Die Keimzentren der Lymphknoten erscheinen zwiebelschalenartig geschichtet und sind von Gefäßen durchzogen. Man unterscheidet einen hyalin-vaskulären und einen plasmazellreichen Typ des Morbus Castleman. Kliniker sollten explizit auf den Verdacht eines MCD hinweisen. Oft liegt in den Lymphknoten gleichzeitig ein KS vor (Naresh 2008). Möglicherweise werden einige Fälle nie korrekt diagnostiziert.

Sonografisch zeigt sich fast immer eine Hepatosplenomegalie. Im Labor fallen ein erhöhtes CRP, eine Hypergammaglobulinämie sowie die Hypalbuminämie ins Auge. Oft besteht eine deutliche Anämie, oft im Rahmen einer Panzytopenie oder eines hämophagozytären Syndroms (Stebbing 2009). Bei einem schubweisen Verlauf mit B-Symptomatik, Splenomegalie, hohem CRP und fluktuierenden Lymphknotenschwellungen darf man sich mit der pathologischen Diagnose einer HIV-assoziierten Lymphadenopathie auf keinen Fall zufrieden geben. HIV alleine macht niemals so krank wie ein MCD!

Nach unserer Erfahrung eignet sich vor allem das Akutphase-Protein CRP als diagnostischer Verlaufsparameter, um neben der Klinik den Erfolg zu überwachen. Während eines Schubs sind Werte von oft weit mehr als 100 mg/l die Regel, zwischen den Schüben bestehen oft sogar Normalwerte. Mitunter geht die CRP-Erhöhung den klinischen Beschwerden etwas voraus. Das CRP sollte bei Patienten mit MCD deshalb bei jeder Blutentnahme mitbestimmt werden. Auch die HHV-8-Viruslast ist ein Verlaufsparameter (Marcelin 2007, Stebbing 2011), der allerdings nicht von allen Laboren verlässlich durchgeführt wird.

Therapie

Bei einem HIV-MCD muss zügig etwas getan werden: der Verlauf kann höchst fulminant sein. Allerdings fehlen bislang randomisierte Studien und allgemeine Therapieempfehlungen. Angesichts eigener Erfahrungen und der neueren Datenlage ist aus unserer Sicht jedoch der monoklonale Antikörper Rituximab Mittel der Wahl (siehe unten). Einige Experten favorisieren bei aggressiven Verläufen auch die Kombination aus Rituximab und Chemotherapie (Bower 2010). Eine ART sollte möglichst auch gegeben werden, obgleich sie leider nicht immer hilft (Dupin 1997, Lanzafame 2000, Aaron 2002, de Jong 2003, Sprinz 2004). Es sind sogar Fälle beschrieben worden, die erst unter ART auftraten oder sich verschlimmerten, was zu der Vermutung führte, dass die inflammatorische Komponente des MCD durch die Immunrekonstitution sogar verstärkt wird (Zietz 1999).

Rituximab: für diesen Antikörper gegen CD20-exprimierende Zellen, der auch bei B-Zell-Lymphomen eingesetzt wird (siehe oben), gibt es bereits seit einigen Jahren positive Fallberichte zum MCD (Corbellino 2001, Marcelin 2003, Casquero 2006). Wahrscheinlich eliminiert Rituximab einen Großteil der B-Zellen, die von HHV-8 vorwiegend in der Mantelzone des Lymphknotens infiziert werden.

Mindestens zwei Studien kamen zu sehr ermutigenden Resultaten. In einer französischen Studie erreichten immerhin 16/24 Patienten durch vier Kurse Rituximab eine komplette Remission nach einem Jahr (Gérard 2006). Das Gesamtüberleben lag nach einem Jahr bei 92 %, das krankheitsfreie Überleben immerhin bei 74 %. In einer englischen Studie erreichten 20/21 eine klinische Remission, 14/21 eine radiologische Response (Bower 2007). Das Gesamtüberleben lag in dieser Studie nach zwei Jahren sogar bei 95 %, das krankheitsfreie Überleben bei 79 %. CRP, Immunglobuline und HHV-8-Viruslast sanken jeweils unter Rituximab. Dies galt auch für Zytokine wie IL-5, IL-6 und IL-10 (Bower 2009). Auch in einer eigenen retrospektiven Kohorte war das Überleben mit Rituximab gegenüber konventionellen Therapien deutlich verbessert (Hoffmann 2011).

Gegeben wird Rituximab in der Dosis von 375 mg pro m² Körperoberfläche, einmal wöchentlich über jeweils 4 Wochen. Auf eine gute Hydratation ist zu achten. Die Krankenkasse sollte vorher kontaktiert werden, da Rituximab teuer und für den MCD nicht zugelassen ist. Rituximab wird gut vertragen, ein Tumorlysesyndrom wurde bislang nicht beobachtet. Hauptkomplikation scheint eine Reaktivierung eines Kaposi-Sarkoms zu sein, das wohl in bis zu einem Drittel der Fälle auftritt (Bower 2007). Auch auf infektiöse Komplikationen sollte insbesondere bei immunkompromittierten Patienten geachtet werden. Sogar bei Rezidiven ist die erneute Gabe möglich. Bei drei Patienten, die nach 19-28 Monaten erneut Symptome eines MCD zeigten, wurden unter erneuter Rituximab-Monotherapie wieder mehrmonatige klinische Remissionen erzielt (Powles 2007).

Bei einigen Patienten scheint Rituximab jedoch ineffektiv zu sein (Neuville 2005, Buchler 2008). Daher sollen im Folgenden noch andere Ansätze kurz angesprochen werden, für die zumindest Fallberichte oder kleinere Fallserien existieren.

Valganciclovir: Senkte in einer doppelblind randomisierten Studie die HHV-8-Replikation deutlich und drängt sich daher für die MCD-Behandlung geradezu auf (Casper 2008). Kürzlich wurde eine erste Fallserie zum HIV-MCD publiziert: Bei 14 Patienten, die zusätzlich eine AZT-haltige ART erhielten, erreichten 12 eine „klinische Besserung“, auch CRP, IL-6 und HHV-8-Viruslast sanken (Uldrick 2011). Unsere eigenen Beobachtungen konnten das bislang nur teilweise bestätigen (Hoffmann 2011). Möglicherweise hat Valganciclovir eine Rolle als Erhaltungstherapie (Bower 2010). Im Gegensatz zu Valganciclovir scheinen Foscarnet oder Cidofovir keinen Benefit zu haben (Coty 2003, Senanayake 2003, Berezne 2004).

Chemotherapien: gut verträgliche Substanzen wie Vincristin (2 mg i.v. als Bolus in 14-tägigen Abständen), Vinblastin oder orales Etoposid (täglich 50 mg) haben sich einigen Berichten zufolge und auch nach unserer Erfahrung als wirksam erwiesen (Scott 2001, Kotb 2006). Auch eine CHOP-Chemotherapie kann durchaus helfen, scheint aber die Überlebenszeit nicht signifikant zu verlängern.

Splenektomie: kann in schweren Fällen sinnvoll sein – spekuliert wird über eine Drosselung der IL-6-Produktion und dass durch die Splenektomie ein großes HHV-8-Reservoir entfernt wird. Bei 40 Patienten lag das mediane Überleben der splenektomierten Patienten bei 28 versus 12 Monaten (Oksenhendler 2002). Einer US-Arbeitsgruppe zufolge besserte sich die Symptomatik bei 10/10 Patienten nach Splenektomie (Coty 2003).

IL-6-Rezeptorblocker: Aus Japan gibt es Daten von einigen Dutzend HIV-negativen Patienten, die erfolgreich mit IL-6-Rezeptor-Antikörpern wie z.B. Tocilizumab behandelt wurden (Nishimoto 2005, Matsuyama 2007). Diese Antikörper befinden sich in Europa bei HIV-negativen Castleman-Patienten in klinischer Erprobung. Tocilizumab wurde 2009 unter dem Handelsnamen RoActemra^® für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. Valide Daten für den HIV-MCD liegen freilich bislang noch nicht vor.

Thalidomid: soll die Zytokin-Dysregulation bzw. die inflammatorische Komponente unterdrücken. Es gibt Fallbeispiele (Lee 2003, Jung 2004), teilweise auch mit Rituximab kombiniert (Stary 2008). Wir haben bei zwei Patienten keine guten Erfahrungen gemacht, es kam teilweise zu schweren Komplikationen, darunter eine Lungenembolie.

Andere Immuntherapien: Für Interferon gibt es positive wie negative Fallbeispiele (Coty 2003, Nord 2003). Steroide haben keinen Effekt.

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