Mit dem PI Darunavir, dem NNRTI Etravirin, dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden - darunter selbst jene, bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte, das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. Ein "Austherapiert" gibt es nicht mehr. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten, bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken, sondern grundsätzlich für alle Patienten. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre, sondern Jahrzehnte - was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. Die Auswahl muss weiter wachsen. Neue Medikamente müssen entwickelt werden, die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen, sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen.

Es folgt - ohne Gewähr auf Vollständigkeit - eine Übersicht über die Substanzen, die nach dem heutigen Stand (März 2009) das meiste versprechen.

Neue Pharmakoenhancer (PKEs)

Viele antiretrovirale Medikamente, darunter fast alle PIs, aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir, müssen geboostert werden, um die Pharmakokinetik zu verbessern. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. die Norvir®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche "Boosterung". In den letzten Monaten wurden einige neue, so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt, die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. Vorteil dieser Substanzen, die das CYP3A System inhibieren, könnte der Umstand sein, dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt.

SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia, der selbst keinerlei HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). Nachdem SPI-452 in Tierversuchen die Spiegel diverser PIs deutlich gesteigert hate, erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus Saquinavir. Die Verträglichkeit war gut. Auch die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. Der Booster-Effekt hielt lange an. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. Auch der Einsatz mit anderen Medikamenten wie zum Beispiel HCV-PIs soll geprüft werden.

GS-9350 ist ein PKE der Firma Gilead, der kürzlich mit neuen Daten für viel Aufmerksamkeit sorgte (Mathias 2009). An gesunden Probanden zeigte sich ein ähnlicher Booster-Effekt für Midazolam wie für Ritonavir. Nach diesen ermutigenden Daten wurde eine QUAD-Pille entwickelt, die die Gilead-Substanzen Tenofovir, FTC, den Integrasehemmer Elvitegravir und eben den PKE GS-9350 enthält. Bei 44 gesunden Probanden wurde diese QUAD-Pille gegen die Kombination aus Tenofovir, FTC und mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir getestet. Unter GS-9350 war der Booster-Effekt für Elvitegravir mit dem von Ritonavir vergleichbar. Die Verträglichkeit war sehr gut, weshalb die Firma nun Phase II-Studien plant. In diesen soll die QUAD-Pille gegen Atripla® (Tenofovir, FTC, Efavirenz) getestet werden. Wenn diese erfolgreich sind, bedeutet das natürlich auch einen großen Schritt nach vorn für Elvitegravir.

PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. Aktuell (im März 2009) laufen Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam, Maraviroc und Darunavir. Ergebnisse liegen noch nicht vor.

Neue Formulierungen

Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren, Einnahme erleichtern. Mit Invirase 500®, Truvada®, Kivexa® und Atripla® sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung.

Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen - und das, obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). In Europa, wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird, wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein.

Zerit® PRC (PRC = "prolonged release capsule" oder XR = "extended release") ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002), die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde, jedoch nie auf den Markt kam - D4T ist zu "out". Stattdessen wird versucht, D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein, die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008).

Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung. Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch, Daten sind aber noch nicht veröffentlicht worden.

Norvir®-Tabletten könnten bald die lästige Kühlung der bisherigen Weichkapsel überflüssig machen. Die orale Bioverfügbarkeit ist vergleichbar (Ng 2008). Solange noch ein Patent für die Weichkapseln besteht, wird die Firma allerdings keine große Eile haben, die Tabletten auf den Markt zu bringen.

Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen, wie die Erfahrungen aus Afrika, Indien oder Thailand zeigen. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004, Marier 2007). In den Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC, fixed drug combination) häufig eingesetzt, darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin, das es zum Beispiel als Triomune (Cipla), GPO-vir (GPO), Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle.

Neue Nukleosidanaloga (NRTIs)

Nach dem Ende von Dexelvucitabine (Reverset) 2006 gibt es nur noch wenige NRTIs mit realistischen Chancen - es scheint schwierig zu sein, NRTIs zu finden, die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine ausreichende Wirkung gegen resistente Viren haben.

Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon, das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird. DAPD besitzt eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV (Corbett 2001). Nach Veränderungen der Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) kam Anfang 2004 das vorläufige Ende, als die Firma Gilead den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurückzog. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen - an den Unis forscht man, von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt, weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert, um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1,97 Logstufen nach 10 Tagen. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2008). Die entscheidende Frage wird sein, ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. Phase II-Studien laufen.

Apricitabine (ATC, AVX-754, früher SPD-754) ist ein heterozyklisches Cytidin-Analogon, das Anfang 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. In vitro behält ATC, das chemisch 3TC ähnelt, seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Bethell 2005, Gu 2006), allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). In einer plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1,2-1,4 Logstufen - für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0,7-0,9 Logstufen (Cahn 2008). Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen (Cahn 2008) und wurden auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). ATC wurde bislang gut vertragen (Holdich 2006). Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme, meist eine Hyperpigmentation. ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652, unter dem Affen an einer schweren, degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC, die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Ergebnisse größerer Phase III-Studien werden für das 2. Quartal 2009 erwartet.

Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon - in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. Präklinisch sah DOT, das chemisch DAPD ähnelt, relativ gut aus (Chung 2005, Liang 2006) - nun müssen klinische Studien zeigen, was möglich ist. Phase-I-Studien sind angeblich im Gange.

Elvucitabine (oder ACH-126,443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) mit dem chemischen Namen beta-L-D4FC und ist gegen HIV und HBV wirksam. In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv, es werden Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder D237E selektiert (Fabrycki 2003). Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine, allerdings möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). Geht die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer Phase II-Studie an 77 Patienten war Elvucitabine etwas schlechter als 3TC - kombiniert mit jeweils Efavirenz und Tenofovir erreichten 65 versus 78 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (DeJesus 2008). Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben, eine Inhibierung von Drug-Transporter-Systemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009).

Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma, der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= "Enhanced Pro-Drug-Prinzip") des Fluorothymidins Alovudine besteht. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Man hofft, dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIV-Patienten wurde Fosalvudine gut vertragen, nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1,00 Logstufen (Cahn 2007). Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange.

Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem "Enhanced Pro-Drug-Prinzip" von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997, Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich, allerdings nur moderat wirksam - nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0,7 Logstufen erreicht (Girard 2000). Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche, um neue Studien angehen zu können. Seither herrscht Funkstille - so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können.

GS-9148 und seine Prodrug GS-9131 sind neue Nukleotidanaloga von Gilead, die als Weiterentwicklungen von Tenofovir zumindest in Tiermodellen und Laborversuchen weniger nephrotoxisch sind (Cihlar 2008+2009, Ray 2008). Klinische Untersuchungen liegen noch nicht vor.

Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI, der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0,7 Logstufen. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist, ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. Die D67N-Mutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. Saquinavir (Sitdykova 2003). Es fällt allerdings schwer, einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken - eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen.

Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Für beide Enantiomere gibt es evtl. unterschiedliche Resistenzpfade, wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0,4 Logstufen (Cahn 2007). In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören.

Stampidin ist ein Nukleosidanalogon, das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D´-ruz 2004). Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt, Daten stehen noch aus.

Aus den Augen, aus dem Sinn - folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt:

• Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
• Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte, 2006, Pankreatitiden, inzwischen überlegt die Firma Pharmasset, ob es vielleicht doch weitergehen soll
• dOTC von Biochem Pharma, Toxizität in Affen
• FddA (Lodenosin®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
• GS 7340 von Gilead, wohl wegen unbefriedigender klinischer Daten
• KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals, Juni 2008, wegen Wirkungslosigkeit
• Lobucavir von BMS, Kanzerogenität
• MIV-210 von Medivir/Tibotec, Einstellung im Oktober 2007, wird jetzt als HBV-Medikament getestet
• MIV-310 (Alovudin, FLT) von Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
• SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761

Literatur zu neuen NRTIs

Neue NNRTIs

Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Beflügelt durch diesen Erfolg, scheint sich die Pharmaindustrie aktuell wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen.

Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1,2 Logstufen - allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Kombiniert mit Lopinavir, steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005), es werden Dosisanpassungen notwendig werden.

In einer randomisierten Phase IIb-Studie erhielten 368 therapienaive Patienten 2 NRTIs plus jeweils verschiedene Dosen (25, 75, 150 mg) oder Efavirenz (Pozniak 2007). Verblindet waren nur die Rilpivirin-Dosen, nicht jedoch, ob Rilpivirin oder Efavirenz gegeben wurde, die NRTIs wurden zudem vom behandelnden Arzt ausgewählt. Die Wirkung war mit Efavirenz nach 48 Wochen vergleichbar, bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen. Auch nach 96 Wochen sah es gut aus (Santoscoy 2008). Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei großen Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet. Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension, bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden, die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). Möglicherweise zeichnet sich hier am Horizont eine monatliche Gabe einer antiretroviralen Substanz ab.

GW5634 ist ein Benzophenon-NNRTI und die Prodrug von GW8248 (Freeman 2003, Romines 2003). In einer Studie an 46 HIV-Patienten mit NNRTI-Mutationen sank die Viruslast nach 7 Tagen um 1,2-1,6 Logstufen (Becker 2005). Zuletzt schien GSK das Interesse verloren zu haben - Weiterentwicklung fraglich.

IDX-899 ist ein neuer NNRTI von Idenix Pharma. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1,8 Logstufen (Zala 2008). Da keine Dosis-Wirkungs-Beziehung gesehen wurde, werden derzeit niedrigere Dosen (100 mg) untersucht. Da Idenix mittlerweile mit GSK kooperiert, scheint die Infrastruktur für eine Weiterentwicklung der Substanz gegeben zu sein.

RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. Die Resistenzbarriere soll hoch, das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1,8 Logstufen nach 7 Tagen, bei guter Verträglichkeit (Moyle 2008). Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug, dass nun eine größere Phase IIb-Studie aufgelegt wird, in der RDEA806 in verschiedenen Dosen nun gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet wird (Backbone Tenofovir+FTC). Interessant an der Substanz ist auch ein senkender Effekt auf die Harnsäure, weshalb derzeit auch Studien laufen, die RDEA806 als mögliches Gicht-Medikament evaluieren.

UK 453,061 ist ein neuer NNRTI von Pfizer mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Mori 2008). Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Langdon 2008). Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2,0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2007). Auch UK 453,061 wird bei therapienaiven Patienten gegen Efavirenz getestet, bei vorbehandelten Patienten wird Etravirin der Konkurrent sein.

Das große NNRTI-Sterben - NNRTIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

• Atevirdine - Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?)
• BIRL355 BS - von Boehringer, in 2007 Probleme mit Metaboliten
• Calanolide A von Sarawak, wohl zu schwach wirksam
• Capravirin (AG1549) von Pfizer, zu schwach
• DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
• DPC 961 - Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
• Emivirin (MKC-442, Coactinon) - von Triangle, zu schwach (Me-too)
• GW420867X, GSK, klassisches Me-too-Präparat
• GW8248, GSK, zu schlechte Bioverfügbarkeit
• HBY-097, Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
• Loviride, Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in der CAESAR-Studie
• MIV-150, Medivir/Chiron, schlecht bioverfügbar, w. als Mikrobizid entwickelt
• PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich (Me-too)
• TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar

Literatur zu neuen NNRTIs

Neue Proteasehemmer

Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden.

DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. Nachdem lange nichts zu hören war, scheint eine neuere Studie, die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PK-Verbesserung zeigte, die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2009).

PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma, die inzwischen mit Merck kooperiert. Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert, welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PI-multiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen bislang gut aus, auch die lange Halbwertszeit von 30-37 Stunden macht die Substanz interessant. Im Juli 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen, der genaue Grund wurde nicht genannt.

SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2003). Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N, I47V, R57K und I84V erhalten. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet. SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut.

Aus den Augen aus dem Sinn - PIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

• AG-001859 - von Pfizer
• Brecanavir - von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt
• DPC 684/DPC 681 - geringe therapeutische Breite
• GS 9005 (früher GS 4338) - von Gilead
• JE-2147 (AG1776, KNI-764) - von Pfizer, seit 1999 nichts Neues
• KNI-272 (Kynostatin) - ungünstige PK-Daten Mozenavir (DMP-450) - von Gilead, Me too (keine Vorteile erkennbar)
• RO033-4649 - von Roche, Saquinavir wohl zu ähnlich
• SC-52151 und SC-55389A - schlechte Bioverfügbarkeit
• TMC-126 - Tibotec konzentriert sich auf TMC-114 (Darunavir)

Literatur zu neuen PIs

Neue Entry-Inhibitoren

Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:

1. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor ("Attachment" - Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren)
2. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich
3. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren)

Attachment-Inhibitoren, Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt, obwohl sehr heterogen, als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Klar scheint schon jetzt, dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung - viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden, manche sind es bereits.

Neue Attachment-Inhibitoren

Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen - so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. Beides wird derzeit untersucht, und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen, sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann.

Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990, Schooley 1990). Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte, funktionierte im Menschen leider nicht, wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle, aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor, hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet - meist geht es derzeit noch um "Proof of Principle".

Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper, der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint TNX-355 nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern, sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. Nach ersten Studien (Jacobsen 2004, Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen TNX-355 (10 bzw. 15 mg/kg) oder Plazebo. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten.

Nach diesen Daten ist TNX-355 sicherlich eine der spannenderen neuen Substanzen in der HIV-Medizin. Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivitätfür TNX-355 und löslichem CD4 geben, möglicherweise sind TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4, das alleine nicht wirkt (siehe oben), überempfindlich (Duensing 2006). Eine Frage wird allerdings sein, ob die Funktionalität der CD4-Zellen nicht beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt, und angeblich ist die Bindungsstelle von TNX-355 an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden, den HLA-Klasse-II-Molekülen. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können, auch wenn TNX-355 die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir, dass dem so ist.

Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston, Texas) entwickelt, war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar, wie es mit TNX-355 weiter gehen sollte. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte für TNX-355 an TaiMed Biologics, eine taiwanesische Firma - diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte, mag man an dem Umstand erkennen, dass sich David Ho, Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung, persönlich der Sache angenommen hat.

BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. Als sogenanntes "small molecule" bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle (Ho 2006). BMS-488043 bindet also nicht wie TNX-355 an den CD4-Rezeptor. Anfang 2004 wurden die ersten Ergebnisse bei HIV-infizierten Patienten publiziert (Hanna 2004). Unter 800 mg und 1800 mg jeweils zweimal täglich sank die Viruslast sank nach 7 Tagen Monotherapie im Mittel um 0,72 bzw. 0,96 Logstufen. Immerhin erreichten 15/24 Patienten mehr als eine Logstufe. Die Substanz wurde in dieser Studie gut vertragen. Allerdings ist die Pillenlast bislang noch hoch - die Galenik wird verbessert werden müssen. Außerdem könnten rasch Resistenzen auftreten - die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt. Möglicherweise könnte diese Art Attachment-Inhibitor eine Rolle in der Entwicklung von Mikrobiziden spielen (Kadow 2006). Die Entwicklung von BMS 488043 wurde in 2004 gestoppt, allerdings soll es mit ähnlichen Substanzen laut Firmenangaben weiter gehen. In den letzten Monaten war nichts Neues zu hören.

Literatur zu Attachment-Inhibitoren

Neue Korezeptorantagonisten

HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4, siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren, "antagonisieren". Es werden daher CCR5- und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden, je nachdem, welcher Korezeptor blockiert wird. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5-Antagonist zugelassen. Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren "small molecules" und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen, zu denen Tests am Menschen publiziert wurden.

Neue CCR5-Antagonisten ("small molecules")

Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough und nach Maraviroc die am weitesten entwickelte Substanz unter den Korezeptorantagonisten. Vicriviroc befindet sich derzeit in Phase III-Studien. In Phase I zeigte sich unter 50 mg/Tag ein durchschnittlicher Abfall der Viruslast von immerhin 1,62 Logstufen (Schürmann 2004). Die Daten einer Phase-II-Studie an therapienaiven Patienten ließen vorübergehend Zweifel an der Wirksamkeit aufkommen (Landovitz 2008). Diese Studie, in der Vicriviroc in verschiedenen Dosen gegen Efavirenz verglichen worden war (alle 91 Patienten hatten AZT und 3TC zusätzlich bekommen), musste nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 32 Wochen vorzeitig beendet werden, weil Vicriviroc-Patienten deutlich häufiger ein Therapieversagen hatten (> 50 Kopien/ml bei 57 % unter 25 mg, 45 % unter 50 mg, 22 % unter 75 mg) als Efavirenz-Patienten (8 %). Die Beobachtung, dass die Versagerrate in der höchsten Dosis relativ niedrig war, ließ ein Dosisproblem vermuten. Mit einer Ritonavir-Boosterung lässt sich dies umgehen, wie die ACTG 5211-Studie an therapieerfahrenen Patienten bestätigte (Gulick 2007). Nach 24 Wochen war unter 5, 10 und 15 mg Vicriviroc - jeweils geboostert mit jeweils 100 mg Ritonavir - gegenüber Plazebo eine Viruslastsenkung von deutlich mehr als einer Logstufe zu beobachten. In VICTOR-E1 wurden 116 intensiv vorbehandelte Patienten mit einmal täglich 20 bzw. 30 mg Vicriviroc oder Plazebo behandelt, die optimierte Begleittherapie enthielt ebenfalls einen Ritonavir-geboosterten PI. Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 53 % bzw. 56 % unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 14 % unter Plazebo (Zingman 2008).

Wie bei Maraviroc ist die Verträglichkeit von Vicriviroc ausgezeichnet und mit Plazebo vergleichbar. Befürchtungen, Vicriviroc könnte die Entstehung maligner Lymphome begünstigen (in ACTG 5211 gab es 4 Fälle unter 118 Patienten) haben sich ebenso wenig bestätigt wie eine mögliche Lebertoxizität oder ein ungünstiger Einfluss auf eine HCV-Koinfektion (Fätkenheuer 2008, Tsibris 2009).

Resistenzen entstehen wie bei Maraviroc wahrscheinlich durch Veränderungen in der V3 Schleife des Hüllproteins - ein Tropismusshift zu X4-Viren ist nicht zwingend. Ob die Resistenzen möglicherweise Kreuzresistenzen verursachen, wird noch kontrovers diskutiert (Westby 2006, Tsibris 2008, Ogert 2008). Daten aus Studien am Menschen gibt es freilich noch nicht.

Noch offen ist derzeit, wie es nach dem Anfang 2009 publik gewordenen Verkauf von Schering-Plough an die Firma MSD mit Vicriviroc weiter geht. Als Hersteller des Integrasehemmers Raltegravir könnte MSD die Weiterentwicklung von Vicriviroc sowohl stoppen als auch forcieren - und dann möglicherweise auch neue Wege gehen und die Kombination von Raltegravir und Vicriviroc evaluieren.

INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. Im Sommer 2007 wurde eine erste kleine Studie an 21 HIV-Patienten vorgestellt, die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007). Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1,82 Logstufen erst nach 16 Tagen erreicht. Die Virussuppression blieb bis zum Tag 20 erhalten, 6 Tage nach Beendigung der Therapie. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt, die Substanz verkaufen zu wollen, um sich auf andere Produkte zu konzentrieren - die Weiterentwicklung ist somit fraglich.

PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer und wohl ein Maraviroc-Backup. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008).

SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering, bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1,62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein.

TAK-652 ist ein CCR5-Antagonist der japanischen Firma Takeda. Die orale Bioverfügbarkeit ist gut. Labordaten zeigten, dass für eine komplette Resistenz gegenüber TAK-652 mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007). Derzeit laufen angeblich Phase II-Studien.

Andere neue, innovative CCR5-Blocker

HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper, der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen, die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0,4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt, einem Antikörper, der in vitro noch deutlich effektiver sein soll.

Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics, der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc, und mit diesen scheint sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen (Murga 2006). Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden, zumindest nicht in den Dosierungen, die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut, und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Erstaunlich war die lange Wirkung - die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Bei 39 HIV-Patienten, die intravenösen Einmaldosen zwischen 0,5 und 5,0 mg/kg erhielten, sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1,83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Tag herum (Jacobson 2008). Für Aufsehen sorgten jüngste Berichte, dass sich vergleichbare Effekte auch bei einer wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen lassen (Thompson 2009). Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt, könnte sich hier die erste Therapie andeuten, die nur einmal pro Woche gegeben werden muss.

ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen, die den Korezeptor nicht blockiert, sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). Dieser "CCR5-Agonist" reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist, könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein.

Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007, Manak 2008). Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten.

CXCR4-Antagonisten

Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv, da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. Auch die Kombination mit CCR5-Antagonisten erscheint als eine interessante Option. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5-Antagonisten (Review: Khan 2007). Dies liegt vor allem daran, dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind - Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener, meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen, zum Beispiel bei der Angiogenese, Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998, Nagasawa 1998, Zou 1998). Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig, bis man sich an größere klinische Studien wagt. nteressanter Nebeneffekt der bisherigen klinischen Forschung der CXCR4-Antagonisten war die Erkenntnis, das einige Substanzen offenbar in der Lage sind, Stammzellen zu mobilisieren. So wird eine der Pilotsubstanzen, AMD3100, derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht.

AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut, entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). In zwei Pilotstudien (Moyle 2007, Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100, was hoffen lässt, dass es Spielraum in der Entwicklung neuer, potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) - mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht.

KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten, die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026, der möglicherweise helfen könnte, den unter CCR5-Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008).

Literatur zu Korezeptorantagonisten

Neue Fusions-Inhibitoren

Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war, ist hier wenig Neues in Sicht. Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. Ob "small molecule"-FIs, eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs, wirksam sind, muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen, was die Forschung auf diesem Gebiet beleben könnte (Ingallinella 2009).

Sifuvirtide ist ein FI, der in China entwickelt wird. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008), es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009).

SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase, entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. Die Wirksamkeit dieser Substanz, die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde, konnte bislang in drei Phase-II-Studien gezeigt werden. Sie ist allerdings mäßig, in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0,4, nach 28 Tagen um 0,5 Logstufen. Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www.samaritanpharma).

TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs, die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig, möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor, es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen. Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle, indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat, also jener Flüssigkeit, die bei der Hämofiltration aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird, um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzten. Somit ist Virip ein -natürlicher- Entry-Inhibitor, dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). Erste Studien am Menschen zu diesen hochinteressanten Virip-Derivaten begannen in 2008.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren:

• AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed, Kardiotoxizität
• Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK, Hepatotoxizität
• BMS-806 (Attachment-Inhibitor), schlechte Pharmakokinetik
• FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. Merck, wohl zu schwach
• Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics, konzentriert sich auf Pro-140
• SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough, Herzrhythmusstörungen
• T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris, mangelnde Erfolgsaussicht
• TAK-779, TAK-220 (CCR5A) von Takeda, ersetzt durch TAK-652

Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren

Neue Integrase-Inhibitoren

Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen, dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein, so dass es notwendig sein wird, neue Integrasehemmer zu finden, die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir - "Me-too-Integrasehemmer", die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden, sind nicht gefragt (Serrao 2009). Die einzige Substanz mit realistischen Aussichten, in den nächsten Jahren auf den Markt zu kommen, dürfte derzeit Elvitegravir sein. Auf eine Vorstellung der zahlreichen noch präklinischen Integrasehemmer wird an dieser Stelle verzichtet.

Elvitegravir (GS-9137, früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead, der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Einzeldosen waren oral bioverfügbar, sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Wesentlicher Nachteil scheint zu sein, dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006), doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich.

Eine Phase-II-Studie, in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20, 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten, zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2007). Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden, dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. 40 versus 30 %). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt, da diese Studie anders konzipiert war - es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Die Dosis, mit der es jetzt in weitere Studien geht, wird 125 mg sein.

Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren, es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben, und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). Größtenteils überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir, klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006, Jones 2007). Eine kleine klinische Studie an Patienten, die bei nachweisbarer Viruslast von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten, zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007).

Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten, zumindest nicht mit NRTIs, Darunavir, Tipranavir, Fosamprenavir oder Etravirin. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007, Ramanathan 2008).

Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein, untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit GS-9350, einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (Mathias 2009), so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird, die die Kombination aus Tenofovir, FTC, GS-9350 und Elvitegravir enthält. Diese soll auch bei therapienaiven Patienten getestet werden und wird, sofern erfolgreich, sicher in Zukunft eine interessante Option in der HIV-Therapie werden.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren:

• BMS-707035, wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar
• GSK-364735 (GSK), Lebertoxizität in Affen, 2007 in Phase IIa gestoppt
• L-870810 (Merck), Lebertoxizität in Hunden
• S-1360 (Shionogi/GSK), wohl zu toxisch, in 2005 gestoppt

Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren

Neue Maturations-Inhibitoren

Maturations-Inhibitoren ("Reifungshemmer") hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus, nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Maturationsinhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Ob es je eine Substanz in die Klinik schaffen wird, bleibt zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch unklar.

Bevirimat (PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure, die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. Bevirimat (Hersteller: Panacos) hemmt die Knospung bzw. Reifung neuer Virionen (Li 2003). Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24, wodurch nicht-infektiöse Viren entstehen. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007, Smith 2007). Bislang wurde Bevirimat, das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde, gut vertragen. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir, bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008).

Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert, in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1,03 Logstufen, unter 100 mg noch um 0,48 Logstufen. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar, was wohl auf Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009). Patienten mit Viren, die vor Therapiebeginn keine Gag-Polymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369, V370, oder T371 zeigten, sprechen besser auf Bevirimat an. Ohne Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50‑70 % der Patienten zu sein. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten, auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009, Knapp 2009).

Klar geworden ist mit diesen Beobachtungen, das wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und möglicherweise auch anderen Maturationsinhibitoren eine Testung auf diese Gag-Polymorphismen notwendig sein wird - analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. Die Firma scheint sich von dem Umstand, das Bevirimat nur bei etwa zwei Dritteln aller HIV-Patienten wirken wird, bislang nicht entmutigen zu lassen. Geplant sind nun angeblich Phase-III-Studien (Lalezari 2008).

PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich, wirkt auf die gleiche Weise, ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Die PK-Daten scheinen besser zu sein, das Interaktionspotential geringer. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007).

UK-201844 ist ein Maturationsinhibitor von Pfizer. Er wurde entdeckt, nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2006). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen, die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt.

BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIV-Replikation in Makrophagen, nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren, zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen, eine Rolle spielen. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-I-Studie erfolgreich abgeschlossen, bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden.

MPC-9055 ist ein Maturationsinhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). Eine Dosisfindungsstudie bei HIV-Patienten ist angeblich in Planung.

Literatur zu Maturations-Inhibitoren

Immuntherapien

Neben der "herkömmlichen" antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. Obwohl sie immer wieder als wertvolle Alternative bzw. Ergänzung herkömmlicher antiretroviraler Therapien diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden.

Cyclosporin A (Sandimmun®) - je weniger das Immunsystem aktiviert ist, desto weniger Substrat bzw. Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV - ein verlockender theoretischer Ansatz. Cyclosporin, das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird, könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002, Lederman 2006). Dies gilt nicht nur für chronisch, sondern auch für akut infizierte Patienten (Markowitz 2008, Miro 2009). Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft.

G-CSF, GM-CSF sind bei HIV-Patienten aus verschiedenen Gründen eingesetzt worden. Das Zytokin G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es als Filgastrim (Neupogen®), Pegfilgastrim (Neulasta®) und Lenograstim (Granocyte®). GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Sargramostim (Prokine®) oder als Molgramostim (Leucomax®). G-CSF hat bei HIV-Patienten eine Zulassung bei andauernden Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen. Insbesondere bei Chemotherapie oder myelosuppressiven Medikamenten wie Ganciclovir oder AZT kann die Gabe sinnvoll sein. Bei neutropenen HIV-Patienten werden bakterielle Infektionen signifikant reduziert. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-neutropenen Patienten mit CD4-Zellen unter 200/μl lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %, die Zahl der Krankenhaustage durch bakterielle Infektionen um 45 %. Ein Effekt auf die HIV-Viruslast war nicht erkennbar. Sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF wurde bei Patienten mit CMV-Retinitis gezeigt (Davidson 2002).

GM-CSF erreichte in drei doppelblind-randomisierten Studien einen leichten Abfall der HIV-Viruslast (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion kam es allerdings zu einem leichten Anstieg (Jacobson 2003). Während längerer Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). Derartige Ansätze können angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden.

Hydroxyurea (HU, Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum, das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Regelrecht in Mode kam HU schließlichmit dem Fall des "Berlin-Patienten" - jenem Patienten, der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an, HU zu verschreiben, sogar Kindern. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und teilweise tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001, Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Mindestens drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung - der Berlin-Patient ließ sich nicht "reproduzieren" (Zala 2002). Fazit: Ein echtes Argument für die weitere Erforschung oder gar den klinischen Einsatz von Hydroxyurea ist derzeit nicht zu erkennen.

Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996), er liegt unter 3 Mio. IE täglich bei 0,5-1 Logstufen (Haas 2000, Hatzakis 2001). Wir haben Patienten gesehen, die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HI-Viruslast unter der Nachweisgrenze lagen - und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben, sind sie in der HIV-Therapie jedochnicht weiter verfolgt worden. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird, scheint fraglich.

Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin®) ist ein Zytokin, das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-, B- und NK-Zellen anregt. Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Interleukin-2 wird subkutan appliziert; der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4- und CD8-Zellanstiege. Anfangs steigen meist Memory-Zellen, gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999, Carcelain 2003). Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-Zell-Turnover bzw. Zelltod (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Zur Frage, ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben, wurden im Februar 2009 ESPRIT und SILCAAT vorgestellt, zwei große, randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Levy 2009, Losso 2009). In ESPRIT hatten insgesamt 4.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160, in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Auch die Mortalität war nicht reduziert. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. Fazit: Nach SILCAAT und ESPRIT ist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. Dies gilt auch für jene Patienten, bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Es ist zu befürchten, dass man bei diesen Patienten, die ohnehin nur selten an AIDS erkranken, mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie nur Laborkosmetik betreibt.

Interleukin-7 scheint vielversprechender zu sein. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen. In zwei Pilotstudien an 6 bzw. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Die Verträglichkeit gut, Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2007, Sereti 2007). Wenn sich diese Resultate bestätigen, könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden, deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt - man darf gespannt sein, wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht.

Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen, und die Substanz scheint in der Lage zu sein, eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen, sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozyten-subpopulationen, antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). Eine Weiterentwicklung ist fraglich, dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher.

Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0,5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4-Zellen im Prednison-Arm beobachtet (> 40 %, p=0,08), doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus "immunologischen" Gründen gut überlegen.

Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen, antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden, allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003).

Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002, Press 2002). Ob dies randomisierten Studien standhalten wird, erscheint jedoch fraglich (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

Remune®, Remune als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch -ein von dem Team um den verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff, der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann, scheint keine klinischen Vorteile zu bringen. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. Mehr als 2.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser weltweiten Studie teilgenommen, die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000).

THC, Cannabinoide haben keinen Effekt. Eine prospektiv-randomisierte Studie, in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten, THC-Tabletten (Dronabinol, Marinol) oder Plazebo erhielten, ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). Schaden tat THC, das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird, allerdings auch nicht, was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie - eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte, die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007).

Literatur zu Immuntherapien