34. HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie
HIV-assoziierte Thrombozytopenie ← vorheriges Kapitel nächstes Kapitel → Neuromuskuläre Erkrankungen
Christian Eggers und Thorsten Rosenkranz
Ohne antiretrovirale Therapie erkranken 15-20 % der Patienten an der HIVE. Durch ART ist die Inzidenz zurückgegangen, wenngleich geringer als bei anderen AIDS-Manifestationen (Dore 2003). Mit steigender Lebenserwartung nimmt die Prävalenz neurokognitiver Störungen bei HIV-Patienten zu - sie wird derzeit auf 20 - 50 % geschätzt (Sacktor 2002). Die HIVE ist mit verkürztem Überleben assoziiert (Sevigny 2007). Während die prinzipielle Behandelbarkeit der HIVE durch die ART unstrittig ist, sind Maß und die Dauerhaftigkeit dieser Effekte noch unsicher. Verschiedene Autoren berichten über Patienten mit supprimierter Plasma-Viruslast, die chronisch progrediente und teils fluktuierende kognitive Störungen entwickelten (Brew 2004, Antinori 2007). Längsschnittuntersuchungen zum Verlauf kognitiver Störungen bei asymptomatischen HIV-Patienten ergaben überwiegend stabile kognitive Leistungen über fünf Jahre (Cole 2007). Patienten mit initial niedriger CD4-Zellzahl zeigten auch Jahre nach ART-Beginn schlechtere kognitive Leistungen als HIV-Negative, allerdings mit Besserungstendenz im Verlauf (McCutchan 2007).
Während die schweren Ausprägungen der HIVE, wie sie vor der "HAART-Ära" üblich waren, bei antiretroviral behandelten Patienten selten sind (Price 2008), ist heute eher mit leichteren kognitiven Störungen zu rechnen, die auch schon bei geringem Immundefekt auftreten (Sacktor 2001, Dore 2003).
In früheren Untersuchungen waren vor allem der Verlauf der Plasma-Viruslast und der CD4-Zellzahlen signifikante Prädiktoren der Entwicklung einer HIVE. Dieses konnten neuere, longitudinale Studien an initial nicht dementen HIV-Patienten überraschenderweise nicht bestätigen. Vielmehr erwiesen sich Bildungsgrad, eine vorbestehende schwere Immusuppression oder AIDS, höheres Alter und erhöhte Plasmakonzentrationen von TNF-alpha und MCP-1 als prädiktiv (Robertson 2007, Bhaskaran 2008, Sevigny 2004). Die Entwicklung und Persistenz der HIVE trotz systemisch "funktionierender" Therapie ist eventuell erklärbar durch chronisch erhöhte Parameter der Immunaktivierung (z.B. Neopterin) im ZNS (Eden 2007), was eine gewisse "Abkoppelung" der Vorgänge im Gehirn von denen im systemischen Kompartiment nahelegt. Risikofaktoren für die Entwicklung einer HIVE sind zudem höheres Alter, Drogenabusus und vermutlich Koinfektion mit HCV.
Jüngere Arbeiten berichten über die Entwicklung einer schweren HIVE bei Patienten mit systemisch gut supprimierter Viruslast, wobei im Liquor eine hohe Viruslast bestand. Histopathologisch waren zahlreiche perivaskulär und im Parenchym, teils in unmittelbarer Nähe zu Neuronen gelegene CD8-positive Lymphozyten auffällig. Das Krankheitsbild wird als ein Immunrekonstitutionssyndrom gegen HIV selbst aufgefasst (Venkataramana 2006).
Die HIVE wird zu den subkortikalen Demenzen gerechnet. Sie entwickelt sich über Wochen und Monate. Eine schnellere Entwicklung ist an andere Ursachen zu denken. Ist der Patient durch Fieber, Müdigkeit, Sedierung oder eine akute Erkrankung in einem reduzierten Allgemein- bzw. Bewusstseinszustand, darf die Diagnose nur nach einer Verlaufsuntersuchung unter gebesserten Bedingungen gestellt werden.
Die Symptome werden von Angehörigen manchmal eher bemerkt als vom Betroffenen selbst (Fremdanamnese!). Typische Klagen sind Verlangsamung, Gedächtnis-, Konzentrations- und Antriebsstörungen, milde depressive Symptome und affektive Verflachung. Zu Symptomen und Befunden siehe Tabellen 1 und 2.
Tabelle 2: Befunde bei der HIV-Enzephalopathie
Eine eindeutige Vigilanzstörung, Herd- bzw. Seitenzeichen (z. B. Hemiparese, Aphasie) oder Meningismus gehört ebenso wenig zum Bild der HIVE wie psychotische Symptome ohne begleitende kognitiv-motorische Störung. Die Koinzidenz von HIVE und Psychose ist gering. Auch fokale und generalisierte epileptische Anfälle sind selten. Der Schweregrad kann klinisch-funktionell nach der Memorial-Sloan-Kettering-Skala (Price 1988) eingeteilt werden:
Klinisch bestehen neben den kognitiven und psychopathologischen Störungen immer auch motorische Auffälligkeiten, die allerdings diskret sein können (Tabelle 2). Die kognitive Störung kann mit der HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007) als einfachem Bedside-Test gut erfasst und quantifiziert werden.
Die wichtigste Aufgabe der Zusatzdiagnostik ist der Ausschluss von Differentialdiagnosen. Methode der Wahl ist das MRT. Oft finden sich hier bei der HIVE flächige, diffuse und relativ symmetrische Hyperintensitäten der weißen Substanz im Sinne einer Leukenzephalopathie und eine globale Hirnatrophie. Diese Befunde sind aber weder spezifisch noch sehr sensitiv für die HIVE. Im Unterschied zur PML sind die sog. U-Fasern meist nicht beteiligt, d.h. die Marklagerveränderungen reichen nicht bis ans Rindenband heran. Deutlich asymmetrische Hyperintensitäten, Ödem, Raumforderung und Kontrastmittel-Aufnahme passen nicht zur HIVE.
Im Liquor ist die Zellzahl meist normal bis eher niedrig. Sie kann aber bei Patienten, die unter einer mindestens partiell wirksamen ART stehen, auch leicht erhöht sein, was dann einen entzündlichen Charakter der HIVE evtl. im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms nahe legt. Gesamteiweiß und Albumin-Quotient können gering erhöht sein (Schrankenstörung). Oligoklonale Banden und ein erhöhter IgG-Quotient als Ausdruck einer autochthonen IgG-Produktion im ZNS sind nicht spezifisch, sondern finden sich häufig schon im asymptomatischen Stadium der HIV-Infektion.
Die Viruslast im Liquor ist statistisch gegenüber Nicht-Dementen erhöht, jedoch ist dieser Zusammenhang im Einzelfall ohne diagnostischen Wert. Außerdem ist diese Korrelation bei antiretroviral behandelten Patienten nicht mehr signifikant (Mc Arthur 2004). Im Elektroenzephalogramm (EEG) zeigt sich ein Normalbefund bzw. eine geringe Verlangsamung des Grundrhythmus im Sinne einer leichten Allgemeinveränderung. Eine mittlere oder schwere Allgemeinveränderung oder deutliche und kontinuierlich auftretende Herdbefunde sprechen für andere Krankheiten.
Tabelle 3: Differentialdiagnosen der HIV-Enzephalopathie und diagnostische Maßnahmen
Es ist weitgehend unklar, welche antiretroviralen Substanzen in welcher Kombination am besten geeignet sind. Plausibel scheint, dass das Ausmaß der Penetration in den Liquor bzw. das Parenchym eine wichtige Rolle spielt. Dies wurde durch die geringere Suppression der Liquor-Viruslast einer reinen PI-basierten ART gezeigt (Gisolf 2000). Zum Einfluss der ZNS-Penetration auf die Liquor-Viruslast gibt es allerdings stark divergierende Ergebnisse (Übersicht bei Letendre 2008). In eigenen Arbeiten fanden wir keinen Zusammenhang zwischen der Liquor-Viruslast und ihrem Verlauf unter Therapie und den Liquor-Spiegeln der Substanzen (Eggers 2003). Vermutlich ist dies bedingt durch methodische Unterschiede und Unsicherheiten darin, wie man die ZNS-Penetration der Substanzen misst und definiert. Eine große und methodisch gute Arbeit ergab eine bessere Suppression der Liquor-Viruslast, je mehr als ZNS-penetrierend aufgefasste Substanzen gegeben wurden (Letendre 2008). Diese Autoren kategorisierten die Substanzen in "0" = nicht ZNS-penetrierend, "0,5"= mäßig und -1-= gut ZNS-penetrierend. Die Kategorie "1" umfasst dabei: AZT, Abacavir, Nevirapin, Delavirdin sowie die Ritonavir-geboosterten PI Fosamprenavir, Atazanavir, Indinavir und Lopinavir. Kategorie "0,5" sind: d4T, 3TC, FTC, Efavirenz sowie die ungeboosterten PI Fosamprenavir, Atazanavir und Indinavir. 3TC erreicht hohe Konzentrationen im ventrikulären Liquor (eigene unveröffentlichte Beobachtung). Weil der Verlauf kognitiver Leistungen wahrscheinlich davon abhängt, wie stark die Liquor-Viruslast supprimiert wird (Marra 2003), wird empfohlen, dass jede ART, besonders aber bei symptomatischer ZNS-Manifestation, eine bis zwei liquorgängige Substanzen enthalten soll.
Weitere, nicht primär antivirale Therapien greifen in immunologische Vorgänge im Gehirn ein, so zum Beispiel durch die Modulation der Wirkung bzw. Expression von Zytokinen. Derzeit läuft nach guten Ergebnissen im Macaquen/SIV-Modell eine klinische Studie mit Minocyclin, das die Expression des Chemokins MCP-1 reduziert. Weitere adjunktive Substanzen sind getestet worden, haben aber keinen relevanten Effekt gezeigt.
Während die neurokognitiven Aspekte der HIV-Infektion für Therapieentscheidungen lange Zeit wenig Berücksichtigung fanden, wird die Indikation zur ART von führenden Autoren der IAS (International AIDS Society) nunmehr schon beim Nachweis geringer kognitiver Störungen gesehen (Zirulnik 2008). Da sich Resistenzmutationen diskordant in ZNS und systemischem Kompartiment entwickeln können (Smit 2004) und das ZNS als Virusreservoir gilt, müssen auch aus diesem Grund ausreichende Wirkkonzentrationen im ZNS angestrebt werden.
Auch weil Symptome einer ZNS-Infektion einen ungünstigen Verlauf der HIV-Infektion insgesamt prädizieren, halten wir ein regelmäßiges neurokognitives Screening therapie-naiver HIV-Patienten für sinnvoll. Der Patient und ggfs. auch Angehörige sollte alle drei bis sechs Monate nach Symptomen einer kognitiven Störung befragt werden und bei Verdacht neurologisch-neuropsychologisch untersucht werden. Ein guter Screening-Test ist die HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007).
Die Histopathologie der vakuolären Myelopathie kommt auch bei HIV-negativen Patienten vor; sie ähnelt der bei funikulärer Myelose. Da der Nachweis viraler Produkte in den Läsionen nicht immer gelingt, ist die Bedeutung der HIV-Infektion des Rückenmarkes für die HIVM nicht gesichert.
Pathogenetisch wird eine Störung der Cobalamin-abhängigen Transmethylierung diskutiert. Wie die HIVE tritt die HIVM überwiegend in den späten HIV-Stadien auf. Nur ein Teil der Patienten mit dem autoptischen Befund einer HIVM hat eine entsprechende klinische Symptomatik (dal Pan 1994).
Diagnostik Die Diagnose der HIVM beruht auf dem klinischen Nachweis einer deutlich beinbetonten Tetrasymptomatik mit spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positivem Babinski, Störung der Sphinkterkontrolle, ggfs. erektiler Impotenz sowie geringen handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen. Die Diagnose einer eigenständigen HIVM kann nur dann gestellt werden, wenn eine evtl. gleichzeitig bestehende dementive Störung gegenüber der myelopathischen deutlich zurücktritt. Die Läsion der langen Bahnen kann elektrophysiologisch durch Latenzverlängerungen in den magnetisch und somatosensorisch evozierten Potentialen (MEP und SEP) untermauert werden. Liquor und Bildgebung (spinales MRT) sind unauffällig bzw. unspezifisch und dienen zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (Tabelle 4). Es sollte immer ein MRT des zervikalen und ggf. des thorakalen Rückenmarkes angefertigt werden.
Tabelle 4: Differentialdiagnosen der HIV-Myelopathie und diagnostische Maßnahmen
HIV-Enzephalopathie
Die HIV-Enzephalopathie (HIVE) beruht auf einer Infektion des ZNS mit HIV. Dabei repliziert das Virus auf hohem Niveau in Makrophagen und Mikrogliazellen des Hirnparenchyms. Neurone sind nicht sicher infiziert, jedoch kommt es über immunpathologische Mechanismen zur Funktions- und strukturellen Störung dieser Zellen. Das ZNS ist bei der HIVE bezüglich Virusreplikation und viraler Quasispezies ein vom hämatolymphatischen System partiell unabhängiges Kompartiment (Eggers 2003). Mit HIVE oft synonym verwendete Begriffe sind: AIDS-Demenz-Komplex, HIV-assoziierte Demenz und HIV-assoziierter kognitiv-motorischer Komplex (englisch meist HIV dementia). Die 2007 aktualisierte Stadieneinteilung und Nomenklatur der HIV-assoziierten neurokognitiven Störungen führte die Kategorie eines asymptomatic neurocognitive impairment neu ein (Antinori 2007).Ohne antiretrovirale Therapie erkranken 15-20 % der Patienten an der HIVE. Durch ART ist die Inzidenz zurückgegangen, wenngleich geringer als bei anderen AIDS-Manifestationen (Dore 2003). Mit steigender Lebenserwartung nimmt die Prävalenz neurokognitiver Störungen bei HIV-Patienten zu - sie wird derzeit auf 20 - 50 % geschätzt (Sacktor 2002). Die HIVE ist mit verkürztem Überleben assoziiert (Sevigny 2007). Während die prinzipielle Behandelbarkeit der HIVE durch die ART unstrittig ist, sind Maß und die Dauerhaftigkeit dieser Effekte noch unsicher. Verschiedene Autoren berichten über Patienten mit supprimierter Plasma-Viruslast, die chronisch progrediente und teils fluktuierende kognitive Störungen entwickelten (Brew 2004, Antinori 2007). Längsschnittuntersuchungen zum Verlauf kognitiver Störungen bei asymptomatischen HIV-Patienten ergaben überwiegend stabile kognitive Leistungen über fünf Jahre (Cole 2007). Patienten mit initial niedriger CD4-Zellzahl zeigten auch Jahre nach ART-Beginn schlechtere kognitive Leistungen als HIV-Negative, allerdings mit Besserungstendenz im Verlauf (McCutchan 2007).
Während die schweren Ausprägungen der HIVE, wie sie vor der "HAART-Ära" üblich waren, bei antiretroviral behandelten Patienten selten sind (Price 2008), ist heute eher mit leichteren kognitiven Störungen zu rechnen, die auch schon bei geringem Immundefekt auftreten (Sacktor 2001, Dore 2003).
In früheren Untersuchungen waren vor allem der Verlauf der Plasma-Viruslast und der CD4-Zellzahlen signifikante Prädiktoren der Entwicklung einer HIVE. Dieses konnten neuere, longitudinale Studien an initial nicht dementen HIV-Patienten überraschenderweise nicht bestätigen. Vielmehr erwiesen sich Bildungsgrad, eine vorbestehende schwere Immusuppression oder AIDS, höheres Alter und erhöhte Plasmakonzentrationen von TNF-alpha und MCP-1 als prädiktiv (Robertson 2007, Bhaskaran 2008, Sevigny 2004). Die Entwicklung und Persistenz der HIVE trotz systemisch "funktionierender" Therapie ist eventuell erklärbar durch chronisch erhöhte Parameter der Immunaktivierung (z.B. Neopterin) im ZNS (Eden 2007), was eine gewisse "Abkoppelung" der Vorgänge im Gehirn von denen im systemischen Kompartiment nahelegt. Risikofaktoren für die Entwicklung einer HIVE sind zudem höheres Alter, Drogenabusus und vermutlich Koinfektion mit HCV.
Jüngere Arbeiten berichten über die Entwicklung einer schweren HIVE bei Patienten mit systemisch gut supprimierter Viruslast, wobei im Liquor eine hohe Viruslast bestand. Histopathologisch waren zahlreiche perivaskulär und im Parenchym, teils in unmittelbarer Nähe zu Neuronen gelegene CD8-positive Lymphozyten auffällig. Das Krankheitsbild wird als ein Immunrekonstitutionssyndrom gegen HIV selbst aufgefasst (Venkataramana 2006).
Klinik
Tabelle 1: Symptome der HIV-Enzephalopathie (eigen- und fremdanamnestisch)| Kognition | Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Verlangsamung aller gedanklichen Leistungen (Auffassung, Verarbeitung) |
| Emotional | Verlust von Antrieb und Initiative, sozialer Rückzug mit Verlust sozialer Kompetenz (Umgang mit Geld, Kontakt mit Behörden), Depressivität, verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit |
| Motorik | Verlangsamung und Störung der Feinmotorik (z.B. Tippen auf Rechnertastatur, Knöpfe schließen), Gangstörung |
| Vegetativ | Miktionsstörung (Dranginkontinenz), verminderte Libido, erektile Impotenz |
Die HIVE wird zu den subkortikalen Demenzen gerechnet. Sie entwickelt sich über Wochen und Monate. Eine schnellere Entwicklung ist an andere Ursachen zu denken. Ist der Patient durch Fieber, Müdigkeit, Sedierung oder eine akute Erkrankung in einem reduzierten Allgemein- bzw. Bewusstseinszustand, darf die Diagnose nur nach einer Verlaufsuntersuchung unter gebesserten Bedingungen gestellt werden.
Die Symptome werden von Angehörigen manchmal eher bemerkt als vom Betroffenen selbst (Fremdanamnese!). Typische Klagen sind Verlangsamung, Gedächtnis-, Konzentrations- und Antriebsstörungen, milde depressive Symptome und affektive Verflachung. Zu Symptomen und Befunden siehe Tabellen 1 und 2.
Tabelle 2: Befunde bei der HIV-Enzephalopathie
| Neurologischer Befund | Frühe Stadien: Gangunsicherheit, Verlangsamung schneller alternierender Bewegungen, Hypomimie, gel. kleinschrittiger Gang und Tremor Später Steigerung der Muskeleigenreflexe mit positivem Babinski, Verlangsamung der Blicksakkaden, positiver Palmomental-, Greif- und Glabellareflex, Sphinkterstörung, gelegentlich begleitende Polyneuropathie Im Endstadium spastische Tetraplegie und Inkontinenz |
| Neuropsychologischer Befund | Psychomotorische Verlangsamung (z.B. Monate rückwärts aufsagen), Abnahme von Merkfähigkeit (Erinnern genannter Gegenstände, Ziffernspanne) und mentaler Flexibilität (rückwärts buchstabieren) |
| Psychopathologischer Befund |
In frühen Stadien verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit, Persönlichkeitsverflachung, Aspontaneität, Ablenkbarkeit Später zusätzlich Zeitgitterstörung, schließlich Desorientiertheit zu Zeit, Ort und Situation. Schließlich Mutismus |
Eine eindeutige Vigilanzstörung, Herd- bzw. Seitenzeichen (z. B. Hemiparese, Aphasie) oder Meningismus gehört ebenso wenig zum Bild der HIVE wie psychotische Symptome ohne begleitende kognitiv-motorische Störung. Die Koinzidenz von HIVE und Psychose ist gering. Auch fokale und generalisierte epileptische Anfälle sind selten. Der Schweregrad kann klinisch-funktionell nach der Memorial-Sloan-Kettering-Skala (Price 1988) eingeteilt werden:
| Stadium 0: | (normal) Normale kognitive und motorische Leistungen |
| Stadium 0,5: | (unklar/subklinisch) Keine Beeinträchtigung der Arbeit oder täglicher Verrich |
| Stadium 1: | (leicht) Kann alle außer den anspruchsvollen Tätigkeiten bei der Arbeit und im täglichen Leben leisten. Eindeutige Hinweise auf kognitive oder motorische Störungen. Gang ohne Hilfe möglich |
| Stadium 2: | (mittelgradig) Nicht mehr arbeitsfähig. Kann nur einfachere Tätigkeiten des täglichen Lebens leisten. Gangstörung, evtl. Gehhilfe notwendig |
| Stadium 3: | (schwer) Ausgeprägte kognitive Störung (kann auch für die eigene Person relevanten neuen Informationen nicht mehr folgen, komplexe Unterhaltung nicht möglich, erhebliche psychomotorische Verlangsamung) oder ausgeprägte motorische Störung (Gang nur noch mit z. B. Rollator, relevante Verlangsamung und Ungeschicklichkeit der Armmotorik) |
| Stadium 4: | (Endzustand) Nahezu oder komplett mutistisch. Stark beinbetonte spastische Tetraparese bis -plegie. Harn- und Stuhlinkontinenz. Ausdrücken und Verstehen nur noch einfachster Inhalte |
Diagnostik
Die Diagnose HIVE wird aus der Zusammenschau klinischer und diagnostischer Befunde gestellt. Kein Zusatzbefund für sich allein belegt die Diagnose HIVE. Die Diagnose bedarf immer des Ausschlusses anderer Erkrankungen (Tabelle 3).Klinisch bestehen neben den kognitiven und psychopathologischen Störungen immer auch motorische Auffälligkeiten, die allerdings diskret sein können (Tabelle 2). Die kognitive Störung kann mit der HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007) als einfachem Bedside-Test gut erfasst und quantifiziert werden.
Die wichtigste Aufgabe der Zusatzdiagnostik ist der Ausschluss von Differentialdiagnosen. Methode der Wahl ist das MRT. Oft finden sich hier bei der HIVE flächige, diffuse und relativ symmetrische Hyperintensitäten der weißen Substanz im Sinne einer Leukenzephalopathie und eine globale Hirnatrophie. Diese Befunde sind aber weder spezifisch noch sehr sensitiv für die HIVE. Im Unterschied zur PML sind die sog. U-Fasern meist nicht beteiligt, d.h. die Marklagerveränderungen reichen nicht bis ans Rindenband heran. Deutlich asymmetrische Hyperintensitäten, Ödem, Raumforderung und Kontrastmittel-Aufnahme passen nicht zur HIVE.
Im Liquor ist die Zellzahl meist normal bis eher niedrig. Sie kann aber bei Patienten, die unter einer mindestens partiell wirksamen ART stehen, auch leicht erhöht sein, was dann einen entzündlichen Charakter der HIVE evtl. im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms nahe legt. Gesamteiweiß und Albumin-Quotient können gering erhöht sein (Schrankenstörung). Oligoklonale Banden und ein erhöhter IgG-Quotient als Ausdruck einer autochthonen IgG-Produktion im ZNS sind nicht spezifisch, sondern finden sich häufig schon im asymptomatischen Stadium der HIV-Infektion.
Die Viruslast im Liquor ist statistisch gegenüber Nicht-Dementen erhöht, jedoch ist dieser Zusammenhang im Einzelfall ohne diagnostischen Wert. Außerdem ist diese Korrelation bei antiretroviral behandelten Patienten nicht mehr signifikant (Mc Arthur 2004). Im Elektroenzephalogramm (EEG) zeigt sich ein Normalbefund bzw. eine geringe Verlangsamung des Grundrhythmus im Sinne einer leichten Allgemeinveränderung. Eine mittlere oder schwere Allgemeinveränderung oder deutliche und kontinuierlich auftretende Herdbefunde sprechen für andere Krankheiten.
Tabelle 3: Differentialdiagnosen der HIV-Enzephalopathie und diagnostische Maßnahmen
| Krankheit | geeignete diagnostische Maßnahme (Kommentar) |
|---|---|
| Neurolues | Antikörperdiagnostik und Liquoranalyse (Pleozytose >45/3) (typischer Antikörperbefund wie bei florider Lues kann fehlen) |
| CMV-Enzephalitis | Liquor (Pleozytose, evtl. granulozytär; Glukose erniedrigt,
Gesamt-Eiweiß erhöht) PCR in Liquor, CMV-Antigen (pp65) im Blut Antikörper in Blut und Liquor (evtl. erhöhtes IgG, Antikörperindex) MRT (evtl. Hyperintensität und KM-Anreicherung subependymal) Meist bestehen andere CMV-Manifest. (z. B. Retinitis, Colitis) |
| Toxoplasmose | CT/MRT (uni- oder multifokale Läsionen oft in Basalganglien oder Thalamus mit Raumforderung, Ödem und KM-Anreicherung) Antikörper in Blut und Liquor (Seronegativität selten) (Kann selten als diffuse Mikrogliaknötchen-Enzephalitis ablaufen) |
| primäres ZNS-Lymphom (PZNSL) | MRT/CT (uni- oder multifokale, oft ventrikelnahe Läsionen mit Raumforderung, Ödem und KM-Aufnahme) Liquor-Zytologie (ggf. Immunzytologie) EBV-PCR (PZNSL sind fast immer EBV-induziert) PET oder SPECT (Mehranreicherung des Tracers) |
| VZV-Enzephalitis | Liquor (deutliche Entzündungszeichen) IgG-Antikörper in Blut und Liquor (Akutmuster kann fehlen) PCR auf VZV in Liquor Meist vorhergehende/begleitende kutane Zoster-Manifestationen |
| Kryptokokkose | Liquor (Eröffnungsdruck oft erhöht, Zellzahl und Eiweiß manchmal normal), Tuschefärbung Liquor Kryptokokken-Antigen in Blut und Liquor, Pilzkultur |
| Tuberkulöse Meningitis andere Bakterien | Liquor, Kultur, Mykobakterien-PCR Entsprechende Erregerdiagnostik |
| Progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML) | MRT (uni- oder multifokale Läsionen der weißen Substanz ohne Raumforderung, Ödem und KM-Anreicherung PCR auf JC-Virus im Liquor |
| Intoxikation | Medikamentenspiegel / Drogenscreening |
| Metabolische Enzephalopathie und schlechter Allgemeinzustand | Labor (Blutbild, Elektrolyte, Niere, Leber, ggf. TSH und Cortisol) Hypoxämie? (Blutgasanalyse) Stark verminderter AZ? (Bettlägerigkeit bei Kachexie, Fieber) |
| Depression mit "Pseudodemenz" | Psychiatrische Untersuchung |
| Andere Formen der "subkortikalen" Demenzen | Normaldruckhydrozephalus, Parkinson-Syndrome, andere neurodegenerative Erkrankungen, subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) |
Therapie
Das Ziel einer kausalen Therapie der HIVE muss die Suppression der Virusreplikation im ZNS sein. Mit Abfall der Viruslast im Parenchym und im Liquor (Eggers 1999) kommt es meist zu einer Besserung neurokognitiver Parameter (Price 1999). Die Effekte sind mitunter sehr beeindruckend: So kann sich selbst eine schwere HIVE mit Betreuungsbedürftigkeit so weit bessern, dass sogar die Arbeitsfähigkeit wiedererlangt wird. Die Leukenzephalopathie im MRT kann dabei zunächst progredient sein, ist bei vielen Patienten im Verlauf von ein bis zwei Jahren aber rückläufig. Die Gewährung einer unbefristeten Erwerbsunfähigkeit aufgrund einer leichten HIVE oder des Verdachts halten wir für nicht prinzipiell gerechtfertigt.Es ist weitgehend unklar, welche antiretroviralen Substanzen in welcher Kombination am besten geeignet sind. Plausibel scheint, dass das Ausmaß der Penetration in den Liquor bzw. das Parenchym eine wichtige Rolle spielt. Dies wurde durch die geringere Suppression der Liquor-Viruslast einer reinen PI-basierten ART gezeigt (Gisolf 2000). Zum Einfluss der ZNS-Penetration auf die Liquor-Viruslast gibt es allerdings stark divergierende Ergebnisse (Übersicht bei Letendre 2008). In eigenen Arbeiten fanden wir keinen Zusammenhang zwischen der Liquor-Viruslast und ihrem Verlauf unter Therapie und den Liquor-Spiegeln der Substanzen (Eggers 2003). Vermutlich ist dies bedingt durch methodische Unterschiede und Unsicherheiten darin, wie man die ZNS-Penetration der Substanzen misst und definiert. Eine große und methodisch gute Arbeit ergab eine bessere Suppression der Liquor-Viruslast, je mehr als ZNS-penetrierend aufgefasste Substanzen gegeben wurden (Letendre 2008). Diese Autoren kategorisierten die Substanzen in "0" = nicht ZNS-penetrierend, "0,5"= mäßig und -1-= gut ZNS-penetrierend. Die Kategorie "1" umfasst dabei: AZT, Abacavir, Nevirapin, Delavirdin sowie die Ritonavir-geboosterten PI Fosamprenavir, Atazanavir, Indinavir und Lopinavir. Kategorie "0,5" sind: d4T, 3TC, FTC, Efavirenz sowie die ungeboosterten PI Fosamprenavir, Atazanavir und Indinavir. 3TC erreicht hohe Konzentrationen im ventrikulären Liquor (eigene unveröffentlichte Beobachtung). Weil der Verlauf kognitiver Leistungen wahrscheinlich davon abhängt, wie stark die Liquor-Viruslast supprimiert wird (Marra 2003), wird empfohlen, dass jede ART, besonders aber bei symptomatischer ZNS-Manifestation, eine bis zwei liquorgängige Substanzen enthalten soll.
Weitere, nicht primär antivirale Therapien greifen in immunologische Vorgänge im Gehirn ein, so zum Beispiel durch die Modulation der Wirkung bzw. Expression von Zytokinen. Derzeit läuft nach guten Ergebnissen im Macaquen/SIV-Modell eine klinische Studie mit Minocyclin, das die Expression des Chemokins MCP-1 reduziert. Weitere adjunktive Substanzen sind getestet worden, haben aber keinen relevanten Effekt gezeigt.
Während die neurokognitiven Aspekte der HIV-Infektion für Therapieentscheidungen lange Zeit wenig Berücksichtigung fanden, wird die Indikation zur ART von führenden Autoren der IAS (International AIDS Society) nunmehr schon beim Nachweis geringer kognitiver Störungen gesehen (Zirulnik 2008). Da sich Resistenzmutationen diskordant in ZNS und systemischem Kompartiment entwickeln können (Smit 2004) und das ZNS als Virusreservoir gilt, müssen auch aus diesem Grund ausreichende Wirkkonzentrationen im ZNS angestrebt werden.
Auch weil Symptome einer ZNS-Infektion einen ungünstigen Verlauf der HIV-Infektion insgesamt prädizieren, halten wir ein regelmäßiges neurokognitives Screening therapie-naiver HIV-Patienten für sinnvoll. Der Patient und ggfs. auch Angehörige sollte alle drei bis sechs Monate nach Symptomen einer kognitiven Störung befragt werden und bei Verdacht neurologisch-neuropsychologisch untersucht werden. Ein guter Screening-Test ist die HIV-Demenz-Skala (Morgan 2007).
HIV-Myelopathie
Klinik
Weil eine Myelopathie ohne die neuropsychologischen Störungen der HIVE auftreten kann, gilt die HIV-assoziierten Myelopathie (HIVM) als eigenes Krankheitsbild. Häufigstes morphologisches Korrelat ist eine Vakuolisierung besonders des thorakalen und zervikalen Rückenmarkes mit Betonung der Seitenstränge sowie das Auftreten Lipid-beladener Makrophagen (Petito 1985).Die Histopathologie der vakuolären Myelopathie kommt auch bei HIV-negativen Patienten vor; sie ähnelt der bei funikulärer Myelose. Da der Nachweis viraler Produkte in den Läsionen nicht immer gelingt, ist die Bedeutung der HIV-Infektion des Rückenmarkes für die HIVM nicht gesichert.
Pathogenetisch wird eine Störung der Cobalamin-abhängigen Transmethylierung diskutiert. Wie die HIVE tritt die HIVM überwiegend in den späten HIV-Stadien auf. Nur ein Teil der Patienten mit dem autoptischen Befund einer HIVM hat eine entsprechende klinische Symptomatik (dal Pan 1994).
Diagnostik Die Diagnose der HIVM beruht auf dem klinischen Nachweis einer deutlich beinbetonten Tetrasymptomatik mit spastisch-ataktischem Gangbild, Hyperreflexie und positivem Babinski, Störung der Sphinkterkontrolle, ggfs. erektiler Impotenz sowie geringen handschuh- und sockenförmigen sensiblen Störungen. Die Diagnose einer eigenständigen HIVM kann nur dann gestellt werden, wenn eine evtl. gleichzeitig bestehende dementive Störung gegenüber der myelopathischen deutlich zurücktritt. Die Läsion der langen Bahnen kann elektrophysiologisch durch Latenzverlängerungen in den magnetisch und somatosensorisch evozierten Potentialen (MEP und SEP) untermauert werden. Liquor und Bildgebung (spinales MRT) sind unauffällig bzw. unspezifisch und dienen zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (Tabelle 4). Es sollte immer ein MRT des zervikalen und ggf. des thorakalen Rückenmarkes angefertigt werden.
Tabelle 4: Differentialdiagnosen der HIV-Myelopathie und diagnostische Maßnahmen
| Krankheit | geeignete diagnostische Maßnahme (Kommentar) |
|---|---|
| Mechanische Myelonkompression (zervikale Myelopathie, Diskusprolaps) | Degenerative HWS-Veränderungen Im MRT Nachweis eines aufgebrauchten Liquorraumes und von Hyperintensitäten im Mark |
| Neurolues | Antikörper- und Liquordiagnostik (Pleozytose) - typischer Antikörperbefund wie bei florider Lues kann fehlen |
| CMV-Myelopathie | Liquor (Entzündungszeichen) PCR auf CMV in Liquor Antikörper in Blut und Liquor (evtl. erhöhtes IgG, Antikörperindex) |
| Toxoplasmose | Kontrastmittel-anreichernder Herd im MRT |
| VZV-Myelitis | Liquor (deutliche Entzündungszeichen) Antikörper in Blut und Liquor PCR auf VZV in Liquor Meist vorhergehende oder begleitende kutane Zoster-Manifestationen und begleitende Radikulitis |
| HSV-Myelitis | Liquor (Entzündung kann fehlen), PCR auf HSV |
| HTLV-1 (Tropische spastische Paraparese) | Auslandsaufenthalt in der Karibik, Westafrika und Ostasien
meist chronischer Verlauf, Blasenstörung dazugehörig,
entzündlicher Liquor, Antikörper gegen HTLV-1 |
| Funikuläre Myelose | Vitamin B12-Spiegel, Makrozytose |
| heredo-degenerative Krankheiten (familiäre spastische Spinalparalyse, Adrenoleukodystrophie, Friedreich-Ataxie etc.) | geeignete Untersuchungen der allgemeinen Neurologie |
Therapie
Eine HIVM kann sich schon unter Monotherapie mit AZT deutlich bessern (Oksenhendler 1990). Dies wurde auch für Kombinationstherapien bestätigt, weshalb immer eine ART gegeben werden sollte. Eine kontrollierte Studie zu L-Methionin ergab zwar eine elektrophysiologische, aber keine klinische Verbesserung. Krankengymnastik kann helfen, die Gehfähigkeit zu erhalten.Literatur
Antinori A, Arendt G, Becker JT et al. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 2007;69:1789-99.
Bhaskaran K, Mussini C, Antinori A et al. Changes in the incidence and predictors of hiv-associated dementia in the era of HAART. Ann Neurol 2008; 63:213-21.
Brew B. Evidence for a change in AIDS dementia complex in the era of HAART and the possibility of new forms of AIDS dementia complex. AIDS 2004;18 Suppl 1:S75-8.
Cole MA, Margolick JB, Cox C et al. Longitudinally preserved psychomotor performance in long-term asymptomatic HIV-infected individuals. Neurology 2007, 69:2213-20.
dal Pan GJ, Glass JD, McArthur JC. Clinicopathologic correlations of HIV-1-associated vacuolar myelopathy: an autopsy-based case-control study. Neurology 1994, 44:2159-64.
Dore GJ, McDonald A, Li Y et al. Marked improvement in survival following AIDS dementia complex in the era of HAART. AIDS 2003;17:1539-45.
Eden A, Price RW, Spudich S et al. Immune activation of the central nervous system is still present after >4 years of effective highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2007, 196:1779-83.
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