Epidemiologie und TransmissionswegeAufgrund gleicher Transmissionswege kommen HIV/HCV-Doppelinfektionen häufig vor. In Deutschland sind etwa 6.000 (15 % aller HIV-Patienten), in den USA 240.000 Menschen (30 %) mit beiden Viren infiziert. In einigen Ländern Europas sind die Raten noch höher. So sind in Spanien aufgrund der hohen Zahl von i.v.-Drogenkonsumenten mindestens 50 % der 130.000 HIV-Patienten HCV-positiv. Mehr als 90 % haben dabei eine chronische Hepatitis C.

Da HCV bei Blut-Blut-Kontakten rund zehnmal infektiöser als HIV ist, sind besonders intravenös Drogenabhängige und Empfänger von Blutprodukten von einer Doppelinfektion betroffen. Bei Nadelstichverletzungen besteht nach Exposition mit HCV-kontaminiertem Blut eine Transmissionswahrscheinlichkeit von weniger als 2 % (0,3 % bei HIV). Die sexuelle Transmission von HCV ist dagegen deutlich seltener als die Übertragung von HBV oder HIV (Transmissionsrisiko < 1 %). HCV ist daher bei homosexuellen Männern selten und eine Doppelinfektion in dieser Gruppe bei weitem nicht so häufig. Allerdings wurden Häufungen akuter Hepatitis C bei homosexuellen Männern in Amsterdam, Berlin, London und Paris beobachtet - eine sexuelle Übertragung ist also durchaus möglich. Sie hängt offenbar von der Zahl der Partner und der Art der sexuellen Kontakte ab (Vogel 2005). Etwa 4-8 % der HIV-infizierten homosexuellen Patienten haben auch eine Hepatitis C. Die perinatale Transmission von Hepatitis C ist bei Immunkompetenten selten (< 1 %). Die Transmissionsrate steigt aber mit zunehmender Immundefizienz auf bis zu 20 % an, wenn die Mütter gleichzeitig HIV-infiziert sind. Auf der anderen Seite liegt offensichtlich unter ART kein erhöhtes Risiko einer maternofetalen Transmission vor (< 3 % in Kombination mit Kaiserschnitt; Pembrey 2005).

Klinischer Verlauf, Wechselwirkungen HIV und HCV

Der klinische Verlauf einer HCV-Koinfektion wird durch die HIV-assoziierte Immunsuppression bestimmt. Mit fortschreitender Immunsuppression wird der Verlauf der Hepatitis C beschleunigt. Die Latenzperiode bis zum Auftreten eines Leberversagens oder eines Leberkarzinoms bei koinfizierten Patienten beträgt etwa 10-20 Jahre; bei HCV-Monoinfektion beträgt sie etwa 30-40 Jahre. Durch die verbesserte ART steigt die Wahrscheinlichkeit, ein Leberversagen zu "erleben". Die Hepatitis-assoziierte Mortalität hat erheblich zugenommen, in einigen Zentren ist das Leberversagen die häufigste Todesursache bei HIV-infizierten Patienten. Umgekehrt gibt es keinen sicheren Einfluss der Hepatitis C auf den Verlauf der HIV-Infektion, deren Progressionsgeschwindigkeit durch ART nicht verändert wird (Rockstroh 2005).

Eine ART ist in der Lage, durch die Verbesserung der Immunfunktion den ungünstigen Verlauf der Hepatitis C zu verbessern und, vor allem bei guter Immunrekonstitution, ein Leberversagen hinauszuzögern. Allerdings kann die Hepatitis C die Hepatotoxizität mancher antiretroviraler Substanzen verstärken - bis zu 10 % der Patienten müssen ihre Therapie wegen schwerer Hepatotoxizität beenden. Ein Risiko besteht vor allem bei DDI und D4T, die bei Koinfektion vermieden werden sollten. Auch Nevirapin und Tipranavir sollten mit Vorsicht eingesetzt werden. Nach ART-Beginn wird mitunter temporär ein Anstieg der Transaminasen beobachtet. Grund dafür ist wahrscheinlich eine durch die verbesserte Immunlage verstärkte entzündliche Aktivität der Hepatitis C. Langzeitbeobachtungen legen dennoch den Schluss nahe, dass ART den Verlauf der Hepatitis C günstig beeinflusst. Die ART-Indikation sollte daher bei allen koinfizierten Patienten geprüft werden.

Diagnostik

Die diagnostischen Tests bei Koinfizierten sind die gleichen wie bei HCV-Monoinfizierten (s. Tabelle 1). Positive HCV-Antikörper (HCV-AK) beweisen die Exposition mit HCV, unterscheiden jedoch nicht zwischen einer ausgeheilten oder chronischen Hepatitis C. Letztere wird erst durch den Nachweis einer HCV-Virämie (d. h. HCV-RNA) gesichert. Zu beachten ist, dass es im Laufe der HIV-Infektion durch den Immundefekt zu einem Verlust der HCV-Antikörper kommen kann, auch wenn dieses Phänomen bei den heutigen Testverfahren selten geworden ist. Bei klinischem Verdacht oder weit fortgeschrittenem Immundefekt kann es daher sinnvoll sein, die HCV-RNA zu bestimmen, obwohl der HCV-AK-Test negativ ist. Das gilt auch bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion, da sich HCV-AK erst nach 1-5 Monaten nachweisen lassen.

Patienten mit HIV/HCV-Koinfektion haben eine signifikant höhere HCV-Virämie als HCV-Monoinfizierte (im Durchschnitt eine Logstufe). Einen prognostischen Wert für den Verlauf der Hepatitis C hat die Höhe der Virämie nach bisherigem Kenntnisstand nicht. Neue Daten der EuroSIDA-Kohorte zeigen, dass möglicherweise doch ein Zusammenhang zwischen der Höhe der HCV-Virämie und Endpunkten wie Tod durch Lebererkrankung besteht, so dass hier eine Neubewertung notwendig sein könnte (Rockstroh 2009). Routinemäßige Verlaufskontrollen der HCV-RNA sind nicht notwendig. Allerdings gibt es Patienten, die mit zunehmendem Immundefekt ihre HCV-RNA verlieren und unter ART wieder -HCV-Flares- auch mit klinischen Symptomen entwickeln (Kim 2006). Daher ist um einen ART-Beginn herum eine regelmäßige Messung möglicherweise sinnvoll. Ansonsten halten wir einmal jährliche Bestimmungen für angebracht.

Die HCV-Virämie beeinflusst nicht den Verlauf, sehr wohl aber das Therapieansprechen: Bei weniger als 400.000 - 500.000 IU/ml ist die Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs wesentlich höher als über 400.000 IU/ml (400.000 IU/ml entsprechen je nach Test etwa 1 Million Kopien/ml, wobei der Umrechnungsfaktor von IU/ml in Kopien/ml je nach verwendetem Test von 1 bis 5 variieren kann).

Der Therapieerfolg wird auch durch den HCV-Genotyp beeinflusst. Er sollte vor einer Behandlung bestimmt werden. Bislang sind sechs Genotypen mit zahlreichen Subtypen bekannt, die regional unterschiedlich verteilt sind. In Europa dominieren die Genotypen 1 und 3, in Afrika 4 und 5, in Asien der Genotyp 6. Besonders die Genotypen 2 und 3 sprechen signifikant besser auf eine Interferontherapie an. Doppelinfektionen mit verschiedenen Genotypen sind möglich, aber selten.

Die Bestimmung des Fibrosegrades ist sehr wichtig, um anhand der vorhandenen Leberschädigung die Dringlichkeit einer Therapieindikation einzuschätzen. Unter den nicht-invasiven Verfahren ist das Fibroscan-System von besonderem Interesse, das mit einer speziellen Technik (Transelastographie) die Lebersteifheit bestimmt, die wiederum unmittelbar mit dem Fibrosegrad korreliert. Durch diese nicht-invasiven Verfahren wird die Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor Beginn einer HCV-Therapie neu definiert werden müssen. Auch die derzeit noch empfohlene Verlaufsüberwachung durch wiederholte Biopsien, wird - wenn keine Therapie durchgeführt wird - höchstwahrscheinlich einfacher und sicherer werden (vgl. Abbildung 1). Gemäß aktuellen Konsensusempfehlungen ist eine Behandlung ohne das Vorliegen einer Leberbiopsie indiziert bei Genotypen 2+3, bei Genotyp 1 mit niedriger HCV-Viruslast und fehlenden Kontraindikationen. Bei einem Biopsieresultat ohne signifikante Fibrose besteht in der Regel unabhängig vom Genotyp keine Notwendigkeit für eine sofortige Behandlung.

Es gibt verschiedene Klassifikationssysteme zur Beurteilung des Fibrosestadiums. In Europa ist der METAVIR-Score verbreitet, der den Fibrosegrad auf einer 5-Punkte Skala einteilt (0 = keine Fibrose, 1 = portale Fibrose ohne Septen, 2 = wenige Septen, 3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose, 4 = Zirrhose). Die Aktivität der Hepatitis wird anhand der Intensität nekroinflammatorischer Läsionen eingestuft (A0 = keine, A1 = milde, A2 = moderate, A3 = ausgeprägte Aktivität). Bei einem Fibrosegrad F2-F4 wird eine Therapie empfohlen, während bei F0 und F1 abgewartet werden kann (s.u.).

Bei klinischem Verdacht können zum Nachweis bzw. Ausschluss extrahepatischer Manifestationen (Vaskulitis, Glomerulonephritis, systemische Kryoglobulinämie) entsprechende Untersuchungen erforderlich sein (Hautbiopsie, Urindiagnostik, ggf. Nierenbiopsie, Kryoglobuline im Serum).

Ob Autoantikörper zum Ausschluss von Autoimmunerkrankungen bestimmt werden sollen, wird kontrovers beurteilt. Die Ergebnisse sind schwer zu interpretieren: Bis zu 60 % aller Patienten mit einer Hepatitis C haben Autoantikörper wie ANA, RF, Anticardiolipin-AK, SMA, LKM1 als begleitendes Autoimmunphänomen ohne klinische Relevanz. Wenn während einer Interferon-Therapie die Titer solcher Autoantikörper steigen oder neu auftreten, besteht in der Regel auch kein Grund, die Therapie abzubrechen. Dennoch sollten vor einer Interferon-Therapie ANA, SMA, ANCA und LKM1-Autoantikörper als Hinweis für eine mögliche Autoimmunhepatitis bestimmt werden. Patienten mit positivem Befund müssen sehr sorgfältig beobachtet werden, da sich die Leberfunktion unter Interferon als Zeichen einer manifesten Autoimmunhepatitis verschlechtern kann. In diesen Fällen sollte Interferon abgesetzt werden. Über eine eventuelle immunsuppressive Therapie kann nur im Einzelfall entschieden werden.

Vor einer Interferon-Behandlung sollte immer auch TSH bestimmt werden, um eine Schilddrüsenerkrankung auszuschließen. Falls eine Euthyreose besteht, reichen TSH-Kontrollen in 12-wöchigen Abständen. Bei Hypothyreose empfiehlt sich die Substitution mit L-Thyroxin, bei Hyperthyreose eine thyreostatische Therapie vor der Interferon-Therapie. Bei adäquater Behandlung kann Interferon unter engmaschiger TSH-Kontrolle (alle 4 Wochen) meist ohne Probleme gegeben werden. Etwa 5 % der Patienten entwickeln eine Schilddrüsenfunktionsstörung unter Interferon, die meist in den ersten drei Monaten auftritt. Während Interferon bei Hypothyreose in der Regel unter L-Thyroxin-Substitution fortgesetzt werden kann, brechen die meisten Experten die Behandlung bei Erstmanifestation einer Hyperthyreose ab, obwohl auch hier im Einzelfall eine Fortsetzung möglich ist. Meist bilden sich Schilddrüsenfunktionsstörungen nach Absetzen von Interferon zurück, sie können jedoch auch persistieren.

Bis zu 12 % der Patienten mit einer Hepatitis C haben Schilddrüsen-Autoantikörper bereits vor der Interferontherapie (Antikörper gegen thyreoidale Peroxidase = Anti-TPO-AK, Thyreoglobulin-AK und TSH-Rezeptorautoantikörper = TRAK). Diese Patienten haben ein sehr hohes Risiko, dass sich die Schilddrüsenfunktion unter Interferon verschlechtert. Wenn möglich, sollten Schilddrüsen-Autoantikörper bei allen Patienten (wenigstens jedoch bei auffälligem TSH) vor Therapiebeginn gemessen werden, um einen Ausgangswert zu haben und ein Monitoring zu ermöglichen.

Wenn die Hepatitis C nicht behandelt wird, sollten alle 6-12 Monate das α-Fetoprotein (AFP) bestimmt und die Leber sonografiert werden, um ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) rechtzeitig zu entdecken. Dies gilt vor allem für Patienten mit F3/F4-Fibrose. Da der Verlauf bei HIV-Koinfektion jedoch erheblich beschleunigt sein kann und 10-30 % der Patienten auch ohne Zirrhose ein HCC entwickeln, sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen für alle Patienten zu erwägen. Einige Experten empfehlen auch kürzere Intervalle, die sich erfahrungsgemäß in der Praxis jedoch kaum realisieren lassen

Therapie

Die wichtigsten Argumente für eine HCV-Behandlung sind der ungünstige Verlauf bei einer HIV-Koinfektion, die bei HIV-Patienten steigende Lebenserwartung, die daraus resultierende erhöhte Mortalität als Folge der Lebererkrankung und auch das erhöhte Risiko für eine Hepatotoxizität der ART. Schließlich resultiert aus einer erfolgreichen Behandlung tatsächlich ein Überlebensvorteil.

Ziel ist die dauerhafte Negativierung der HCV-RNA, also eine Heilung. Diese so genannte "sustained response" ist definiert als eine negative HCV-RNA sechs Monate nach Ende der Behandlung. Eine negative HCV-RNA direkt zum Behandlungsende wird dagegen "end of treatment response" genannt. Eine Normalisierung der Transaminasen gilt als "biochemical response", sie korreliert jedoch nicht mit dem klinischen Verlauf. Bei fehlendem Ansprechen spricht man von einer "non response". Im Folgenden ist bei den Ansprechraten stets die "sustained response" gemeint, da nur sie eindeutig mit Rückbildung von Leberfibrose und extrahepatischen Manifestationen sowie der Verhinderung weiterer Transmissionen assoziiert ist.

Wird eine einmal negative HCV-RNA zu einem späteren Zeitpunkt wieder nachweisbar, spricht man von einem "Relapse", einem Rückfall. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls ist in den ersten Monaten nach Behandlungsende am größten und sinkt dann stetig ab. Die HCV-RNA wird daher sechs Monate nach Ende der Behandlung bestimmt. Da in Einzelfällen noch Jahre später ein Relapse vorkommen kann, sind auch später regelmäßige Verlaufskontrollen sinnvoll (Transaminasen; HCV-RNA bei Verdacht auf Relapse).

Behandelt wird die Hepatitis C bei HIV-Infizierten wie bei HIV-negativen Personen mit einer Kombination aus pegyliertem Interferon und Ribavirin. Damit lassen sich Ansprechraten um 50 % erzielen (Torriani 2004, Nuńez 2006). Diese sind bei den Genotypen 2 und 3 deutlich besser (etwa 80 %) als bei den Genotypen 1 und 4 (etwa 40 %). Grundsätzlich beträgt die Therapiedauer 48 Wochen. Die ungünstigen Genotypen 1 und 4 sollten länger behandelt werden, wenn das Therapieansprechen verzögert ist (Nuńez 2006). Bei sehr gutem Ansprechen (HCV-RNA negativ bei Woche 4) kann dagegen zumindest bei den Genotypen 2 und 3 auch eine kürzere Therapiedauer möglich sein. Bei Patienten mit Zirrhose ohne Möglichkeit einer Interferon-Therapie ist eine Lebertransplantation eine mögliche Option (siehe Kapitel Organtransplantation).

Befürchtungen, eine Interferon-Behandlung könne den HIV-Verlauf negativ beeinflussen, haben sich in keiner Studie bestätigt. Im Gegenteil - durch einen eigenen antiviralen Effekt von Interferon wird meist eine nachweisbare HI-Viruslast weiter supprimiert. Durch eine vorübergehende Leukopenie können die absoluten CD4-Zellen zwar etwas fallen, in der Regel steigen die prozentualen Werte jedoch. Bislang wurde in keiner Therapiestudie eine signifikante Verschlechterung der HIV-Infektion beobachtet (Soriano 2007).

Bislang unbefriedigend sind die Optionen für Patienten mit Non-Response oder Relapse. Bei vorheriger Interferon-Monotherapie kann eine Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin versucht werden. Nach erfolgloser PEG-Interferon-Therapie gibt es derzeit keinen Standard. Neben einer erneuten Behandlung (bei schlechter Adhärenz oder ungenügendem Nebenwirkungsmanagement während der ersten Behandlung sinnvoll) wurden in Einzelfällen gute Erfahrungen mit einer Dreifachkombination von PEG-Interferon, Ribavirin und Amantidin (2 x 100 mg/Tag) gemacht, für die es allerdings keine ausreichenden Daten gibt. HCV-spezifische Proteasehemmer und Polymerasehemmer werden in den nächsten Jahren eine gezielte Behandlung der Hepatitis C ermöglichen - die Entwicklungen dazu bei HCV-Monoinfizierten sind sehr viel versprechend.

Praktisches Vorgehen

Indikation und Kontraindikationen

Da die HIV-Infektion den Verlauf einer Hepatitis C beschleunigt und das Risiko einer Hepatotoxizität unter ART höher ist, sollte die Indikation bei jedem Patienten mit einer bekannten HIV/HCV-Koinfektion überprüft werden.

Eine Behandlung sollte insbesondere diskutiert werden bei einer bioptisch gesicherten Fibrose Grad F2-F4. Auch extrahepatische Manifestationen der Hepatitis C gelten als Therapie-Indikation (Vaskulitis, Glomerulonephritis, systemische Kryoglobulinämie). Folgende Faktoren begünstigen das Ansprechen der Therapie:

• HCV-RNA < 400 000 - 500 000 IU/ml (+ Genotyp 1)
• HCV Genotyp 2+3
• Alter < 50 Jahre
• Histologisch geringe Fibroserate
• Normale γ-GT
• Stabile HIV-Infektion

Dann sollten Kontraindikationen überprüft werden. Die wichtigsten sind:

• Dekompensierte Leberzirrhose oder Dekompensation in der Anamnese (nicht aber kompensierte Zirrhose, d. h. CHILD A-Zirrhose!)
• Leukopenie (<1.500/µl), Thrombozytopenie (< 50.000/µl), Anämie (< 10 g/dl)
• Schwere, bislang unbehandelte Schilddrüsen-Funktionsstörungen
• CD4-Zellen < 200/µl (relative Kontraindikation, siehe unten)
• Schwere psychiatrische Erkrankungen
• Symptomatische Herzerkrankungen Aktive opportunistische Infektionen
• Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum
• HIV-Therapie mit DDI (auch AZT und D4T sollten gemieden werden) und möglicherweise auch Abacavir (evtl. geringere Ansprechrate)

Methadon- bzw. Polamidonsubstitution gelten nicht als Kontraindikation, wenn eine gute Betreuung gewährleistet ist. Patienten mit aktivem Drogen- oder Alkoholkonsum sollten zunächst in entsprechenden Programmen betreut werden.

Therapiezeitpunkt

Sofern eine Entscheidung für die HCV-Behandlung gefallen ist, müssen Immunstatus und die aktuelle antiretrovirale Therapie berücksichtigt werden. Dabei bietet sich folgendes Schema an:

Falls erforderlich, sollte die ART einige Wochen vorher modifiziert werden. DDI ist bei gleichzeitiger HCV-Therapie kontraindiziert (Pankreatitis, mitochondriale Toxizität, Leberdekompensation). Wenn möglich sollte auch auf AZT und D4T verzichtet werden, um additive Toxizitäten zu vermeiden (AZT: Anämie und Leukopenie; D4T: mitochondriale Toxizität). Nach Kohortendaten ist Abacavir möglicherweise mit einer geringeren Ansprechrate assoziiert, die genaue Ursache ist derzeit noch unklar. Vor einer Umstellung ist immer zu prüfen, ob der Behandlungserfolg der ART nicht gefährdet wird. In solchen Fällen sollte die HCV-Behandlung erst begonnen werden, wenn die klinische Situation stabil ist (gute Virussuppression) und Nebenwirkungen eingeschätzt bzw. behandelt werden können.

Behandlungsschema

Standardtherapie ist die Kombination von PEG-Interferon mit Ribavirin für 48 Wochen. Die Dauer kann jedoch bei einigen Genotypen an die Geschwindigkeit des virologischen Ansprechens angepasst werden (Soriano 2007, Rockstroh 2008). Als PEG-Interferon sind derzeit PEG-Intron® und Pegasys® zugelassen. PEG-Intron® wird körpergewichtsadaptiert in einer Dosis von 1,5 µg/kg, Pegasys® in einer festen Dosis von 180 µg appliziert. Beide Substanzen werden einmal pro Woche subkutan gegeben und müssen im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Die tägliche Ribavirin-Dosis sollte an das Körpergewicht angepasst werden: unter 75 kg 1000 mg täglich, über 75 kg 1200 mg - unabhängig vom Genotyp. Ribavirin ist für die zweimal tägliche Gabe zugelassen. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist aber auch eine einmal tägliche Gabe möglich und in zahlreichen Studien untersucht worden. Die Therapiekosten werden von den Krankenkassen übernommen (Für 48 Wochen Peg-Interferon ca. 12.000 Euro, Ribavirin ca. 9.000 Euro).

Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sowohl Interferon als auch Ribavirin potentiell teratogen sind. Eine zuverlässige Verhütung bis mindestens sechs Monate nach der Behandlung ist daher wichtig. Alle Patienten müssen während der Behandlung klinisch überwacht werden, am Anfang alle 2 Wochen, später mindestens alle 4 Wochen. Zu den Laborkontrollen gehören (s. Tabelle 1):

• Ein komplettes Blutbild und Transaminasen alle 2-4 Wochen
• Schilddrüsenfunktion alle 12 Wochen (bei Funktionsstörungen häufiger)
• Immunstatus alle 12 Wochen
• Patienten mit D4T-Komedikation alle vier Wochen Laktat
• Die HCV-RNA als wichtigster Erfolgsparameter wird nach 4, 12 und 24 Wochen zur Entscheidung über die Behandlungsdauer bestimmt.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem Therapieansprechen. Wenn die HCV-RNA nach 4 Wochen negativ ist, kann die Dauer bei den Genotypen 2 und 3 verkürzt werden (bei niedriger Ausgangsviruslast und geringer Fibrose). Wenn in allen anderen Fällen die HCV-RNA nach 12 Wochen nicht um mindestens 2 Logstufen gefallen oder bereits negativ ist, sollte die Therapie abgebrochen werden, weil dann kein langfristiges Ansprechen zu erwarten ist ("2 log stopping rule").



Abbildung 1: Therapiealgorithmus der Hepatitis C bei HIV-Infektion (mod. n. Rockstroh 2008)

Nebenwirkungsmanagement

Das Management von Nebenwirkungen ist oft für den Therapieerfolg entscheidend (s. Tabelle 2). Die hohen Abbruchraten von bis zu 30 % in vielen (älteren) Studien waren nicht zuletzt auf mangelnde Erfahrung zurückzuführen. Durch ein suffizientes Management lassen sich die Abbruchraten auf etwa 15 % senken und damit die Erfolgsraten erheblich erhöhen. Vor Beginn sollten Patienten ausführlich über mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. Hilfreich ist oft der Hinweis, dass die Nebenwirkungen nach Absetzen der Therapie wieder verschwinden. Explizit sollte außerdem auf folgende Punkte hingewiesen werden:

Fast alle Patienten verspüren zu Beginn grippeähnliche Symptome oder eine Einschränkung des Allgemeinbefindens. Da die Schwere dieser Symptome vorher nicht abzuschätzen ist, sollten keine wichtigen privaten oder beruflichen Termine anstehen. Der behandelnde Arzt sollte in den ersten Tagen erreichbar sein. Zudem sollte Paracetamol verschrieben werden, das nach Bedarf dosiert wird (Einzeldosis: 1000 mg). Meist bessern sich die Symptome innerhalb der ersten zwei bis vier Wochen.

Die meisten Patienten vertragen die Therapie recht gut und können Alltagstätigkeiten uneingeschränkt nachgehen. Gerade zu Beginn ist die Arbeitsfähigkeit jedoch oft für einige Tage eingeschränkt. Selten bleiben die Nebenwirkungen so gravierend, dass die Arbeitsfähigkeit während der gesamten Behandlung eingeschränkt bleibt. Auch das sollte vorher besprochen werden

Eine hämolytische Anämie durch Ribavirin, die sich bei bis zu 20 % der Patienten entwickelt, kann mit Epoetin alfa (Handelsname Erypo®) behandelt werden. Es gibt keine einheitlichen Dosierungsempfehlungen. Üblich sind etwa 100 IE/kg KG, die 3 Mal in der Woche subkutan gespritzt werden. Auch eine einmal wöchentliche Gabe von 40.000 IE bessert die Anämie unter Ribavirin signifikant (Sulkowski 2005). Es ist dabei zu bedenken, dass es sich um einen "off-label-use" handelt und das Medikament teuer ist (6.000 IE kosten etwa 100 Euro). Alternativ kommen eine Dosisreduktion auf die Hälfte (Hb unter 10 g/dl) oder auch ein Absetzen von Ribavirin (Hb unter 8,5 g/dl) in Frage. Allerdings sollte die früher häufige Dosisreduktion erst vorgenommen werden, wenn Epoetin nicht greift, da eine höhere Ribavirin-Dosis eindeutig mit einem verbesserten Ansprechen assoziiert ist. Die Einnahme von 5 mg Folsäure/Tag wird empfohlen, um die Hämatotoxizität zu mildern.

Möglicherweise kann eine Interferon-induzierte Leukopenie durch die Gabe von G-CSF (z. B. Neupogen®) abgemildert werden. Die Erfahrungen sind allerdings noch sehr begrenzt. Um die Interferon-Dosis trotz Leukopenie beibehalten zu können und damit den Therapieerfolg nicht zu gefährden, erscheint eine Gabe ab Neutrophilen < 500/µl sinnvoll. Die G-CSF-Dosis muss individuell ermittelt werden. Da meist keine originäre Blutbildungsstörung vorliegt, reichen meist niedrige Dosierungen (z. B. Neupogen® 30 Mio IE 1x/Woche).

Psychische Nebenwirkungen sollten bei jeder Visite evaluiert werden. Dabei kann auch die Fremdanamnese von Freunden oder Angehörigen helfen. Milde Depressionen unter Interferon können mit gut verträglichen Antidepressiva wie Paroxetin (z. B. 20 mg Seroxat® täglich) behandelt werden. Bei entsprechender Anamnese sollte eine prophylaktische Gabe von Paroxetin erwogen werden. Bei einer schweren Depression oder Suizidgedanken muss die Therapie sofort abgebrochen werden.

Der häufig eintretende Gewichtsverlust kann durch eine Ernährungsberatung gemildert werden. Eine regelmäßige Ernährung (z. B. bei drogenabhängigen Patienten) sollte gewährleistet sein. Zu bedenken ist, dass eine Gewichtsabnahme auch auf eine Lipoatrophie hinweisen kann. Daher sollten NRTIs mit einem geringeren Risiko einer Lipoatrophie verwendet werden.

Eine Schilddrüsenfunktionsstörung zwingt nicht immer zum Abbruch (s.o., Diagnostik). Meist entwickelt sich zunächst eine Hyperthyreose, die in eine Hypothyreose übergehen kann und bei deren Erstmanifestation die meisten Experten die Behandlung abbrechen. Bei raschem Absetzen ist die Prognose sehr gut. Wenn weiter therapiert wird, besteht die Gefahr einer irreversiblen Hypothyreose und der Notwendigkeit einer lebenslangen Hormonsubstitution. Bei vorbestehender Hypothyreose kann die Therapie fast immer unter Substitution fortgesetzt werden.

Die Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C unterliegen einem kontinuierlichen Wandel. Aufgrund der Komplexität der HIV/HCV-Doppelinfektion sollte die Behandlung möglichst im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen. In Deutschland werden diese über die Klinische Arbeitsgemeinschaft AIDS Deutschland (KAAD) koordiniert. Kontakt: Professor Dr. Jürgen Rockstroh, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Tel: 0228/287-16558.

Akute Hepatitis C

In den vergangenen Jahren wurden zunehmend Fälle akuter Hepatitis C bei homosexuellen Männern beobachtet. Oft gingen sexuelle Kontakte mit sehr hohem Infektionsrisiko voraus (ungeschützter Analverkehr, insbesondere bei Verwendung von Sex-Toys, Fisten). Die Diagnose der akuten Hepatitis C lässt sich aufgrund der langen Latenzzeit der Antikörperbildung nur anhand von Anamnese, erhöhten Transaminasen und Nachweis von HCV-RNA stellen.

Das optimale therapeutische Vorgehen ist unklar. Die bisher vorliegenden Daten zeigen bessere Ansprechraten von etwa 60 % (bei Genotyp 2/3 etwa 80 %) bei einer frühen Behandlung im Vergleich zur chronischen Hepatitis C, so dass eine Behandlung in der akuten Phase sinnvoll scheint (Vogel 2005). Auf der anderen Seite steht die "spontane" Ausheilungsrate im Falle einer akuten Infektion, die möglicherweise höher ist als bislang angenommen. Folgendes Vorgehen könnte daher sinnvoll sein: Im Falle einer symptomatischen akuten Hepatitis C (insbesondere Ikterus) wird zunächst für 12 Wochen eine mögliche Ausheilung abgewartet. Wenn die Hepatitis C dagegen asymptomatisch ist und nur zufällig im Rahmen einer Routineuntersuchung diagnostiziert wird, sollte sofort behandelt werden. Die Genotypen 2 und 3 werden mit PEG-IFN alleine, die Genotypen 1 und 4 mit einer Kombination von Ribavirin und PEG-IFN behandelt. Die Medikamente werden dabei wie bei der chronischen Hepatitis C dosiert. Die Behandlungsdauer beträgt immer 24 Wochen.

Aufgrund der begrenzten Datenlage sollte in prospektiven Studien behandelt werden (Kontakt: Prof. Dr. J. Rockstroh, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud-Str. 25, 53105 Bonn, Tel: 0228/287-16558).

HIV und HBV-Koinfektion

Einleitung

Das Hepatitis B-Virus ist weltweit einer der häufigsten humanpathogenen Krankheitserreger. Bis zu 95 % aller HIV-infizierten Patienten haben eine Hepatitis B durchgemacht, etwa 10-15 % haben eine chronische Hepatitis B. In den USA leben etwa 100.000, in Deutschland etwa 2.800 HIV-Patienten (6 %) mit chronischer Hepatitis B. Die Prävalenz ist regional und in den Risikogruppen unterschiedlich hoch.

HBV wird vor allem sexuell übertragen. Auch über Blut ist die Übertragung möglich, sie ist sogar deutlich wahrscheinlicher als die von HIV oder HCV: bei einer perkutanen Nadelstichverletzung liegt das Risiko bei 30 % (HCV < 2 %, HIV ca. 0,3 %).

Bei immunkompetenten Erwachsenen geht die akute HBV-Infektion bei 2-5 % in eine chronische Hepatitis über. Bei HIV-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit fünfmal höher. Grund dürfte die Immunsuppression sein, während virale Faktoren wie Höhe der HBV-Virämie oder der Genotyp wohl eher keine Rolle spielen.

Das Hepatitis B-Virus hat mit HIV einige Eigenschaften gemeinsam, obwohl es als zirkuläre DNA vorliegt. Hepatitis B ist eines der wenigen nicht-retroviralen Viren, das Reverse Transkription in seinem Replikationszyklus verwendet. Daher kann die Replikation durch NRTIs inhibiert werden. Nach Bindung an einen Rezeptor auf der Zelloberfläche gelangt das Virus mittels Endozytose in die Zelle. Die virale DNA kann bereits kurz nach der Infektion im Nukleus nachgewiesen werden, wo das Virus mittels RNA repliziert, die von Wirts-Enzymen synthetisiert wird. Die zunächst nur teilweise doppelsträngig vorliegende DNA wird vervollständigt und in so genannte "closed circular supercoiled" DNA (cccDNA) transformiert, die später für die Transkription von mRNA verwendet wird. Das Hepatitis B-Virus repliziert vorwiegend in Hepatozyten. Es kann durch virus-spezifische zytotoxische T-Lymphozyten (CTL) grundsätzlich eliminiert werden, indem einerseits infizierte Zellen zerstört werden und andererseits antivirale Zytokine produziert werden, die eine Entfernung des Virus auch ohne Zerstörung der Hepatozyten ermöglichen. Diese Immunantwort ist bei Patienten mit HIV-Infektion jedoch eingeschränkt.

Die Diagnose einer chronischen Hepatitis B wird bei HIV-Patienten genauso gestellt wie bei HIV-negativen Patienten. Mögliche Konstellationen der serologischen Testergebnisse zeigt Tabelle 1. Das Screening umfasst HBs-Antigen, Anti-HBs und Anti-HBc. Wenn HBsAg positiv ist, werden zur weiteren Differenzierung HBeAg, anti-HBe und HBV-DNA bestimmt. Es ist umstritten, ob es eine so genannte latente oder okkulte Infektion gibt (kein Nachweis von HbsAg, aber HBV-DNA). Neuere Arbeiten konnten eine solche okkulte Infektion nicht nachweisen. Die Häufigkeit und klinische Bedeutung für koinfizierte Patienten bleibt unklar.

Es wird empfohlen, bei chronischer Hepatitis B alle 6 bis 12 Monate α-Fetoprotein (AFP) zu bestimmen und die Leber zu sonografieren, um ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) rechtzeitig zu entdecken. Da 10-30 % der Patienten auch ohne Zirrhose ein HCC entwickeln, gilt diese Empfehlung für alle Patienten. Patienten mit einer chronischen Hepatitis B sollten auch auf eine Hepatitis D-Superinfektion getestet werden.

Tabelle 1: Interpretation von serologischen HBV-Testergebnissen

Interpretation	HBsAg	anti-HBs	anti-HBc	HBeAg	anti-HBe	HBV-DNA
Kein Kontakt mit HBV	-	-	-	-	-	-
Akute Infektion	+	-	+ (IgM)	+	-	+
Ausgeheilte Infektion mit Immunität	-	+	+ (IgG)	-	+	-
Chronische Hepatitis B	+	-	+ (IgG)	+	-	+
Latente/okkulte Infektion1	-	-	+ (IgG)	-	-	+
Pre-core Mutante	+	-	+ (IgG)	-	+	+
"Gesunder" Carrier	+	-	+ (IgG)	-	+	-
Immunität durch Impfung	-	+	-	-	-	-

¹Kontrovers. Siehe Text.

Verlauf der Hepatitis B bei HIV-Infektion

Der Verlauf der chronischen Hepatitis B wird durch HIV negativ beeinflusst. Die Mortalität durch unmittelbar mit der Lebererkrankung assoziierte Ereignisse ist etwa 15-mal so groß wie bei HIV-negativen Patienten. Durch die abnehmende HIV-Mortalität hat die leberassoziierte Mortalität zugenommen (Thio 2002, Konopnicki 2005). Zudem ist die Progression der Hepatitis B schneller und das Zirrhose-Risiko erhöht. Trotz dieser ungünstigen Einflüsse durch die HIV-Koinfektion nimmt die Hepatitis B zunächst oft einen milderen Verlauf, und zwar trotz gesteigerter Virusreplikation. Ursache dieses Paradoxons ist die eingeschränkte zelluläre Immunität, durch die die Virusreplikation zwar zunimmt, die Schädigung der Hepatozyten jedoch gleichzeitig abnimmt. So sind die Transaminasen bei HBV/HIV-koinfizierten Patienten häufig nur gering erhöht, die HBV-DNA dagegen höher als bei Immunkompetenten. Dementsprechend sind trotz niedrigerer Entzündungsaktivität häufiger Fibrosen und Zirrhosen zu finden. Dieses Phänomen wird auch bei anderen immunsupprimierten Patienten wie z. B. Organtransplantierten beobachtet.

Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Immunsuppression und der Kontrolle der Virusreplikation von HBV: Selbst in Fällen mit scheinbar ausgeheilter Hepatitis B (Anti-HBe positiv, HBV-DNA negativ) sind bei Verschlechterung des Immunsystems Reaktivierungen möglich. Interessanterweise wurden auch vereinzelt Reaktivierungen der Hepatitis B unter Immunrekonstitution nach Einleitung einer ART beschrieben.

Im Gegensatz zum ungünstigen Einfluss auf die Hepatitis B hat eine HIV/HBV-Koinfektion wohl keinen signifikanten Einfluss auf die HIV-Infektion. Allerdings ist das Risiko einer Hepatotoxizität der ART etwa dreimal höher. Ob sich die Prognose koinfizierter Patienten durch ART und HBV-Therapien verändert, ist offen. Nach einigen Studien wie z.B. der französischen GERMIVIC-Kohorte scheint mit einer effektiven HBV-Behandlung die HBV-assoziierte Mortalität deutlich abzunehmen.

Prävention

Alle Patienten mit einer HIV-Infektion und negativer Hepatitis B-Serologie sollten unbedingt geimpft werden. Die Impfung kann allerdings weniger effektiv sein, und etwa 30 % haben eine primäre Non-Response (nur 2,5 % bei immunkompetenten Personen). Dies gilt insbesondere für Patienten mit weniger als 500 CD4-Zellen/µl, bei denen die Ansprechrate nur 33 % beträgt. Daher wird empfohlen, dass Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl mit der üblichen Dosis geimpft werden (jeweils 20 µg; Monat 0, 1 und 12), während alle anderen ein intensiveres Schema erhalten sollten (jeweils 20 µg; Monat 0, 1, 2, und die letzte Dosis zwischen Monat 6 und 12). Bei Nichtansprechen (12 Wochen nach einem Impfzyklus überprüfen!) kann die Impfung mit der doppelten Dosis in vier Schritten wiederholt werden (jeweils 40 µg; Monat 0, 1, 6, und 12). Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl, die noch keine antiretrovirale Therapie erhalten, sollten erst nach Einleitung einer ART gegen Hepatitis B immunisiert werden.

Da erfolgreich vakzinierte HIV-Patienten pro Jahr zu etwa 30 % ihre erworbene Immunität verlieren, sollte der anti-HBs-Status einmal jährlich überprüft werden und gegebenenfalls die Impfung aufgefrischt werden (wenn anti-HBs-Titer <100 U/l). Bei Patienten ohne erfolgreiche Immunisierung sollte etwa einmal jährlich ein Screening auf Hepatitis B erfolgen, um eine Neuinfektion rechtzeitig zu erkennen.

HIV/HBV-koinfizierte Patienten, die negativ für Hepatitis A sind, sollten gegen Hepatitis A geimpft werden (Monat 0 und 6), da im Falle einer akuten Hepatitis A schwere oder fulminante Verläufe möglich sind. Bei Patienten, die HBV- und HAV-negativ sind, ist eine Kombinationsimpfung sinnvoll (Monat 0, 1 und 6).

Eine Aufklärung über mögliche Prävention der Infektion (Safer Sex, Vermeidung von Nadeltausch usw.) bzw. der Progression der Lebererkrankung sollte selbstverständlich sein. Letztere sind die Vermeidung von Alkohol, Nikotin (umstritten) oder pflanzlichen Medikamenten, die hepatotoxisch sein können. Hepatotoxische Medikamente (z. B. tuberkulostatische Therapie) sollten mit Vorsicht gegeben werden. Neugeborene von Patientinnen mit einer chronischen Hepatitis B sollten Hepatitis B-Immunglobulin und eine aktive Immunisierung erhalten.

Therapie

Aufgrund der eingeschränkten Immunfunktion bei Koinfizierten ist die Behandlung der chronischen Hepatitis B problematisch. Ein Verlust des HBsAg mit Bildung von protektiven Anti-HBs-Antikörpern ist kaum zu erreichen. Realistische Therapieziele sind daher eine Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe und die damit verbundene Suppression der HBV-DNA, eine Normalisierung der Transaminasen und die Verbesserung der Leberhistologie. Die Reduktion des Transmissionsrisikos und möglicherweise der ART-assoziierten Hepatotoxizität sind weitere potentielle Nutzen. Wie oben erwähnt, ist davon auszugehen, dass bei einer effektiven Hemmung der HBV-Replikation auch die HBV-assoziierte Mortalität abnimmt.

Medikamente mit Aktivität gegen HBV

Zu Verfügung stehen Nukleosidanaloga, Nukleotidanaloga und Interferon (siehe Tabelle 2). Da einige NRTIs gleichzeitig gegen HIV wirken, sind HBV-wirksame Medikamente fast immer Bestandteil der ART, es sei denn, es ist keine HIV-Behandlung erforderlich. Gleichzeitig gegen HIV und HBV wirken 3TC, FTC, Tenofovir und teilweise auch Entecavir. Nur gegen HBV wirken Adefovir und Telbivudin. Einem neueren Fallbericht zufolge könnte Telbivudin möglicherweise doch eine HIV-Aktivität haben (Low 2009). Die klinische Wertigkeit (z.B. HIV-Resistenzselektion?) ist derzeit unklar, zumal in vitro bislang keine HIV-Aktivität nachgewiesen wurde (Avila 2009). Interferon, bei der HBV-Monoinfektion gelegentlich eingesetzt, spielt bei HBV/HIV-Koinfektion kaum eine Rolle.

Tabelle 2: Medikamente für die chronische Hepatitis B bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten

Medikament	Handelsname	Dosierung	Dauer der Therapie
Adefovir	Hepsera®	10 mg täglich	6 Monate über die SK hinaus
FTC	Emtriva®, auch in: Truvada®, Atripla®	200 mg täglich	6 Monate über die SK hinaus
Entecavir	Baraclude®	0,5 mg (3TC-naiv) 1 mg (3TC-vorbeh.)	6 Monate über die SK hinaus
3TC	Epivir®, auch in: Combivir®, Trizivir®, Kivexa®, Vorsicht: Zeffix®	300 mg täglich Cave Zeffix® (nicht bei HIV: zu niedrige Dosis!)	6 Monate über die SK hinaus
Telbivudin	Sebivo®	600 mg täglich	6 Monate über die SK hinaus
Tenofovir	Viread®, auch in: Truvada®, Atripla®	300 mg täglich	6 Monate über die SK hinaus
Interferon-α	IntronA® Roferon-A®	5 MU pro Tag oder 10 MU 3 x / Woche	HBeAg+ 4-6 Monate HBeAg- 12 Monate
pegyliertes Interferon	Pegasys® PEG-Intron®	Pegasys® 180 µg 1 x / Woche PEG-Intron 1,5 µg/kg 1 x / Woche	Nur Pegasys® ist für die Hepatitis B bei monoinfizierten Patienten zugelassen. Behandlungsdauer 12 Monate.

SK = Serokonversion

Die antivirale Potenz, gemessen an der Reduktion der HBV-Replikation nach einem Jahr, kann in etwa so gewichtet werden: Entecavir > Telbivudin > Tenofovir > 3TC > Adefovir > FTC. Dabei lässt sich mit Entecavir eine Reduktion der HBV-Replikation um 7 Logstufen, mit Tenofovir um 6, mit 3TC um 5 und mit FTC um 3 Logstufen erreichen. Derzeit haben diese Unterschiede noch keinen Niederschlag in den Therapieempfehlungen gefunden, da unklar ist, ob sie klinisch relevant sind.

Ein großes Problem ist die Resistenzentwicklung. So wird bei einer 3TC-Monotherapie eine Mutation im YMDD-Locus des Polymerase-Gens selektiert, die bei mindestens 20 % pro Jahr auftreten kann (bei Mutationen an dieser Stelle kann ähnlich wie bei der Pre-core-Mutante die Bildung von HBeAg unterbleiben). Zwischen 3TC, FTC, Entecavir und Telbivudin bestehen dabei mögliche Kreuzresistenzen, die teilweise durch eine Dosiserhöhung kompensiert werden können (z. B. wird Entecavir nach 3TC-Vorbehandlung höher dosiert). Adefovir und Tenofovir als Nukleotidanaloga haben dagegen andere Resistenzmechanismen und wirken auch noch nach Versagen der Nukleosidanaloga. Tenofovir scheint sogar noch nach Versagen einer Therapie mit Adefovir aktiv zu sein.

Möglicherweise kann eine Kombination von zwei HBV-wirksamen Medikamenten die Resistenzentwicklung hinauszögern oder gar verhindern. In kleinen Fallserien wurden bislang keine Resistenzen beschrieben, wenn ein Nukleosid- mit einem Nukleotidanalogon kombiniert wurde. Allerdings gibt es bislang keinen Beweis dafür, dass eine Kombinationstherapie tatsächlich wirksamer ist. Wegen der potentiellen Nutzen und Erfahrungen aus der HIV-Therapie wird derzeit dennoch eine Kombinationstherapie empfohlen.

Die Behandlungsdauer der Hepatitis B ist unklar. Da in aller Regel nicht von einer Eradikation auszugehen ist, ist vermutlich ähnlich wie bei HIV eine kontinuierliche Suppression erforderlich. Bei HIV/HBV-Koinfektion sollten HBV-wirksame Medikamente dauerhaft in die ART integriert werden. Cave: Wenn sie abgesetzt werden, kann das klinische Bild einer akuten Hepatitis bis hin zu fatalem Leberversagen auftreten. Jede Therapiepause bei HBV/HIV-koinfizierten Patienten muss daher sorgfältig überlegt werden. Bei Wirkungsverlust eines HBV-Medikamentes kann es abgesetzt werden: dann ist keine rasche klinische Verschlechterung der Hepatitis zu erwarten. Zu beachten ist auch, dass die Dosis aller Nukleos(t)idanaloga bei Niereninsuffizienz angepasst werden muss.

Interferon könnte die bevorzugte Therapieform in einer umschriebenen Gruppe von koinfizierten Patienten sein: Diese benötigen keine ART und haben Marker für ein günstiges Therapieansprechen auf Interferon: Hohe CD4-Zellzahl, positives HBeAg, erhöhte ALT, niedrige HBV-DNA. Die Behandlung mit Interferon ist aufgrund der Nebenwirkungen limitiert (siehe oben und Medikamenten-Teil). Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung ist Interferon kontraindiziert, und bei fortgeschrittener Lebererkrankung sollte es mit entsprechender Vorsicht eingesetzt werden. Als Alternative zur medikamentösen Therapie ist bei Leberzirrhose auch an eine Organtransplantation (Seite entsprechendes Kapitel) zu denken.

Behandlungsempfehlungen

Grundsätzlich ist angesichts beschleunigter Progression und erhöhter Mortalität bei jedem koinfizierten Patienten eine Behandlung zu erwägen. Sie ist nach aktuellen Empfehlungen (Alberti 2005, Soriano 2005, Rockstroh 2008) sinnvoll bei:

• HBV-Replikation > 2.000 IU/ml (1 IU/ml entspricht etwa 5 Kopien/ml, abhängig vom verwendeten Assay): es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Höhe der Virämie und dem Progressionsrisiko zu Leberzirrhose und HCC. Daher ist die HBV-Replikation der wichtigste Parameter für die Therapieentscheidung.
• ALT kontinuierlich > 2fache des Normalwerts (hohe Werte vor Behandlung korrelieren mit einem besseren Ansprechen auf Interferon und 3TC)

Für die Therapieentscheidung ist eine Leberbiopsie somit meist nicht notwendig. Zur Erfassung des Fibrosegrades der Leber stehen mittlerweile verschiedene nicht-invasive Verfahren zur Verfügung. Von besonderer Bedeutung ist das Fibroscan-System, bei dem mittels einer modifizierten Ultraschalltechnik (Transelastographie) die Lebersteifheit als Maß für die Leberfibrose bestimmt wird. Möglicherweise wird daher dem Fibrosegrad künftig eine größere Rolle bei der Indikationsstellung zukommen. Die Bedeutung einer Leberbiopsie wird dagegen abnehmen. Sie wird gemäß den aktuellen Konsensusempfehlungen noch für gesunde Carrier empfohlen (HBsAg positiv, aber keine anderen Marker einer Replikation).

Abbildung 1: Vorgehen b. HIV/HBV-Koinfektion ohne ART-Indikation (mod. n. Rockstroh 2008)

* 1 IU/ml entspricht etwa 5 Kop/ml, abhängig vom verwendeten Assay
** Günstige Faktoren für Therapie sind: HBeAg +, Genotyp A, erhöhte ALT, niedrige HBV-DNA
*** Wenn HBV-DNA nach 24 Wochen noch pos., sollte Adefovir hinzugefügt werden

Unter den Klassifikationssystemen des Fibrosestadiums ist in Europa der METAVIR-Score verbreitet (0 = keine Fibrose, 1 = portale Fibrose ohne Septen, 2 = wenige Septen, 3 = zahlreiche Septen ohne Zirrhose, 4 = Zirrhose). Die Aktivität der Hepatitis wird anhand der Intensität von nekroinflammatorischen Läsionen eingestuft (A0 = keine, A1 = milde, A2 = moderate, A3 = ausgeprägte Aktivität).

Für verschiedene Situationen gibt es Therapieempfehlungen (Abb. 1 und 2). Dabei sollte die ART nicht aufs Spiel gesetzt werden: HIV/HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC, Tenofovir und Entecavir sollten immer mit weiteren HIV-wirksamen Substanzen kombiniert werden. Die anderen Substanzen (Adefovir, Telbivudin) sind dagegen nur gegen HBV wirksam und sind kein Bestandteil der ART. Entscheidend ist daher, ob gleichzeitig eine ART-Indikation vorliegt:

• Bei Patienten ohne ART-Indikation sollten Substanzen ohne HIV-Aktivität verwendet werden (z. B. Adefovir, Telbivudin oder Interferon; siehe Abbildung 1). 3TC, FTC, Entecavir und Tenofovir sind dagegen zu vermeiden.
• Bei Patienten mit ART-Indikation sollten immer Medikamente in die Kombination integriert werden, die gegen beide Viren wirken (Abbildung 2). So bietet sich bei unbehandelten Patienten ein NRTI-Backbone aus Tenofovir+FTC/3TC an.

Nach Beginn der Behandlung wird häufig ein vorübergehender (und meist moderater) Anstieg der Transaminasen beobachtet. Er ist Zeichen der Immunrekonstitution und verstärkter entzündlicher Aktivität. Bei ausgeprägtem oder länger anhaltendem Anstieg sollten andere Gründe bedacht werden (verstärkte HBV-Replikation, Resistenz von HBV, Laktatazidose, Hepatotoxizität antiretroviraler Medikamente, Superinfektion mit anderen Hepatitisviren).

Abbildung 2: Vorgehen bei HIV/HBV-Koinfektion und ART-Indikation (mod. n. Rockstroh 2008)

*Wenn mit der HIV-Behandlung vereinbar. Abbildung modifiziert n. Rockstroh 2008.

Normale Transaminasen (GOT, GPT) und eine signifikante Reduktion der HBV-DNA werden anfänglich nahezu immer erreicht. GPT-Werte korrelieren jedoch nicht gut mit der entzündlichen Aktivität und werden von zahlreichen anderen Faktoren wie Hepatotoxizität der ART oder anderer Medikamente, Alkoholkonsum und Immunrekonstitution beeinflusst. Daher ist ihre Bedeutung für die Kontrolle des Therapieerfolgs gering. Eine HBeAg-Serokonversion kann in etwa 25 % der Fälle erreicht werden. Ein HBsAg-Verlust wird nach einjähriger Interferontherapie lediglich bei 5-10 % der Patienten beobachtet, unter NRTI-Therapie noch seltener.

Die Behandlung einer akuten Hepatitis B wird aktuell nicht empfohlen, weil die Wahrscheinlichkeit einer Ausheilung groß ist (auch wenn sie geringer als bei HIV-negativen Patienten ist) und derzeit keine ausreichenden Daten zu einem solchen Vorgehen vorliegen (z. B. Gefahr der raschen Resistenzentwicklung bei früher Therapie mit dann fehlenden Optionen).

Literatur