28. HIV und sexuell übertragbare Krankheiten (STDs)
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Stefan Esser
Seit Ende der 90er Jahre steigt die Inzidenz der Syphilis in Europa und den USA trotz Aufklärungsarbeit wieder besorgniserregend an. Seither hat sich die Zahl der männlichen Syphilispatienten in Deutschland vervielfacht. Bei ca. 45 % der neu diagnostizierten Syphilisinfektionen liegt gleichzeitig eine HIV-Infektion vor (RKI 2008). Das Lymphogranuloma venereum (LGV) galt bisher als epidemische STD vorwiegend in den Tropen und Subtropen. In den letzten Jahren werden auch in Europa immer wieder regionale Epidemien vor allem in Großstädten beschrieben. Vor allem homosexuelle Männer sind betroffen (über 90 % der LGV-Fälle, über 60 % der Syphilis-Fälle). Sowohl bei Frauen als auch bei Männern gehören darüber hinaus Infektionen mit Humanen Papillomviren (HPV) zu den am häufigsten sexuell übertragenen Erregern. Während diese bei Gesunden meist symptomlos ausheilen, persistieren sie häufig bei HIV-Infizierten und verursachen oft Condylomata acuminata. Im weiteren Verlauf entstehen so Präkanzerosen und intraepithelile Neoplasien, aus denen sich Karzinome entwickeln können. Neben Zervixkarzinomen werden bei HIV-Infizierten zunehmend Analkarzinome und deren Vorstufen diagnostiziert. Im Folgenden werden die wichtigsten STDs ausführlicher besprochen. Sexuell übertragbare Erkrankungen wie Hepatitis B, aber auch Herpes simplex oder bakterielle Vaginosen werden an anderer Stelle in diesem Buch besprochen.
Lues I (Primärsyphilis): 2-3 Wochen nach der Infektion tritt an der Inokulationsstelle der Primäraffekt mit Ulcus durum (Harter Schanker, Erosivschanker) auf. Dieses schmerzlose, derbe Geschwür mit infiltriertem Randsaum, aus dem sich ein klares treponemenreiches Reizsekret gewinnen lässt, wird begleitet von einer meist einseitigen, derben Lymphadenitis, dem so genannten Bubo. Unbehandelt heilt der Primärkomplex nach 4-6 Wochen spontan ab.
Lues II (Sekundärsyphilis): Nach 4 Wochen bis 6 Monaten treten in Intervallen variable Allgemeinsymptome auf, darunter generalisierte Lymphknotenschwellungen und Symptome an verschiedenen Organen. Auch eine okuläre Beteiligung als Episcleritis oder Iritis wird bei der Lues II beobachtet. Die klinische Vielfalt der häufigen Syphilide an Haut und Schleimhäuten reicht von Exanthemen typischerweise mit palmoplantarer Beteiligung, Roseolen, über Alopecia syphilitica, Plaques muqueuses, Angina specifica, Condylomata lata genital und perianal, sowie Pigmentveränderungen (Leucoderma specificum) bis hin zur Lues maligna. Nächtliche Kopfschmerzen sprechen für eine frühsyphilitische Meningitis cerebrospinalis. HIV-Infizierte entwickeln öfter und rascher eine Neurosyphilis, weshalb bei entsprechenden Symptomen oder unklarem Infektionszeitpunkt eine Liquorpunktion empfohlen wird.
Lues latens seropositiva: In den klinisch symptomlosen Latenzstadien bleibt die Lues serologisch nachweisbar und ein Rezidiv oder Fortschreiten möglich.
Lues III (Tertiärsyphilis): Jahre nach der Erstinfektion können so genannte Gummen auftreten, die als tuberöse oder granulomatöse Veränderungen mit der Tendenz zur Ulzeration und narbiger Abheilung jedes Organ befallen können. Gefürchtet sind granulomatöse Gefäßveränderungen, die zur Mesaortitis lucia mit Aneurysmenbildung und bei Hirngefäßbeteiligung zur Lues cerebrospinalis führen können.
Lues IV (Quartäre Syphilis): Bei unbehandelten Patienten zeigt sich nach langjährigem Verlauf eine späte Neurosyphilis. Mehrere Formen kommen vor. Bei der Tabes dorsalis imponieren einschießende Schmerzen, sensorische Ataxie, reflektorische Pupillenstarre (Argyll-Robertson-Zeichen) und Optikusatrophie. Bei der syphilitischen Meningitis bestehen Hirnnervenparesen, intrakranielle Drucksteigerung und weitere neurologische Symptome. Bei der progressiven Paralyse dominieren Symptome wie Kopfschmerzen und ausgeprägte Persönlichkeitsveränderungen, daneben kommen Sprachstörungen, Krämpfe, Demenz sowie apoplektische Insulte vor. Eine unbehandelte progressive Paralyse führt nach 4 bis 5 Jahren zum Tode.
Konnatale Syphilis: Die diaplazentare Übertragung erfolgt in der Regel im 4.-5. Schwangerschaftsmonat. Abhängig vom Luesstadium der Schwangeren kommt es entweder zu Abort bzw. Totgeburt oder zur Lues connata des Säuglings mit den beiden Verlaufsformen Lues connata präcox und tarda: Beim Säugling sind die wesentlichen Symptome der Lues connata praecox die Rhinitis syphilitica (Coryza syphilitica), interstitielle Hepatitis, Encephalomeningitis mit Hydrocephalus communicans hypersecretorius, sowie die Parrot-Pseudoparalyse (ulnare Epiphysenlösung durch eine Osteochondritis syphilitica). Die typischen Stigmata der Lues connata tarda (ab dem 3. Lebensjahr) sind: Sattelnase, Parrot-Furchen und Hutchinson-Trias: Tonnenzähne, Keratitis parenchymatosa und Innenohrschwerhörigkeit.
Bei HIV-Infizierten zeigt die Syphilis häufiger ungewöhnliche Manifestationen, foudroyante Verläufe (Gregory 1990). Reaktivierungen früherer Infektionen sowie kürzere Latenzperioden zu den Spätstadien inkl. der Neurosyphilis kommen ebenso vor wie Symptome mehrerer Stadien nebeneinander. Eine Syphilis kann bei antiretroviral effektiv behandelten Patienten vorübergehend zu Anstiegen der HI-Viruslast und zur zusätzlichen Verschlechterung des Immunstatus führen.
Wegen möglicher Überlappung der Krankheitsstadien sollte jeder Patient mit serologischem Nachweis neurologisch beurteilt werden. Die Indikation zur Liquorpunktion ist großzügig zu stellen, da sie therapeutische Konsequenzen hat (siehe unten). Die Interpretation der Liquorbefunde bei HIV/Lues-Koinfizierten sollte auf der Basis von ITpA-Index (Intrathekal-produzierte Treponema-pallidum Antikörper: TPHA-Titer im Liquor: TPHA-Titer im Serum x IgG im Liquor: IgG im Serum), Parametern einer Schrankenstörung und dem Nachweis einer lymphomonozytären Pleozytose durch Experten erfolgen.
Falsch-negative Testergebnisse werden durch eine inadäquate Antikörperproduktion oder durch Unterdrückung der IgM-Produktion bei sehr hohen IgG-Spiegeln erklärt. Im Zweifel sollten daher zusätzlich spezifische Tests wie FTA-ABS und Cardiolipin veranlasst werden, wenngleich auch bei diesen falsch negative Ergebnisse vorkommen. Bei bestätigter Syphilisdiagnostik ist eine (quantitative) Ausgangsbestimmung der der nicht treponemenspezifischen Aktivitätsparameter (Lipoidantikörper, z. B. VDRL-Test oder KBR) erforderlich. Je länger eine unbehandelte Syphilis bestanden hat, desto länger dauert es bis zur Normalisierung der serologischen Befunde nach Therapie. Bei HIV-Infizierten kann selbst nach erfolgreicher Syphilistherapie der IgM-Test noch über Jahre reaktiv bleiben. Ein Therapieerfolg wird während dieser Phase nur durch einen deutlichen Titerabfall der nicht treponemenspezifischen Aktivitätsparameter (Reduktion des VDRL mindestens zwei Titerstufen innerhalb von drei Monaten) angezeigt. Ebenso kann durch den Wiederanstieg der zunächst abgefallenen Aktivitätsparameter in dieser Zeit eine Re-Infektion oder eine Reaktivierung entdeckt werden. Eine Re-Infektion oder Reaktivierung wird angenommen, wenn die serologischen Titer gegenüber dem Ausgangswert nach Therapieende um mehr als zwei Titerstufen ansteigen. Eine serologische Differenzierung zwischen Re-Infektion und Reaktivierung ist nicht möglich! Da die Aktivitätsparameter nicht treponemenspezifisch sind, verändern sich diese häufig bei HIV-Infizierten vor allem bei zusätzlichen Infekten.
Diagnostik-Algorithmus bei Verdacht auf eine Lues-Infektion
Bei HIV-Infizierten ist in der Frühsyphilis derzeit Benzathinpenicillin 2,4 Mio. IE i.m. (z. B. je 1 Ampulle Pendysin® oder Tardocillin® zu je 1.2 Mio i.m. in jede Gesäßhälfte) in wöchentlichen Abständen über mindestens 2 Wochen (in der Spätsyphilis über mindestens 3 Wochen) die Therapie der Wahl. Bei unklarem Infektionszeitpunkt sollte die Lues stets wie eine Spätsyphilis behandelt werden.
Bei Penicillin-Unverträglichkeit werden Doxycyclin 2 x 100 mg per os, Erythromycin 2 g/Tag per os (Generika) für mindestens 2 Wochen, Azithromycin oder Ceftriaxon (i.m., i.v.) empfohlen. Diese Alternativen sind aber vermutlich weniger zuverlässig als die intramuskuläre Gabe von Penicillin.
Eine Neurosyphilis wird üblicherweise mit 3 x 10 Mio. IE oder 6 x 5 Mio. IE Penicillin G intravenös für 21 Tage behandelt. Bei Penicillin-Unverträglichkeit kann eine Neurosyphilis auch mit Ceftriaxon 2 g (Rocephin®) einmal täglich intravenös für ca. 14-21 Tage behandelt werden. Die aktuellen Leitlinien empfehlen eine Initialdosis von 4 g Ceftriaxon (Deutsche STD-Gesellschaft 2005).
Kreuzallergien (< 10 %) zwischen Penicillinen und Cephalosporinen sind möglich. Behandlungsalternativen sind Doxycyclin (z. B. Doxyhexal SF) 2 x 100 mg/täglich oder Erythromycin (z. B. Erythrocin®) 4 x 500 mg/täglich für mindestens 3 Wochen. Bei Makroliden ist allerdings eine Resistenzentwicklung von Treponema pallidum möglich (Lukehart 2004). Deshalb wird in entsprechend spezialisierten Zentren trotz vermuteter Penicillin-Allergie ein kontrolliertes Penicillin-Hardening (Gewöhnung) unter stationären Bedingungen in Reanimationsbereischaft bis zur erforderlichen therapeutischen Volldosis durchgeführt.
Zu Beginn einer Syphilisbehandlung sollte - unabhängig vom Stadium - die Jarisch-Herxheimer-Reaktion von einer Penicillinallergie abgegrenzt werden. Die Jarisch-Herxheimer-Reaktion wird in Abhängigkeit vom Stadium der Lues bei knapp 20 % der Syphilis-Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden nach der ersten Antibiotikagabe beobachtet. Durch die Freisetzung pyrogener, vasoaktiver Endotoxine infolge des raschen Zerfalls von Bakterien können Exantheme und grippeartige Symptome wie Schüttelfrost, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen auftreten. Die Jarisch-Herxheimer-Reaktion sollte durch eine einmalige Gabe von 1 mg/kg KG Prednisolon per os oder intravenös vor der ersten Antibiotika-Injektion verhindert oder zumindest in ihrer klinischen Ausprägung deutlich reduziert werden.
Der Therapieerfolg wird durch klinische und serologische Kontrollen 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach Behandlungsende überprüft. Er zeigt zunächst durch das Abheilen klinischer Symptome und einen deutlichen Titerabfall der nicht treponemenspezifischen Aktivitätsparameter (Reduktion des VDRL mindestens zwei Titerstufen innerhalb von drei Monaten). Ein Wiederanstieg der zunächst abgefallenen Aktivitätsparameter kann eine behandlungsbedürftige Re-Infektion oder Reaktivierung bedeuten. Dies wird angenommen, wenn die serologischen Titer gegenüber dem Ausgangswert nach Therapieende um mehr als zwei Titerstufen ansteigen. Selbst bei HIV-Infizierten sollte nach erfolgter suffizienter Lues-Therapie spätestens nach zwei Jahren der IgM-Test nicht mehr reaktiv sein. Wenn der IgM-Test einmal nicht mehr reaktiv war, bedeutet eine erneute Reaktivität eine behandlungsbedürftige Re-Infektion oder Reaktivierung(s.o. Interpretation der Lues-Serologie).
Epidemiologie
Eine STD kommt selten allein. Jede STD begünstigt die Übertragung einer HIV-Infektion oder anderer venerologischer Erkrankungen. Sexualpartner sollten bei allen STDs immer mit aufgeklärt, untersucht und, wenn nötig, behandelt werden.Seit Ende der 90er Jahre steigt die Inzidenz der Syphilis in Europa und den USA trotz Aufklärungsarbeit wieder besorgniserregend an. Seither hat sich die Zahl der männlichen Syphilispatienten in Deutschland vervielfacht. Bei ca. 45 % der neu diagnostizierten Syphilisinfektionen liegt gleichzeitig eine HIV-Infektion vor (RKI 2008). Das Lymphogranuloma venereum (LGV) galt bisher als epidemische STD vorwiegend in den Tropen und Subtropen. In den letzten Jahren werden auch in Europa immer wieder regionale Epidemien vor allem in Großstädten beschrieben. Vor allem homosexuelle Männer sind betroffen (über 90 % der LGV-Fälle, über 60 % der Syphilis-Fälle). Sowohl bei Frauen als auch bei Männern gehören darüber hinaus Infektionen mit Humanen Papillomviren (HPV) zu den am häufigsten sexuell übertragenen Erregern. Während diese bei Gesunden meist symptomlos ausheilen, persistieren sie häufig bei HIV-Infizierten und verursachen oft Condylomata acuminata. Im weiteren Verlauf entstehen so Präkanzerosen und intraepithelile Neoplasien, aus denen sich Karzinome entwickeln können. Neben Zervixkarzinomen werden bei HIV-Infizierten zunehmend Analkarzinome und deren Vorstufen diagnostiziert. Im Folgenden werden die wichtigsten STDs ausführlicher besprochen. Sexuell übertragbare Erkrankungen wie Hepatitis B, aber auch Herpes simplex oder bakterielle Vaginosen werden an anderer Stelle in diesem Buch besprochen.
Syphilis (Lues)
Die Syphilis wird durch Treponema pallidum aus der Familie der Spirochaetaceae verursacht. Die Bakterien werden am häufigsten durch direkte sexuelle Kontakte mit infizierten Personen übertragen und dringen dabei durch Mikroläsionen der Schleimhaut oder Haut in den Organismus ein. Selbst Küssen kann ansteckend sein! Bei einem einmaligen ungeschützten sexuellen Kontakt beträgt das Übertragungsrisiko zwischen 30 und 60 %. Hämatogene oder kongenitale Übertragungen sind in Deutschland dagegen nur noch selten.Klinik
Die Inkubationszeit beträgt meistens 14-24 Tage. Etwa 40-50 % der Infektionen verlaufen symptomlos oder heilen spontan aus. Bei persistierender Infektion entwickelt sich eine chronisch progrediente Systemerkrankung mit Befall verschiedener Organsysteme, die in zeitlicher Abfolge verschiedene Stadien durchläuft. Diese Stadien können jedoch auch übersprungen oder wiederholt werden. Während der klinisch symptomatischen Stadien der Frühsyphilis (Lues I und II) sowie im frühen Latenzstadium (< 1-2 Jahre nach der Infektion) ist das Übertragungsrisiko einer Infektion am höchsten. Dies gilt insbesondere, wenn im Stadium I noch ein Primäraffekt vorliegt. In der späten Latenzphase (> 1-2 Jahre nach der Infektion) ist die Lues nur noch gering infektiös. Die klinisch symptomatischen Spätstadien (Lues III und IV: 2-50 Jahre post infectionem) gelten als nicht mehr infektiös.Lues I (Primärsyphilis): 2-3 Wochen nach der Infektion tritt an der Inokulationsstelle der Primäraffekt mit Ulcus durum (Harter Schanker, Erosivschanker) auf. Dieses schmerzlose, derbe Geschwür mit infiltriertem Randsaum, aus dem sich ein klares treponemenreiches Reizsekret gewinnen lässt, wird begleitet von einer meist einseitigen, derben Lymphadenitis, dem so genannten Bubo. Unbehandelt heilt der Primärkomplex nach 4-6 Wochen spontan ab.
Lues II (Sekundärsyphilis): Nach 4 Wochen bis 6 Monaten treten in Intervallen variable Allgemeinsymptome auf, darunter generalisierte Lymphknotenschwellungen und Symptome an verschiedenen Organen. Auch eine okuläre Beteiligung als Episcleritis oder Iritis wird bei der Lues II beobachtet. Die klinische Vielfalt der häufigen Syphilide an Haut und Schleimhäuten reicht von Exanthemen typischerweise mit palmoplantarer Beteiligung, Roseolen, über Alopecia syphilitica, Plaques muqueuses, Angina specifica, Condylomata lata genital und perianal, sowie Pigmentveränderungen (Leucoderma specificum) bis hin zur Lues maligna. Nächtliche Kopfschmerzen sprechen für eine frühsyphilitische Meningitis cerebrospinalis. HIV-Infizierte entwickeln öfter und rascher eine Neurosyphilis, weshalb bei entsprechenden Symptomen oder unklarem Infektionszeitpunkt eine Liquorpunktion empfohlen wird.
Lues latens seropositiva: In den klinisch symptomlosen Latenzstadien bleibt die Lues serologisch nachweisbar und ein Rezidiv oder Fortschreiten möglich.
Lues III (Tertiärsyphilis): Jahre nach der Erstinfektion können so genannte Gummen auftreten, die als tuberöse oder granulomatöse Veränderungen mit der Tendenz zur Ulzeration und narbiger Abheilung jedes Organ befallen können. Gefürchtet sind granulomatöse Gefäßveränderungen, die zur Mesaortitis lucia mit Aneurysmenbildung und bei Hirngefäßbeteiligung zur Lues cerebrospinalis führen können.
Lues IV (Quartäre Syphilis): Bei unbehandelten Patienten zeigt sich nach langjährigem Verlauf eine späte Neurosyphilis. Mehrere Formen kommen vor. Bei der Tabes dorsalis imponieren einschießende Schmerzen, sensorische Ataxie, reflektorische Pupillenstarre (Argyll-Robertson-Zeichen) und Optikusatrophie. Bei der syphilitischen Meningitis bestehen Hirnnervenparesen, intrakranielle Drucksteigerung und weitere neurologische Symptome. Bei der progressiven Paralyse dominieren Symptome wie Kopfschmerzen und ausgeprägte Persönlichkeitsveränderungen, daneben kommen Sprachstörungen, Krämpfe, Demenz sowie apoplektische Insulte vor. Eine unbehandelte progressive Paralyse führt nach 4 bis 5 Jahren zum Tode.
Konnatale Syphilis: Die diaplazentare Übertragung erfolgt in der Regel im 4.-5. Schwangerschaftsmonat. Abhängig vom Luesstadium der Schwangeren kommt es entweder zu Abort bzw. Totgeburt oder zur Lues connata des Säuglings mit den beiden Verlaufsformen Lues connata präcox und tarda: Beim Säugling sind die wesentlichen Symptome der Lues connata praecox die Rhinitis syphilitica (Coryza syphilitica), interstitielle Hepatitis, Encephalomeningitis mit Hydrocephalus communicans hypersecretorius, sowie die Parrot-Pseudoparalyse (ulnare Epiphysenlösung durch eine Osteochondritis syphilitica). Die typischen Stigmata der Lues connata tarda (ab dem 3. Lebensjahr) sind: Sattelnase, Parrot-Furchen und Hutchinson-Trias: Tonnenzähne, Keratitis parenchymatosa und Innenohrschwerhörigkeit.
Bei HIV-Infizierten zeigt die Syphilis häufiger ungewöhnliche Manifestationen, foudroyante Verläufe (Gregory 1990). Reaktivierungen früherer Infektionen sowie kürzere Latenzperioden zu den Spätstadien inkl. der Neurosyphilis kommen ebenso vor wie Symptome mehrerer Stadien nebeneinander. Eine Syphilis kann bei antiretroviral effektiv behandelten Patienten vorübergehend zu Anstiegen der HI-Viruslast und zur zusätzlichen Verschlechterung des Immunstatus führen.
Diagnostik
Nicht nur die oft unspezifische Klinik und der atypische Verlauf, sondern auch unzuverlässige Screening-Tests und atypische Luesserologien wie ein späterer IgM-Abfall, schwankende VDRL-Titer (Veneral-Disease-Research-Laboratory-Test, Nachweis von Phospholipid-Antikörpern) erschweren bei HIV-Patienten die Diagnose. Bei der im klinischen Alltag aufwendigen Dunkelfeldmikroskopie des Nativpräparates vom Reizsekret fallen typischerweise silbern leuchtende, spiralförmige Treponemen durch ihre Rotations- und Knickbewegungen auf. Der direkte mikroskopische Erregernachweis ist bei Verdacht auf ein Ulcus durum anzustreben, zumal initial meist noch Seronegativität herrscht. Als erste Reaktion treten IgM-Antikörper auf (Suchtest und Lipoid-Antikörpernachweis noch negativ!).Wegen möglicher Überlappung der Krankheitsstadien sollte jeder Patient mit serologischem Nachweis neurologisch beurteilt werden. Die Indikation zur Liquorpunktion ist großzügig zu stellen, da sie therapeutische Konsequenzen hat (siehe unten). Die Interpretation der Liquorbefunde bei HIV/Lues-Koinfizierten sollte auf der Basis von ITpA-Index (Intrathekal-produzierte Treponema-pallidum Antikörper: TPHA-Titer im Liquor: TPHA-Titer im Serum x IgG im Liquor: IgG im Serum), Parametern einer Schrankenstörung und dem Nachweis einer lymphomonozytären Pleozytose durch Experten erfolgen.
Interpretation der Luesserologie bei HIV-Infizierten
Das Prinzip der Luesserologie basiert auf treponemenspezifischen Suchtests. Dies sind TPHA (Treponema-pallidum-Hämagglutinationstest), TPPA (Treponema-pallidum-Partikel Agglutinationstest) oder EIA (Enzyme-linked immunosorbent assay). Im positiven Falle folgen treponemenspezifische Bestätigungstests wie IgM-ELISA, IgM- und IgG Westernblot oder 19-S-IgM-FTA-abs (Fluoreszenz-Treponema-Antikörper-Absorptionstest). Bei einem reaktiven 19-S-IgM-FTA-Abs-Test bei unbehandelten Patienten oder eine erneute Reaktivität des Tests bei behandelten Patienten (Lues non satis curata) besteht immer Behandlungsbedarf.Falsch-negative Testergebnisse werden durch eine inadäquate Antikörperproduktion oder durch Unterdrückung der IgM-Produktion bei sehr hohen IgG-Spiegeln erklärt. Im Zweifel sollten daher zusätzlich spezifische Tests wie FTA-ABS und Cardiolipin veranlasst werden, wenngleich auch bei diesen falsch negative Ergebnisse vorkommen. Bei bestätigter Syphilisdiagnostik ist eine (quantitative) Ausgangsbestimmung der der nicht treponemenspezifischen Aktivitätsparameter (Lipoidantikörper, z. B. VDRL-Test oder KBR) erforderlich. Je länger eine unbehandelte Syphilis bestanden hat, desto länger dauert es bis zur Normalisierung der serologischen Befunde nach Therapie. Bei HIV-Infizierten kann selbst nach erfolgreicher Syphilistherapie der IgM-Test noch über Jahre reaktiv bleiben. Ein Therapieerfolg wird während dieser Phase nur durch einen deutlichen Titerabfall der nicht treponemenspezifischen Aktivitätsparameter (Reduktion des VDRL mindestens zwei Titerstufen innerhalb von drei Monaten) angezeigt. Ebenso kann durch den Wiederanstieg der zunächst abgefallenen Aktivitätsparameter in dieser Zeit eine Re-Infektion oder eine Reaktivierung entdeckt werden. Eine Re-Infektion oder Reaktivierung wird angenommen, wenn die serologischen Titer gegenüber dem Ausgangswert nach Therapieende um mehr als zwei Titerstufen ansteigen. Eine serologische Differenzierung zwischen Re-Infektion und Reaktivierung ist nicht möglich! Da die Aktivitätsparameter nicht treponemenspezifisch sind, verändern sich diese häufig bei HIV-Infizierten vor allem bei zusätzlichen Infekten.
Diagnostik-Algorithmus bei Verdacht auf eine Lues-Infektion
Therapie
Die Generationszeit von Treponema pallidum beträgt 30-33 Stunden. Deshalb sollte die Therapiedauer mit treponemiziden Spiegeln 10-11 Tage nicht unterschreiten. Die Therapie der Syphilis richtet sich nach dem Stadium der Erkrankung. Die parenterale Gabe von Penicillin ist in allen Stadien die Therapie der Wahl. Resistenzen gegen Penicillin sind für Treponema pallidum bisher nicht bekannt.Bei HIV-Infizierten ist in der Frühsyphilis derzeit Benzathinpenicillin 2,4 Mio. IE i.m. (z. B. je 1 Ampulle Pendysin® oder Tardocillin® zu je 1.2 Mio i.m. in jede Gesäßhälfte) in wöchentlichen Abständen über mindestens 2 Wochen (in der Spätsyphilis über mindestens 3 Wochen) die Therapie der Wahl. Bei unklarem Infektionszeitpunkt sollte die Lues stets wie eine Spätsyphilis behandelt werden.
Bei Penicillin-Unverträglichkeit werden Doxycyclin 2 x 100 mg per os, Erythromycin 2 g/Tag per os (Generika) für mindestens 2 Wochen, Azithromycin oder Ceftriaxon (i.m., i.v.) empfohlen. Diese Alternativen sind aber vermutlich weniger zuverlässig als die intramuskuläre Gabe von Penicillin.
Eine Neurosyphilis wird üblicherweise mit 3 x 10 Mio. IE oder 6 x 5 Mio. IE Penicillin G intravenös für 21 Tage behandelt. Bei Penicillin-Unverträglichkeit kann eine Neurosyphilis auch mit Ceftriaxon 2 g (Rocephin®) einmal täglich intravenös für ca. 14-21 Tage behandelt werden. Die aktuellen Leitlinien empfehlen eine Initialdosis von 4 g Ceftriaxon (Deutsche STD-Gesellschaft 2005).
Kreuzallergien (< 10 %) zwischen Penicillinen und Cephalosporinen sind möglich. Behandlungsalternativen sind Doxycyclin (z. B. Doxyhexal SF) 2 x 100 mg/täglich oder Erythromycin (z. B. Erythrocin®) 4 x 500 mg/täglich für mindestens 3 Wochen. Bei Makroliden ist allerdings eine Resistenzentwicklung von Treponema pallidum möglich (Lukehart 2004). Deshalb wird in entsprechend spezialisierten Zentren trotz vermuteter Penicillin-Allergie ein kontrolliertes Penicillin-Hardening (Gewöhnung) unter stationären Bedingungen in Reanimationsbereischaft bis zur erforderlichen therapeutischen Volldosis durchgeführt.
Zu Beginn einer Syphilisbehandlung sollte - unabhängig vom Stadium - die Jarisch-Herxheimer-Reaktion von einer Penicillinallergie abgegrenzt werden. Die Jarisch-Herxheimer-Reaktion wird in Abhängigkeit vom Stadium der Lues bei knapp 20 % der Syphilis-Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden nach der ersten Antibiotikagabe beobachtet. Durch die Freisetzung pyrogener, vasoaktiver Endotoxine infolge des raschen Zerfalls von Bakterien können Exantheme und grippeartige Symptome wie Schüttelfrost, Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen auftreten. Die Jarisch-Herxheimer-Reaktion sollte durch eine einmalige Gabe von 1 mg/kg KG Prednisolon per os oder intravenös vor der ersten Antibiotika-Injektion verhindert oder zumindest in ihrer klinischen Ausprägung deutlich reduziert werden.
Der Therapieerfolg wird durch klinische und serologische Kontrollen 3, 6, 12, 18 und 24 Monate nach Behandlungsende überprüft. Er zeigt zunächst durch das Abheilen klinischer Symptome und einen deutlichen Titerabfall der nicht treponemenspezifischen Aktivitätsparameter (Reduktion des VDRL mindestens zwei Titerstufen innerhalb von drei Monaten). Ein Wiederanstieg der zunächst abgefallenen Aktivitätsparameter kann eine behandlungsbedürftige Re-Infektion oder Reaktivierung bedeuten. Dies wird angenommen, wenn die serologischen Titer gegenüber dem Ausgangswert nach Therapieende um mehr als zwei Titerstufen ansteigen. Selbst bei HIV-Infizierten sollte nach erfolgter suffizienter Lues-Therapie spätestens nach zwei Jahren der IgM-Test nicht mehr reaktiv sein. Wenn der IgM-Test einmal nicht mehr reaktiv war, bedeutet eine erneute Reaktivität eine behandlungsbedürftige Re-Infektion oder Reaktivierung(s.o. Interpretation der Lues-Serologie).
Literatur
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Gonorrhoe (Tripper)
Die Gonorrhoe wird durch das Bakterium Neisseria gonorrhoea verursacht. Die weltweit verbreiteten Erreger zeigen regional ein unterschiedliches und wechselndes Resistenzverhalten. Die Gonorrhoe befällt typischerweise die Genitalschleimhäute und wird nahezu ausschließlich sexuell übertragen (Ausnahme Neugeborenenkonjunktivitis). Die Inkubationszeit liegt bei 2-10 Tagen.Klinik
Bei Männern sind primäre Symptome einer Urethritis häufiger Harndrang, Brennen beim Wasserlassen und Schmerzen in der Harnröhre. Charakteristisch ist der "Bonjour-Tropfen", eine eitrige Sekretion aus der Harnröhre nach mehreren Stunden Miktionskarenz, die sich leicht aus der Harnröhre ausstreichen lässt. Begleitend besteht häufig eine Balanitis. Unbehandelt kann eine Gonorrhoe zu einer Prostatitis führen. Symptome können Brennen am Ende der Miktion, Schmerzen im Dammbereich und eine Vergrößerung der Prostata sein. Eine weitere Komplikation ist die Epididymitis mit Schmerzen und Schwellung.Bei Frauen verläuft die Gonorrhoe in den meisten Fällen asymptomatisch, wenngleich auch hier Urethritiden auftreten können. Nur bei Mädchen vor der Pubertät ist eine vaginale Besiedlung möglich. Eine Beteiligung der Zervix und der Adnexen kann zu Komplikationen wie Peritonitis und "pelvic inflammatory disease" führen.
Extragenital manifestiert sich die Gonorrhoe gelegentlich als Pharyngitis oder Proktitis. Gonokokken-Konjunktivitiden werden nur noch selten perinatal übertragen, weshalb heute in Deutschland auf die früher übliche Credé-Prophylaxe der Neugeborenen (vorübergehende Behandlung mit Augentropfen: Ursprünglich 1%ige Silbernitratlösung; später Erythromycin-haltige Augentropfen oder Salben) verzichtet wird. Systemische Infektionen mit Allgemeinsymptomen, Fieber, Arthritiden und Endokarditiden bis hin zur Gonokokkensepsis sind selten (Rompalo 1987).
Diagnostik
Abstriche werden urethral, anal, pharyngeal und bei Frauen zusätzlich endozervikal entnommen. Vor dem Urethralabstrich sollte der Patient vier Stunden nicht uriniert haben. Die Diagnose wird durch den mikroskopischen Nachweis aus dem Abstrich von intrazellulär gelegenen gramnegativen Diplokokken im Methylenblau- oder Grampräparat gestellt. Auf serologische Untersuchungen oder Immunfluoreszenzmikroskopie kann fast immer verzichtet werden. Die kulturelle Anzucht dient vor allem dem Nachweis von Resistenzen. Bei Prostituierten in Indonesien (Joesef 1994) wurden Neisseria gonorrhoeae gefunden, die zu 89 % penicillinasebildend und zu 98 % auch resistent gegenüber Tetrazyklinen waren, aber auf Cephalosporine und Fluorochinolone gut ansprachen. Gleichzeitig wurden in den USA (CDC 1998) in bis zu 24 % ein vermindertes Ansprechen auf Chinolone nachgewiesen.Therapie
Die Therapie muss an die örtliche Resistenzlage angepasst werden. Abgesehen von Reisenden, die eine Gonorrhoe im Ausland aquiriert haben, sind Resistenzen gegen die gängigen Antibiotika in Deutschland bisher eher selten. Penicillinase produzierende Gonokokkenstämme finden sich inzwischen in den USA 25 %, in Asien 30 % und in Afrika bis zu 90 %, in Deutschland 3-6 %.Die isolierte Gonorrhoe kann mit einer Einmaldosis Ciprofloxacin 500 mg (z. B. Ciprobay®) behandelt werden, alternativ auch mit Levofloxacin 250 mg (Tavanic®). Angesichts Fluorquinolon-resistenter Bakterienstämme besteht in der einmaligen i.m.-Gabe von 250 mg Ceftriaxon (Rocephin®) (CDC 2004) eine sichere Alternative. Als sicherste Behandlung erscheint derzeit die Einmalgabe von 1000 mg Azithromycin (Zithromax®) oder eine 7-tägige Einnahme von Doxycyclin 200 mg täglich, mit der häufige Chlamydien-Koinfektionen mittherapiert werden.
Literatur
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Chlamydien, Lymphogranuloma venerum
Genitale Infektionen durch Chlamydia trachomatis sind etwa doppelt so häufig wie Gonokokkenerkrankungen. Es gibt mehrere Serotypen, die unterschiedliche Erkrankungen verursachen können.Die Serotypen D-K sind in Europa weit verbreitet und verursachen sexuell übertragbare urogenitale Infektionen sowie nach perinataler Übertragung auch Konjunktivitiden und Pneumonien. Die Serotypen L1, L2 und L3 sind Ursache des Lymphogranuloma venereum (LGV). Galt das LGV früher als eine Erkrankung der Tropen, so erlebt es seit einigen Jahren eine Renaissance in Europa und den USA (Gotz 2004, Krosigk 2004).
Klinik
Bei Männern präsentieren sich genitale Chlamydiosen durch die Serotypen D-K - wenn überhaupt symptomatisch - zumeist als Urethritiden. Ähnlich wie bei der Gonorrhoe können aber auch eine Epididymitis, Prostatitis oder Proktitis auftreten. Eine reaktive Arthritis im Rahmen des Reiter-Syndroms ist ebenfalls möglich.Bei Frauen verursacht die Infektion in etwa 20 % Symptome und kann sich dann als Urethritis, Zervizitis, Salpingitis, Endometritis, Proktitis und Arthritis manifestieren. Bei der Zervizitis besteht meist eitriger Fluor. Mögliche Folgen einer Salpingitis sind Sterilität durch Tubenverschluss oder Extrauterin-Gravidität.
Beim Lymphogranuloma venereum durch die Serotypen L1-3 entsteht am Ort der Infektion zunächst eine Primärläsion. Nach einigen Wochen entwickeln sich sehr schmerzhafte Schwellungen der regionären Lymphknoten (Bubo), die exulzerieren können. Nach Abheilung entstehen Narben, die über eine Blockade der Lymphgefäße Abflussstörungen und Fisteln hervorrufen können. Gerade bei HIV-infizierten MSM treten hochgradig schmerzhafte und therapierefraktäre Proktitiden sowie peri- und intraanale Ulzerationen durch Chlamydieninfektionen mit den Serotypen L1-3 auf (Peerenboom 2006).
Diagnostik
Zum Nachweis einer Infektion mit Chlamydia trachomatis sind Amplifikationsverfahren (PCR) die beste Methode. Sie sind sensitiver und mindestens so spezifisch wie die früher verwendeten Zellkulturen (Morre 2005). Prozedere: Beim Abstrich mit trockenem Watteträger mit etwas Druck über einige Sekunden versuchen, Epithelzellen zu gewinnen und anschließend den Watteträger im trockenen Röhrchen ins Labor (in den meisten Labors inzwischen Routine-Test) schicken. Routinemäßig werden die Proben nur auf die Serotypen D-K untersucht. Der Nachweis mittels PCR der Serotypen L1, L2 und L3 erfolgt bisher nur auf Anforderung und wird in Speziallaboren durchgeführt. Der positive Nachweis sämtlicher zuvor beschriebener Chlamydien-Serotypen stellt eine Behandlungsindikation dar.Ein Antigen-Nachweis durch ELISA oder direkten Immunfluoreszenztest ist ebenfalls möglich, doch produzieren diese Tests trotz einer Sensitivität von mehr als 75 % und einer Spezifität von 97-99 % in einer Patientengruppe mit niedriger Chlamydien-Prävalenz einen hohen Anteil falsch positiver Ergebnisse.
Therapie
Behandelt wird mit Doxycyclin (z. B. Supracyclin®) 2 x 100 mg über 7-10 Tage. Als Alternative kommen Ofloxacin (z. B. Tarivid®) 2 x 200 mg oder Erythromycin (z. B. Erythrocin®) 4 x 500 mg über 7 Tage in Frage. Auch eine Einmalgabe von 1000 mg Azithromycin (Zithromax®) hat sich in unkomplizierten Fällen bewährt. Die Behandlung des Lymphogranuloma venereum erfordert eine längere Therapiedauer: Doxycyclin sollte mindestens über 3 Wochen gegeben werden.Literatur
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Ulcus molle (Weicher Schanker)
Das Ulcus molle wird durch eine Infektion mit Hämophilus ducreyi verursacht. Es ist in tropischen und subtropischen Gebieten endemisch. Offiziell werden in den Jahren 1999-2004 in Deutschland jährlich weniger als 100 Fälle diagnostiziert (Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2006). Die Zahl der nicht erkannten Erkrankungen ist vermutlich aber deutlich höher.Klinik
In der Regel entstehen zwei bis sieben Tage nach der Infektion ein oder mehrere wie ausgefranst aussehende Ulzera an der Eintrittspforte, also zumeist genital oder auch perianal. Die Ulzera sind nicht induriert ("Weicher" Schanker), verursachen aber charakteristischerweise starke Schmerzen. Bei etwa der Hälfte der Patienten sind regionäre Lymphknoten geschwollen, ähnlich wie beim Lymphogranuloma venerum meist einseitig und sehr schmerzhaft. Eine Balanitis bzw. Phimose oder eine Paraphimose sind seltener.Diagnostik
Aufgrund der vielfältigen Symptomatik, die zum Teil an andere ulzerierende Genitalinfektionen wie Syphilis oder auch Herpes simplex-Infektionen erinnert, ist die klinische Diagnose sehr schwierig. Gramfärbungen von Abstrichen können manchmal "Fischzugartige" gramnegative Stäbchen zeigen. Einen verlässlicheren Hinweis bietet eitriges Punktat aus betroffenen inguinalen Lymphknoten. Zum Malignomausschluss werden Biopsien vom Ulkusrand entnommen.Therapie
Azithromycin (Zithromax®) in einer Einzeldosis von 1000 mg gilt als Therapie der Wahl (Martin 1995). Alternative ist Erythromycin (z. B. Erythrocin®) 4 x 500 mg über 4-7 Tage. Auch die dreitägige Gabe von Ciprofloxacin (z. B. Ciprobay®) 2 x 500 mg ist wirkungsvoll. Stark geschwollene und vom Aufbrechen bedrohte Lymphknoten sollten nicht gespalten, sondern zur Entlastung punktiert werden.Literatur
Gesundheitsberichterstattung des Bundes. http://www.gbe-bund.de/
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Condylomata acuminata (Feigwarzen)
Humane Papillomaviren (HPV) infizieren ausschließlich Epithelzellen und gehören zu den am häufigsten sexuell übertragenen Virusinfektionen sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Die Inkubationszeit bis zur klinischen Manifestation beträgt mindestens drei Wochen, kann aber häufig auch Monate bis Jahre dauern. Auch eine Übertragung durch Schmierinfektion oder durch kontaminierte Gegenstände ist möglich. Neben Promiskuität und Rauchen sind Immundefizienz und andere Erkrankungen in der Genitoanalregion wichtige Risikofaktoren für eine HPV-Infektion. HIV-Patienten sind insgesamt häufiger mit HPV infiziert. Von den zahlreichen verschiedenen HPV-Subtypen können über 20 zu Infektionen im Anogenitalbereich führen. Genitoanale Koinfektionen mit mehreren onkogenen "High-risk-HPV-Subtypen" sind bei HIV-Patienten keine Seltenheit. In den letzten Jahren wird trotz ART eine Zunahme HPV-bedingter gutartiger Feigwarzen, aber auch intraepithelialer Neoplasien und Karzinome sowohl zervikal als auch anal beobachtet (www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/059-001.htm).Klinik
Die meisten HPV-Infektionen verlaufen asymptomatisch oder subklinisch bzw. werden nicht diagnostiziert. Selbst symptomatische HPV-Infektionen können mit Spontanremissionen enden. Die häufigste klinische Manifestation sexuell übertragbarer HPV-Infektionen sind genitoanale Warzen. Aber auch Riesenkondylome und Karzinome werden beobachtet. Das Risiko für persistierende HPV-Infektionen ist für HIV-Infizierte 7-fach höher und korreliert invers mit der CD4-Zellzahl (Piketty 2003). Deshalb werden HIV-Patienten nach HPV-Infektionen öfter klinisch symptomatisch. Sie zeigen häufiger einen chronischen Verlauf; auch das Rezidivrisiko ist selbst nach angemessener Behandlung noch höher als bei nicht Infizierten. Vermehrt beobachtet wird auch eine maligne Entartung, bei der meist die high-risk HPV-Subtypen involviert sind.Condylomata acuminata werden in der Regel durch die Typen HPV 6 oder HPV 11, sog. "Low-risk-HPV-Typen", hervorgerufen, die nicht zur malignen Entartung neigen: genitoanale Karzinome entwickeln sich nur relativ selten. Feigwarzen stellen somit keine obligate Vorstufe für genitoanale intraepitheliale Neoplasien und Karzinome dar, können jedoch klinisch oft nur schwer von diesen abgegrenzt werden. Neben den Prädilektionsstellen genital sowie peri- und intraanal können Feigwarzen auch enoral und in der Harnröhre vorkommen. Die meist asymptomatischen Kondylome beeinträchtigen mitunter das Sexualleben der Betroffenen und können zu hygienischen und psychischen Problemen führen. Selten sind Jucken, Brennen oder Blutungen, letztere meist aufgrund mechanischer Kräfte.
Diagnostik
Die Diagnose kann meist klinisch gestellt werden. Eine Probebiopsie zum Ausschluss von Malignität ist vor Therapiebeginn zu empfehlen. Bei Therapieresistenz, Frührezidiven sowie raschem oder infiltrierendem Wachstum ist sie dringend indiziert. Mittlerweile stehen darüber hinaus zytologische Abstrichuntersuchungen zur Verfügung, mit denen ein Zervix- oder ein Analkarzinom und die Vorstufen ausgeschlossen werden können. Sensitivität und Spezifität dieser Tests sind allerdings bisher noch nicht ausreichend. Die "High Resolution Anoscopy" als Goldstandard wird in spezialisierten Zentren angeboten und verbessert die Treffsicherheit bei der peri- und intraanalen Inspektion für notwendige Probebiopsien, besonders nach Applikation von Essigsäure (3-prozentig Schleimhäute, 5-prozentig Haut) und zusätzlicher Färbung mit Lygol´scher Lösung. Daneben kann auch der HPV-Subtyp bestimmt werden, um zwischen High-risk/Low-risk-Typen zu unterscheiden. Dies ist derzeit in der Gynäkologie bei unklaren zytologischen Befunden hilfreich. Die Subtypenbestimmung ist sonst noch keine Routinediagnostik und spielt bei Therapieentscheidungen eine untergeordnete Rolle (Ledger 2000).HIV-infizierte Männer, vor allem mit Condylom-Anamnese, sollten analog zu den Frauen (Jamieson 2006) mindestens einmal jährlich proktologisch überwacht werden (Chiao 2006, Scott 2008, Wexler 2008). Sorgfältige genitoanale Inspektionen und regelmäßige proktologische Untersuchungen unter Zurhilfenahme des High Resolution Anoscops mit zytologischen Abstrichen und rechtzeitiger gezielter Probeentnahme können fatalem Tumorwachstum vorbeugen und verstümmelnde Operationen (Rektumamputation, Anus praeter etc.) vermeiden (Kreuter 2003, Pindea 2008). Rektales Palpieren und äußerliche Inspektionen der Anogenitalregion sind als Vorsorgeuntersuchungen für HIV-Infizierte nicht ausreichend. Wenn ein Analkarzinom tastbar wird, ist es im Allgemeinen bereits schon weit fortgeschritten. Bisher gibt es keine belastbaren Daten darüber, wie häufig intraanale, HPV-bedingte Läsionen isoliert, also ohne Beteiligung der äußeren Genitoanalregion auftreten. Für welche Patienten wie oft kolposkopische und proktoskopische Untersuchungen zusätzlich zu den routinemäßig durchgeführten genitoanalen Palpationen und Inspektionen notwendig sind, wird derzeit evaluiert.
Therapie
Bisher gibt es keine zufriedenstellende Therapie der Condylomata acuminata. Rezidive sind auch nach adäquater Behandlung selbst bei immunkompetenten, HIV-negativen Patienten häufig (40-60 % nach gewebedestruktiven Therapieverfahren). Dennoch sollten Verzögerungen durch -watch and wait- vermieden und frühzeitig alle klinisch auffälligen Befunde entfernt werden, selbst auf die Gefahr hin, immer wieder Eingriffe durchführen zu müssen. Die Therapie besteht in der möglichst vollständigen operativen Beseitigung unter histologischer Kontrolle der Dignität und Eindringtiefe. Neben chirurgischer Exzision, Scherenschlag, elektrokaustischer Abtragung können Kondylome mittels Laserchirurgie, Infrarotkoagulation, Kaustika (Trichloressigsäure oder Podophyllotoxin) oder Kryotherapie mit flüssigem Stickstoff (gute Initialheilungsrate - hohe Rezidivrate) entfernt werden.In der Praxis versuchen viele Behandler anschließend durch eine adjuvante lokale Immuntherapie mit Imiquimod (Aldara® Creme) oder Interferon beta Gel die sonst hohe Rezidivrate zu reduzieren. Beide Substanzen sind teuer und die Lokaltherapie langwierig (mindestens 3 Monate). Imiquimod ist für die topische Behandlung von HPV bedingten Läsionen zugelassen und kann auch als alleinige Therapie in erster Linie von flachen, wenig hyperkeratotischen Kondylomen erfolgreich eingesetzt werden (Kreuter 2008). Für lokale intraanale Behandlungen existieren Rezepturen für Imiquimod-haltige Tampositorien (Off label use, Magistralrezeptur). Ohne die chirurgische Intervention beträgt die Behandlungsdauer jedoch mehrere Wochen, oft belastet durch Compliance-mindernde Nebenwirkungen wie Inflammation, Jucken und Brennen. Kondylome können auch mit Interferonen systemisch therapiert werden (Cave! Oft keine Kostenübernahme durch die Krankenkassen: Niedrige Initialheilungsrate 31 % - aber Berichte über deutlich niedrigere Rezidivrate als destruktive Therapien). Während verschiedene Vakzine präventiv erfolgreich gegen Infektionen mit bestimmten HPV-Subtypen (HPV 6, 11, 16, 18) eingesetzt werden, stehen Fortschritte bei der Entwicklung einer effektiven therapeutischen Impfung gegen symptomatische HPV-Infektionen noch aus.
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