7. Management von Nebenwirkungen
Christiane Schieferstein und Thomas Buhk
Nebenwirkungen von Medikamenten - auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt - können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren, weil sie im subjektiven Empfinden des Patienten zu Hauptwirkungen werden können. Ein verzögerter Therapiebeginn (Nolan 2005), Adhärenzprobleme, Therapiewechsel oder -abbrüche sind oft die Folge. So wechseln ca. 25 % der Patienten ihre erste ART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen (d“Arminio Monforte 2000, Yuan 2006). Magen-Darm Probleme sind der häufigste Grund für einen Therapieabbruch oder Wechsel (Chubineh 2008).
Die Patienten sollten daher über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden. Dies kann zum Beispiel bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir Leben retten und irreversible Nieren- oder Nerven-Schäden verhindern. Die Vorbereitung auf etwaige Probleme und mögliche Lösungen verbessert außerdem die Akzeptanz und Adhärenz erheblich. Bei aller Aufklärung dürfen die Patienten allerdings auch nicht verängstigt werden - die umfangreichen Beipackzettel tun oft ohnehin ein Übriges. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden, ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie. Eine genaue Anamneseerhebung mit der Frage nach begleitenden Medikamenten (z. B. auch Phytotherapeutika wie Johanniskraut) ist wichtig. Intensität, Fluktuation und Reproduzierbarkeit der Beschwerden sind weitere wichtige Aspekte.
Vorweg sei betont, dass die meisten Patienten ihre ART über Jahre hinweg gut tolerieren. Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zu empfehlen. Zu Beginn einer neuen ART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten in vierwöchentlichem Rhythmus. Anamnese (Allergien, Unverträglichkeiten?), eine symptomorientierte körperliche Untersuchung, sowie das Messen der Vitalparameter sind empfehlenswert. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild, Leber-, Pankreas- und Nierenretentionswerte, Elektrolyte, ferner Nüchternblutfette und -glukose. Ein Urinstix kann bei Patienten, die Tenofovir einnehmen, eine Proteinurie entdecken helfen. Zu den metabolischen Störungen siehe das Kapitel Lipodystrophie-Syndrom.
Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen, wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko.
In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART neu auf, sind andere Ursachen wie z. B. eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher.
Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden, Kaffee, Nikotin, Alkohol, Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Führt dies nicht zum Erfolg, kann medikamentös gegengesteuert werden. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin®, MCP®). Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen sind Dyskinesien zu beachten. Auch in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A®), Dimeticon (Sab simplex® Kautabletten), Simeticon (Sab simplex® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran®).
Antiemetika sollten nicht bei Bedarf, sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden, am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus, so ist eine Therapieumstellung zu erwägen. Andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert.
Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. B. Elotrans®, Oralpädon®, Santalyt®). Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen, abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben.
Bei PI-assoziierten Diarrhoen sind Haferkleie-Tabletten wirksam. Sie können gleichzeitig mit der ART eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg).
Die orale Gabe von Glutamin (10-30 g/Tag) oder Alanyl-Glutamin (bis 44 g/Tag) kann die Diarrhoe lindern und die Malabsorption antiretroviraler Medikamente wesentlich reduzieren (Bushen 2004, Heiser 2004). Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk®, Metamucil® oder Pasomucil® - 2-6 Mal täglich ein Teelöffel, max.30 g/Tag). Sie sollten nicht mit Loperamid oder Opiumtropfen und zeitlich versetzt zu der ART eingenommen werden. Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkar-bonat, z. B. Kalzium 500 dura® oder Calcium Sandoz forte®). Weil Kalzium viele Substanzen bindet, sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur ART eingenommen werden.
Tabelle 1: "Hausmittel" zur Linderung von Durchfällen
Eine Reihe von Hefepilzen oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm, so dass sie sich bei infektiösen Enteritiden eignen. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern, ein Versuch mit z. B. Saccharomyces boulardii (Perenterol®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. B. Omnisept Durchfallkapseln®) ist lohnenswert. Pankreasenzyme (z.B. Kreon®, Panzytrat®) können ebenfalls bei PI-assoziierten Diarrhoen versucht werden. Sind mit den beschriebenen Maßnahmen die Diarrhoen nicht ausreichend behandelbar und lässt sich die antiretrovirale Therapie nicht modifizieren, sollte mit Loperamid (Imodium®, initial 2-4 mg, dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub, maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren. Begonnen wird mit ca. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen - cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung).
Schwere Leberschäden wurden vor allem unter Nevirapin, Ritonavir und Tipranavir beobachtet. Aber auch für Darunavir, Indinavir, Atazanavir, Efavirenz, Nelfinavir und verschiedene Nukleosidanaloga (Carr 2001, Clark 2002) gibt es Berichte. Unter Nevirapin und unter Tipranavir sind sogar tödliche Fälle von Leberversagen beschrieben (Rachlis 2007, Bjornsson 2006, Chan-Tack 2008).
Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren Leberschädigung sind Transaminasenerhöhung vor Beginn der Therapie, chronische Hepatitis B oder C, die Einnahme von lebertoxischen Medikamenten, PI-Therapie, Thrombozytopenie und Niereninsuffizienz (Servoss 2006, Sulkowski 2002). Bei vorgeschädigter Leber sollten unter ART die Leberenzyme sehr engmaschig (siehe unten) kontrolliert werden.
Hinsichtlich des Zeitpunkts der Hepatotoxizität gibt es deutliche Unterschiede: die durch mitochondriale Toxizität verursachte hepatische Steatosis unter NRTIs wird nach mehr als 6 Monaten manifest (Montessori 2003), Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberbeteiligung, wie sie für NNRTIs typisch sind, treten dagegen in den ersten 12 Wochen auf. PIs können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie zu Hepatotoxizität führen, insbesondere bei Patienten mit chronischer viraler Hepatitis und bei Therapie mit geboostertem Atazanavir, Indinavir oder Tipranavir (Sulkowski 2004). Eine mögliche Ursache ist ein Immunrekonstitutionssyndrom unter ART mit erhöhter zytolytischer Aktivität gegen hepatitisvirusinfizierte Leberzellen.
Bei Verdacht auf eine hepatische Reaktion sollte das betreffende Medikament daher definitiv abgesetzt werden.
Die symptomatische Lebertoxizität unter Nevirapin scheint von Geschlecht, Immunstatus und Body-Mass-Index (BMI) abhängig zu sein. Die retrospektive Analy-se der Datenbank der Firma Boehringer Ingelheim zeigte, dass Frauen im Vergleich zu Männern, Frauen mit CD4-Zellzahlen > 250/µl und Männer mit CD4-Zellzahlen > 400/µl ein leicht erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität haben. Hierbei handelte es sich fast ausschließlich um antiretroviral naive Patienten. In einer Kohorte von antiretroviral naiven Schwangeren in Mozambique konnte ebenfalls gezeigt werden, dass schwere Lebertoxizität bei höheren CD4-Zellzahlen häufiger auftrat (Jamisse 2007). Die Firma Boehringer Ingelheim weist daher in ihrer Fachinformation darauf hin, dass Nevirapin bei Frauen mit CD4-Zellzahl > 250/µl oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400µl nur verabreicht werden sollte, "falls der Nutzen das Risiko überwiegt" (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm).
Derart erhöhte Risiken bestehen allerdings offenbar vor allem bei therapienaiven Patienten; bei vorbehandelten Patienten, die auf Nevirapin wechseln, scheint das Risiko deutlich geringer zu sein (Mallolas 2006, De Lazarri 2008). Ein weiterer Vergleich von 742 Patienten mit entweder Nevirapin oder Efavirenz zeigte unter Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität, und zwar unabhängig vom Geschlecht oder der CD4-Zellzahl (Manfredi 2006). Ein Risikofaktor scheint eine chronische Hepatitis C zu sein. Nevirapin sollte dann möglichst vermieden werden (Torti 2007). Eine Studie zeigte überdies einen Zusammenhang zwischen Nevirapin-assoziierter Lebertoxizität und niedrigem BMI: Frauen mit einem BMI < 18,5 hat-ten ein erhöhtes Risiko (Sanne 2005).
Die Lebertoxizität bei Nevirapin tritt in der Regel in den ersten 18 Wochen auf. Falls die Leberenzyme über das 3,5-fache der Norm ansteigen, muss Nevirapin so-fort gestoppt werden. Haben sich die Leberwerte nach Absetzen wieder normalisiert und zeigt der Patient keine klinischen Zeichen einer Hepatitis, kein Exanthem und keine Allgemeinsymptome, kann man individuell entscheiden, ob Nevirapin - unter engmaschigen Kontrollen! - erneut eingesetzt wird. Bei erneutem Anstieg der Leberenzyme muss Nevirapin für immer abgesetzt werden.
Mäßige Leberwerterhöhungen kommen auch unter Efavirenz vor (Gutierrez 2008, Kontorinis 2003). Meist ist keine Umstellung notwendig. Dies gilt auch für Tenofovir, wenn es einer laufenden Efavirenztherapie hinzugefügt wird (Lattuada 2008).
Unter Tipranavir können signifikante Leberschäden auftreten. In RESIST kam es signifikant häufiger zu deutlich erhöhten Leberwerten (Grad 3 oder 4, d.h. Leberwerterhöhung mehr als das Fünffache der Norm) als unter anderen geboosterten Pis (Hicks 2006). Zwischen Juni 2005 und März 2007 wurden 12 Fälle tödlichen Leberversagens der FDA gemeldet (Chan-Tack 2008).
Bei chronischer Hepatitis besteht ein 2,5fach erhöhtes Risiko für erhöhte Transaminasen unter Tipranavir. Bei Lebervorschädigung und bei chronischer Hepatitis sollte Tipranavir nur zurückhaltend und unter regelmäßiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden. Bei Leberzirrhose Child B oder C ist es kontraindiziert.
Vor ART-Beginn sollte neben der Hepatitisserologie auch eine Oberbauch-Sonographie durchgeführt werden, um strukturelle Leberveränderungen (z. B. nicht-alkoholische Steatohepatitis oder Leberzirrhose) frühzeitig zu erkennen und lebertoxische Medikamente zu vermeiden. Die Leberwerte sollten bei Beginn einer Therapie mit Nevirapin und PIs zunächst zweiwöchentlich (bei Patienten mit hepatischer Vorschädigung auch häufiger) kontrolliert werden. Bei allen anderen Medikamenten reichen anfangs monatliche Kontrollen. Sind GOT und GPT nur leicht erhöht (unter dem 3,5-fachen Wert der Norm) und zeigt sich keine klinische Symptomatik, kann die ART zunächst unter engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. Wenn Enzymerhöhungen erst später, nach mehr als sechs Monaten, auftreten, ist eine umfangreiche Diagnostik indiziert (Hepatitis A-, B- und C-, CMV-, EBV- Serologie, Oberbauchsonographie). Auch an eine Laktatazidose (BGA, Laktatspiegel?), eine Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (siehe dort) oder andere lebertoxische Substanzen sollte gedacht werden. Die Genese der Steatosis hepatis ist durch die mitochondriale Toxizität der NRTIs erklärt. Eine Leberbiopsie kann eine NRTI-induzierte Steatose (Nachweis einer mikrovesikulären Steatose und deformierter, vergrößerter Mitochondrien) von anderen Leberschäden abgrenzen.
Um die Häufigkeit schwerer hepatischer Komplikationen zu reduzieren, ist die Hepatitis C-Koinfektion möglichst noch vor ART-Beginn zu behandeln (siehe Kapitel Hepatitis C). Bei chronischer Hepatitis B sollten HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC und Tenofovir in die ART integriert werden. Bei Leberschäden kann man mittels Plasmaspiegelbestimmung und eventueller Dosisanpassung ein vorschnelles Absetzen der ART vermeiden. Dies gilt vor allem bei PIs; für Nevirapin konnte hingegen keine eindeutige Beziehung zwischen Hepatotoxizität und Höhe der Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
Schließlich ist an Interaktionen und an die hepatotoxischen Wirkungen anderer Medikamente zu denken (z. B. ACE-Hemmer oder Antidepressiva) bis hin zur Wechselwirkungen mit Kräutermischungen (van den Bout-van den Beukel 2008. Zuweilen neigen Spezialisten diesbezüglich zu einem Tunnelblick...
PIs wie Lopinavir/r und Atazanavir interagieren mit Tenofovir auf der Ebene des Transports organischer Anionen am proximalen Tubulus. Dies führt dort zu erhöhten Konzentrationen von Tenofovir (Izzedine 2004+2007, Rollot 2003). Allerdings fanden drei Studien keine erhöhte Tenofovir-assoziierte Nephrotoxizität bei Komedikation mit PIs (Gallant 2005, Antoniou 2005, Crane 2007). In einer weiteren Studie war allerdings unter geboosterten PIs über 48 Wochen eine deutlichere Verschlechterung der Nierenfunktion mit Tenofovir zu beobachten als unter NNRTIs (Goicoechea 2008). Ein weiterer Risikofaktor scheint eine lange NRTI-Vormedikation zu sein (Saumoy 2004). Aber auch ohne diese prädisponierenden Faktoren ist eine Nephrotoxizität möglich (Barrios 2004).
Bei Nierenfunktionsstörungen sollte die Indikation für Tenofovir insbesondere bei niedrigem Körpergewicht sehr zurückhaltend gestellt bzw. die Dosis angepasst werden. Retentionsparameter, Kreatinin-Clearance, Proteinurie, Glukosurie, Phosphat im Serum und im Urin sollten ggf. alle zwei Wochen kontrolliert werden. Die Kreatinin-Clearance empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht vor Beginn der Therapie, da das Serumkreatinin trotz eingeschränkter Nierenfunktion noch normal sein kann. Der Hersteller empfiehlt eine Verlängerung des Dosisintervalls von 24 auf 48 Stunden bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) soll Tenofovir nicht verordnet werden.
Die gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten wie Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder IL-2 gilt es zu vermeiden. In der Regel normalisiert sich Nierenfunktion rasch nach dem Absetzen (Izzedine 2004, Rifkin 2004, Roling 2006). Auch CK- bzw. CK-MB-Erhöhungen ohne klinischen Hinweis auf eine myokardiale Ischämie oder Rhabdomyolyse werden unter Tenofovir beobachtet. In einer Studie wurde gezeigt, dass es sich um eine Makro-CK (CK-MB2) handelt. Als Ursache wird entweder ein direkter zytotoxischer Effekt oder eine insuffiziente Ausscheidung der Makro-CK angenommen. Nach dem Absetzen von Tenofovir ist die CK-Erhöhung rückläufig (Schmid 2006).
Andere Risikofaktoren, die die Entstehung einer PNP begünstigen oder verschlimmern können, sind Vitamin B12-Mangel, Alkoholabusus, Diabetes mellitus oder die Einnahme neurotoxischer Medikamente wie z. B. INH.
Die Symptome einer PNP bessern sich häufig in den ersten Monaten nach Absetzen der auslösenden Medikamente, können anfangs an Stärke aber noch zunehmen und sind manchmal nicht vollständig reversibel. Da es keine spezifische Therapie gibt, muss die PNP frühzeitig erkannt werden, damit die ART schnell umgestellt werden kann. Je länger und ausgeprägter eine PNP besteht, desto unwahrscheinlicher ist eine vollständige Rückbildung der Beschwerden.
Zur Früherkennung der PNP hat sich die semiquantitative Messung des Vibrationsempfindens bewährt, das bei einer PNP oft als erstes gestört ist. Dazu wird eine Stimmgabel auf die Knöchelinnen- und/oder -außenseite oder auf das Großzehen-grundgelenk angesetzt. Bei der Stimmgabel nach Rydel-Seiffer wird eine Frequenz von 64 Hz erzeugt. Sofort nach dem Anschlagen wird sie mit möglichst konstantem leichtem Druck aufgesetzt. Mittels der Skala der Stimmgabel kann das Vibrationsempfinden des Patienten quantitativ erfasst werden. Man kann auch das Vibrationsempfinden an den Füßen mit dem an den Händen vergleichen. Oft sind die ersten Anzeichen einer PNP durch diese einfache Methode gut zu erkennen.
Zur Therapie stehen Metamizol (Novalgin®), Paracetamol, Carbamazepin (Tegretal®), Amitriptylin (Saroten®), Gabapentin (Neurontin®) oder Opiate zur Verfügung. Seit März 2008 ist in Deutschland mit Versatis® ein Lidocainpflaster zur Behandlung polyneuropathischer Schmerzen erhältlich. Akupunktur oder die transkutane Nervenstimulation werden ebenfalls angewandt. Mit Tens-Geräten von der Firma Schwa-Medico (http://www.schwa-medico.de) können elektrische Spannungen transkutan appliziert werden. Vitamin B-Komplexe (z. B. Neuroratiopharm®) können dazu beitragen, dass sich die PNP schneller wieder zurückbildet. Enges Schuhwerk und langes Stehen oder Gehen sollten vermieden werden, kalte Duschen sind insbesondere vor dem Zubettgehen schmerzlindernd.
Objektiv erwiesen ist, dass Efavirenz die Schlafarchitektur verändert, nämlich durch eine Verminderung des Stadium 2-Schlafes und eine Verlängerung des Tief- und REM-Schlafes (Moyle 2006). Insbesondere in der ersten Woche kann das Fahrvermögen beeinträchtigt sein. Vor Prüfungen oder anderen wichtigen Ereignissen ist es nicht ratsam, mit Efavirenz zu beginnen. Bleiben die Beschwerden über mehr als zwei bis vier Wochen bestehen, so kann es im Einzelfall sinnvoll sein, statt der 1 x 600 mg-Tablette (Sustiva® oder Atripla®) zur Nacht die 200 mg-Tabletten zu rezeptieren; die Dosis kann so in 400 mg zur Nacht und 200 mg morgens aufgeteilt werden. Diese Aufsplittung (nicht Reduktion!) reduziert nach unseren Erfahrungen bei der Hälfte der Patienten die Intensität der zentralnervösen Nebenwirkungen, möglicherweise durch eine Reduktion der Cmax. Kontrollierte Studien fehlen allerdings. Als medikamentöse Interventionen bei ZNS-Nebenwirkungen unter Efavirenz bieten sich z. B. Lorazepam (Tavor®) und Haloperidol (Haldol®) an, die wegen eigener unerwünschter Wirkungen und des vorhandenen Suchtpotentials jedoch restriktiv einzusetzen sind.
Bleiben die ZNS-Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen bestehen, sollte Efavirenz z. B. gegen Nevirapin ausgetauscht werden.
Zu beachten ist, dass auch für den NNRTI Etravirin zentralnervöse Beschwerden beschrieben wurden (Madruga 2007), wenngleich sie deutlich seltener sind als unter Efavirenz. Auch unter 3TC oder Abacavir können - ebenfalls selten - Depressionen oder Schlafstörungen auftreten oder verstärkt werden (Foster 2004).
Betroffen ist vor allem der Hüftkopf, seltener auch der Humeruskopf. Meist klagen die Patienten über belastungsabhängige Schmerzen, die sich über Tage und Wochen allmählich verschlimmern. Aber auch ein zunächst asymptomatischer Verlauf ist möglich, der dann oft abrupt in schwere Knochenschmerzen und eine verminderte Beweglichkeit übergeht. Bei der Femurkopfnekrose bestehen die Schmerzen in Hüfte oder Leiste, können aber auch bis zum Knie ziehen.
Bei allen HIV-Patienten, insbesondere bei Risikofaktoren (Steroide!), sollte man bei neu auftretenden Hüftschmerzen daher sehr wachsam sein: Schon bei moderaten Knochen- oder Gelenkschmerzen sollte ein orthopädisches Konsil mit dem Verdacht auf eine avaskuläre Knochennekrose veranlasst werden. Wichtig: Ein MRT ist sensitiver (Sensitivität ca. 90 %) als konventionelle Röntgenaufnahmen! In ca. 40 % ist die andere Seite mit betroffen. Eine frühe Diagnose und Behandlung kann den Patienten vor Schmerzen, Beweglichkeitsverlust und einer chirurgischen Inter-vention bewahren.
Verschiedene Therapien zur Reduktion des Knochen- und Gelenkschadens sowie der Schmerzen stehen zur Verfügung. Ihr Einsatz hängt vom Stadium der Lokalisation und der Ausprägung ab. Im Frühstadium ist oft eine Entlastung z. B. durch Unterarmgehstützen ausreichend. Chirurgisch ist auch eine medulläre Dekompression mit eventueller Spanplastik möglich. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Alternative eine Osteotomie mit dem Nachteil, dass der Patient sehr lange Zeit in seiner Beweglichkeit eingeschränkt ist. Meist ist in schweren Fällen daher eine Endoprothese (TEP) notwendig.
Zusätzliche Risikofaktoren müssen identifiziert werden. Wenn möglich sollten Steroide ausgeschlichen werden. Die Umstellung auf ein nicht-PI-haltiges Regime ist wenig erfolgversprechend (Mondy 2003). Eine Physiotherapie ist wünschenswert, analgetisch sind nicht-steroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen) Mittel der Wahl.
Neben der HIV-Infektion selbst spielen vor allem Mangelernährung, vermindertes Fettgewebe, Steroidtherapie, Hypogonadismus, Immobilisierung sowie möglicherweise auch die Therapie mit PIs und NRTIs eine Rolle. Osteopenie bzw. Osteoporose sind häufig asymptomatisch. Eine Osteoporose tritt vor allem in den Wirbelkörpern, im Unterarm und an den Hüften auf.
Bei allen Patienten sollte nach einer Knochenfraktur und dem klinischen Verdacht auf eine Osteoporose oder Osteopenie die Knochendichte gemessen werden. In Deutschland sind Knochendichtemessungen bei gesetzlich versicherten Patienten selbst zu zahlende individuelle Gesundheitsleistungen (IGEL). Im Blut sollten folgende Parameter des Knochenstoffwechsels bestimmt werden: Calcium, Phosphat und die alkalische Phosphatase.
Bei einer Osteopenie ist eine Therapie mit 1000 I.E. Vitamin D (z. B. Vigantolet-ten®) am Tag und kalziumreiche Kost bzw. Kalziumtabletten in einer Dosierung von 1200 mg/d (z. B. Kalzium verla®) indiziert. In Abhängigkeit von SD-Wert und Alter kann bei manifester Osteoporose eine Bisphosphonattherapie (z. B. 70 mg Fosamax® einmal wöchentlich) gegeben werden (McComsey 2007, Huang 2009). Es ist zu beachten, dass am Tag der Biphosphonateinnahme kein Calcium und dass die ART zeitversetzt zum Calcium eingenommen werden sollte. Es käme sonst zu einer Komplexbildung mit einer verminderten Resorption der antiretroviralen Sub-stanzen. Viel Bewegung, Alkohol- und Nikotinkarenz wirken sich günstig auf den Knochenstoffwechsel aus. Es ist sinnvoll einen bestehenden Hypogonadismus zu behandeln, das Testosteron wirkt supprimierend auf die Osteoklasten.
Etwa 50 % der NNRTI-Allergien sind trotz Fortführung der Therapie rückläufig. Dabei können Antihistaminika (zum Beispiel Fenistil retard® 4 mg 1 x 1 Tbl., oder Zyrtec®, 1 Tbl. abends) hilfreich sein. Die prophylaktische Gabe von Kortikoiden oder Antihistaminika kann eine Nevirapin-Allergie nicht verhindern (Montaner 2003, The Grupo Estudio 2004). Nach schweren allergischen Reaktionen sollte eine Reexposition vermieden, die Allergie in einem Allergiepass und in der Patientenakte gut sichtbar dokumentiert werden.
Bei einer HSR ist in 70 % der Fälle die Haut beteiligt, Fieber tritt zu 80 % auf. Häufig sind neben einem allgemeinen, von Tag zu Tag schlimmer werdenden Krankheitsgefühl auch begleitende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und abdominale Schmerzen. Auch ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde beschrieben (Bossi 2002). Selten bestehen respiratorische Symptome wie Dyspnoe, Husten und Halsschmerzen. Blutbildveränderungen, Erhöhung von Transaminasen, AP, Kreatinin und LDH können die HSR begleiten. Eine Eosinophilie beobachtet man in der Regel nicht.
Die Diagnose der HSR wird klinisch gestellt. Mitunter ist die differentialdiagnostische Abgrenzung eines IRIS, anderer Allergien (NNRTIs!) oder eines interkurrenten Infektes schwierig. Kriterien, die für eine HSR sprechen, sind das Auftreten der Symptome innerhalb der ersten 6 Therapiewochen, die Verschlimmerung mit jeder Dosis und das Vorhandensein von gastrointestinalen Beschwerden.
Wird Abacavir rechtzeitig abgesetzt, ist die HSR innerhalb weniger Tage vollständig reversibel. Wird die HSR nicht erkannt und Abacavir weiter eingenommen, kann sie tödlich verlaufen. Nach dem sofortigen Absetzen ist die Therapie supportiv: Intravenöse Hydrierung und eventuell Steroide. Entscheidet man sich, Abacavir wegen eines nur vagen Verdachts auf eine HSR erst einmal nicht abzusetzen, so sollte der Patient täglich gesehen oder gesprochen (Telefonat) werden. Verschlimmern sich dann die Symptome, ist von einer HSR auszugehen und die Therapie abzusetzen. Ob dann eine stationäre Überwachung indiziert oder eine ambulante Betreuung ausreicht, ist nach Klinik und Laborparameter zu entscheiden.
Die Reexposition mit Abacavir nach eindeutiger HSR kann zu einer akut lebensbedrohlichen Reaktion führen und ist kontraindiziert. Bei nur vagem Verdacht ist eine Reexposition unter stationären Bedingungen möglich. Bei Therapiepausen oder bei der Umstellung von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Gabe (Gervasoni 2007) ist zu beachten, dass eine HSR bei Wiederaufnahme der Therapie bzw. bei Umstellung sehr selten auch ohne vorherige HSR auftreten kann. Vor der Gabe von Abacavir ist eine Aufklärung über die Symptome einer HSR notwendig, dies ist auch entsprechend zu dokumentieren. Patienten sollten wissen, an wen sie sich - auch am Wochenende und nachts - bei Verdacht auf HSR wenden können. Wichtig ist aber auch, dass die Patienten nicht verängstigt werden und die Therapie eigenständig zu früh abbrechen. Die HSR ist durch die vorherige HLA-Testung mittlerweile selten geworden.
Zudem haben einige antiretrovirale Substanzen (vor allem AZT) ein myelosuppressives Potential, was vor allem zu einer Anämie führen kann (De Jesus 2004). Wird AZT mit myelosuppressiven Medikamenten wie Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Amphothericin B, Ribavirin, Interferon oder - was ja auch so sein soll - mit weiteren antiretroviralen Substanzen kombiniert, kann sich die Myelosuppression verstärken. Kommt es unter AZT zu einer starken Anämie - die normalerweise in den ersten drei Monaten auftritt - so ist es umgehend abzusetzen. Mitunter sind sogar Transfusionen notwendig. Das MCV ist auch ohne Anämie unter AZT immer erhöht, es eignet sich daher bedingt als Adhärenz-Parameter. Zu beachten ist, dass die AZT-Dosis in Combivir® höher ist als im Einzelpräparat. Es kann sinnvoll sein, von Combivir® auf Retrovir® und Epivir® umzusteigen.
Gibt es bei fortgeschrittener HIV-Infektion oder bei vorbestehenden multiplen Resistenzen wenig Spielraum bei der Umstellung auf ein weniger myelosuppressives Regime, so kann Erythropoetin sinnvoll sein (Henry 2004). Eine vorherige Rücksprache mit der Krankenkasse ist zu empfehlen. Bei Beteiligung der weißen Zellreihe bleiben die CD4-Zellen bisweilen trotz optimaler Virussuppression nach anfänglichem Anstieg auf niedrigem Niveau. In diesen Fällen sollte AZT möglichst ersetzt werden. Aber auch unter Abacavir, Tenofovir und Indinavir sind Leukozy-topenien beobachtet worden. Eine auffällige CD4-Zellzahl-Verringerung wurde unter TDF+DDI beobachtet (siehe ART-Kapitel). Zur Thrombozytopenie siehe das Kapitel HIV-assoziierte Thrombozytopenie.
Unter Tipranavir wurden selten tödliche Hirnblutungen (13 Fälle bei 6.840 Behandelten) beobachtet. Die Blutungen traten im Median mehr als ein Jahr nach Beginn mit Tipranavir auf. Die meisten Patienten hatten weitere Risikofaktoren für Blutungen wie anamnestische ZNS-Läsionen, Schädel-Hirntrauma, neurochirugische Behandlungen, Koagulopathie, arterielle Hypertonie oder Alkoholabusus, oder sie nahmen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ein. Ursache könnte die bei in-vitro- und in-vivo-Versuchen gesehene Inhibition der Thrombozy-tenaggregation sein (Graff 2007). Die Gerinnungsparameter dieser Patienten waren nicht verändert - eine Kontrolle unter Tipranavir ist daher nicht indiziert. Tipranavir sollte allerdings bei den oben genannten Risikofaktoren eher vermieden werden. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe von z.B. Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien. Die Patienten sollten auf das mögliche Blutungsrisiko hingewiesen werden.
Die klinischen Symptome wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, abdominale Schmerzen, Gewichtsverlust und Dyspnoe sind unspezifisch und können akut oder schleichend auftreten. Im Blut zeigt sich ein erhöhtes Laktat mit oder ohne metabolische Azidose (Vorsicht Fehlbestimmung: Abnahme des Blutes am nicht gestauten Arm des ruhenden Patienten in gekühlten Fluorid-Oxalat-Röhrchen, Transport auf Eis, Laktatmessung innerhalb von 4 Stunden). Weiterhin können CK, LDH, Lipase, Amylase und Transaminasenerhöht, das Serumbikarbonat erniedrigt und eine ver-größerte Anionenlücke nachweisbar sein.
Asymptomatische Hyperlaktatämien sind keine "Vorboten" manifester Laktatazidosen. Es macht daher keinen Sinn, bei asymptomatischen Patienten Laktat routinemäßig zu bestimmen (Brinkman 2001, Vrouenraets 2002). Indikationen für eine Laktatbestimmung bestehen dagegen bei symptomatischen Patienten, die über Müdigkeit, plötzlichen Gewichtsverlust, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder plötzliche Atemnot klagen; schwangeren Frauen mit einer NRTI-haltigen Therapie und Patienten, die nach einer Laktatazidose erneut auf ein NRTI-haltiges Regime gesetzt werden (Carr 2003).
Aus Israel wurde über eine Patientin berichtet, die nach Beginn einer Therapie mit TDF, 3TC, Efavirenz und T-20 einen Hautausschlag entwickelte. Obwohl der Verdacht einer Efavirenz-assoziierten Reaktion nahelag, wurde schließlich T-20 als Auslöser identifiziert: Eine Desensibilisierungstherapie mit T-20 - beginnend bei 1/1000 der 90 mg-Dosis und Eskalation auf die Normaldosis in 18 Schritten nach jeweils 30 Minuten - verlief erfolgreich. Nach einer Prozedur von 9 Stunden (!) erhielt die Patientin schließlich die Standarddosis und entwickelte keinen Hautausschlag mehr. Eine Resistenz gegen T-20 bestand nicht (Shahar 2005).
Auffällig war in der 48-Wochen-Auswertung der TORO-Studie, dass im T-20-Arm deutlich mehr bakterielle Pneumonien auftraten als im Plazeboarm. Die Ursache ist unklar. Es ist allerdings zu betonen, dass die Inzidenz der Pneumonie im T-20-Arm insgesamt nicht erhöht war - sie war nur im Plazeboarm relativ niedrig. Dennoch sollte man bei Patienten unter T-20 hinsichtlich bakterieller Pneumonien wachsam sein (Tashima 2003).
Bei Reisen ins Ausland sollte der Patient auf Fragen nach den Spritzen im Gepäck vorbereitet werden. Ein Attest mit dem Vermerk, dass eine subkutan zu verabreichende Therapie verordnet wird, kann dabei hilfreich sein.
Tabelle 2: Empfehlungen zur Prävention und zum Management von "Injection Side Reactions" (ISR) und anderer Komplikationen
Nebenwirkungen von Medikamenten - auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt - können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren, weil sie im subjektiven Empfinden des Patienten zu Hauptwirkungen werden können. Ein verzögerter Therapiebeginn (Nolan 2005), Adhärenzprobleme, Therapiewechsel oder -abbrüche sind oft die Folge. So wechseln ca. 25 % der Patienten ihre erste ART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen (d“Arminio Monforte 2000, Yuan 2006). Magen-Darm Probleme sind der häufigste Grund für einen Therapieabbruch oder Wechsel (Chubineh 2008).
Die Patienten sollten daher über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden. Dies kann zum Beispiel bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir Leben retten und irreversible Nieren- oder Nerven-Schäden verhindern. Die Vorbereitung auf etwaige Probleme und mögliche Lösungen verbessert außerdem die Akzeptanz und Adhärenz erheblich. Bei aller Aufklärung dürfen die Patienten allerdings auch nicht verängstigt werden - die umfangreichen Beipackzettel tun oft ohnehin ein Übriges. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden, ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie. Eine genaue Anamneseerhebung mit der Frage nach begleitenden Medikamenten (z. B. auch Phytotherapeutika wie Johanniskraut) ist wichtig. Intensität, Fluktuation und Reproduzierbarkeit der Beschwerden sind weitere wichtige Aspekte.
Vorweg sei betont, dass die meisten Patienten ihre ART über Jahre hinweg gut tolerieren. Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zu empfehlen. Zu Beginn einer neuen ART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten in vierwöchentlichem Rhythmus. Anamnese (Allergien, Unverträglichkeiten?), eine symptomorientierte körperliche Untersuchung, sowie das Messen der Vitalparameter sind empfehlenswert. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild, Leber-, Pankreas- und Nierenretentionswerte, Elektrolyte, ferner Nüchternblutfette und -glukose. Ein Urinstix kann bei Patienten, die Tenofovir einnehmen, eine Proteinurie entdecken helfen. Zu den metabolischen Störungen siehe das Kapitel Lipodystrophie-Syndrom.
Gastrointestinale Beschwerden
Gastrointestinale Beschwerden gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen. Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten - insbesondere in der Anfangsphase - auftreten. Typische Symptome sind Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Diarrhoen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Weiterhin können Sodbrennen, abdominale Schmerzen, Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. Übelkeit ist ein mögliches Symptom vor allem bei AZT. Diarrhoen treten vor allem unter Ritonavir-haltigen Kombinationstherapien auf, seltener auch unter 3TC und DDI. Unter AZT wird anfangs selten eine ausgeprägte Form von gastritischen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. AZT sollte dann ersetzt werden.Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen, wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko.
In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART neu auf, sind andere Ursachen wie z. B. eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher.
Übelkeit und Erbrechen
Führt die Einnahme auf nüchternen Magen zu Übelkeit und Erbrechen, so kann das Medikament auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Sollte allerdings die Nüchterneinnahme vorgeschrieben sein, können kleine Mengen an Salzstangen oder fettarme salzige Cracker die Übelkeit verringern. Ingwer, Pfefferminz oder Kamille als Tee oder Bonbons helfen ebenfalls.Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden, Kaffee, Nikotin, Alkohol, Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Führt dies nicht zum Erfolg, kann medikamentös gegengesteuert werden. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin®, MCP®). Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen sind Dyskinesien zu beachten. Auch in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A®), Dimeticon (Sab simplex® Kautabletten), Simeticon (Sab simplex® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran®).
Antiemetika sollten nicht bei Bedarf, sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden, am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus, so ist eine Therapieumstellung zu erwägen. Andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert.
Diarrhoen
Wichtigste Maßnahme bei massivem Durchfall ist der Ausgleich von Flüssigkeits- und Mineralstoffverlusten. Sind bei den Durchfällen andere Ursachen wie zum Beispiel Infektionen, eine Sprue oder eine Laktoseintoleranz mittels Stuhlkulturen, einer Magen-Darmspiegelung mit Biopsien und einem H2-Atemtest ausgeschlossen, empfiehlt sich das Vermeiden schwer verdaulicher Nahrungsmittel (wie Fett- und Zuckerreiches). Zudem helfen bewährte Hausmittel (Tabelle 1).Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. B. Elotrans®, Oralpädon®, Santalyt®). Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen, abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben.
Bei PI-assoziierten Diarrhoen sind Haferkleie-Tabletten wirksam. Sie können gleichzeitig mit der ART eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg).
Die orale Gabe von Glutamin (10-30 g/Tag) oder Alanyl-Glutamin (bis 44 g/Tag) kann die Diarrhoe lindern und die Malabsorption antiretroviraler Medikamente wesentlich reduzieren (Bushen 2004, Heiser 2004). Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk®, Metamucil® oder Pasomucil® - 2-6 Mal täglich ein Teelöffel, max.30 g/Tag). Sie sollten nicht mit Loperamid oder Opiumtropfen und zeitlich versetzt zu der ART eingenommen werden. Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkar-bonat, z. B. Kalzium 500 dura® oder Calcium Sandoz forte®). Weil Kalzium viele Substanzen bindet, sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur ART eingenommen werden.
Tabelle 1: "Hausmittel" zur Linderung von Durchfällen
| Pektinkost Pektin ist ein unverdaulicher Ballaststoff, der Wasser und Giftstoffe bindet und so Durchfall lindert. Pektin enthalten: - Äpfel (roh mit Schale, aber ohne Kern und Kerngehäuse reiben) - Bananen (pürieren oder mit einer Gabel zerdrücken) - Karotten (gekocht und püriert - als Suppe zubereitet) - Johannesbrot (Hafer- oder Reisschleim mit Johannesbrotmehlpulver andicken. Schleimsuppen Haferschleim- oder Reisschleimsuppen wirken beruhigend auf den Magen-Darmtrakt und lassen sich mit pektinhaltigen Nahrungsmitteln und Jodsalz gut kombinieren. Gerbstoffe Schwarz- und Grüntee, getrocknete Heidelbeeren (Tee, Pulver) und dunkle Schokolade enthalten einen hohen Anteil an Gerbstoffen, die den Durchfall lindern helfen. |
Eine Reihe von Hefepilzen oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm, so dass sie sich bei infektiösen Enteritiden eignen. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern, ein Versuch mit z. B. Saccharomyces boulardii (Perenterol®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. B. Omnisept Durchfallkapseln®) ist lohnenswert. Pankreasenzyme (z.B. Kreon®, Panzytrat®) können ebenfalls bei PI-assoziierten Diarrhoen versucht werden. Sind mit den beschriebenen Maßnahmen die Diarrhoen nicht ausreichend behandelbar und lässt sich die antiretrovirale Therapie nicht modifizieren, sollte mit Loperamid (Imodium®, initial 2-4 mg, dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub, maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren. Begonnen wird mit ca. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen - cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung).
Hepatotoxizität
Leichte Leberwerterhöhungen sind unter ART häufig, schwere Leberschäden kommen in bis zu 6 % vor (Becker 2004). Leberversagen ist dagegen sehr selten (Nunez 2005). Hepatotoxizität ist insgesamt bei Patienten mit vorgeschädigter Leber häufiger (Soriano 2008).Schwere Leberschäden wurden vor allem unter Nevirapin, Ritonavir und Tipranavir beobachtet. Aber auch für Darunavir, Indinavir, Atazanavir, Efavirenz, Nelfinavir und verschiedene Nukleosidanaloga (Carr 2001, Clark 2002) gibt es Berichte. Unter Nevirapin und unter Tipranavir sind sogar tödliche Fälle von Leberversagen beschrieben (Rachlis 2007, Bjornsson 2006, Chan-Tack 2008).
Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren Leberschädigung sind Transaminasenerhöhung vor Beginn der Therapie, chronische Hepatitis B oder C, die Einnahme von lebertoxischen Medikamenten, PI-Therapie, Thrombozytopenie und Niereninsuffizienz (Servoss 2006, Sulkowski 2002). Bei vorgeschädigter Leber sollten unter ART die Leberenzyme sehr engmaschig (siehe unten) kontrolliert werden.
Hinsichtlich des Zeitpunkts der Hepatotoxizität gibt es deutliche Unterschiede: die durch mitochondriale Toxizität verursachte hepatische Steatosis unter NRTIs wird nach mehr als 6 Monaten manifest (Montessori 2003), Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberbeteiligung, wie sie für NNRTIs typisch sind, treten dagegen in den ersten 12 Wochen auf. PIs können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie zu Hepatotoxizität führen, insbesondere bei Patienten mit chronischer viraler Hepatitis und bei Therapie mit geboostertem Atazanavir, Indinavir oder Tipranavir (Sulkowski 2004). Eine mögliche Ursache ist ein Immunrekonstitutionssyndrom unter ART mit erhöhter zytolytischer Aktivität gegen hepatitisvirusinfizierte Leberzellen.
Bei Verdacht auf eine hepatische Reaktion sollte das betreffende Medikament daher definitiv abgesetzt werden.
NNRTIs
Unter Nevirapin kommt es häufiger als bei anderen antiretroviralen Medikamenten zu Hepatotoxizität. Das klinische Spektrum reicht von klinisch asymptomatischen Leberwerterhöhungen bis hin zum plötzlich auftretenden tödlichen Leberversagen (Bjornsson 2006). Auch im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe kann Nevirapin zu fatalem Leberversagen führen. Bei Einmalgabe zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung sind bisher keine tödlichen Verläufe bekannt (Jackson 2003).Die symptomatische Lebertoxizität unter Nevirapin scheint von Geschlecht, Immunstatus und Body-Mass-Index (BMI) abhängig zu sein. Die retrospektive Analy-se der Datenbank der Firma Boehringer Ingelheim zeigte, dass Frauen im Vergleich zu Männern, Frauen mit CD4-Zellzahlen > 250/µl und Männer mit CD4-Zellzahlen > 400/µl ein leicht erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität haben. Hierbei handelte es sich fast ausschließlich um antiretroviral naive Patienten. In einer Kohorte von antiretroviral naiven Schwangeren in Mozambique konnte ebenfalls gezeigt werden, dass schwere Lebertoxizität bei höheren CD4-Zellzahlen häufiger auftrat (Jamisse 2007). Die Firma Boehringer Ingelheim weist daher in ihrer Fachinformation darauf hin, dass Nevirapin bei Frauen mit CD4-Zellzahl > 250/µl oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400µl nur verabreicht werden sollte, "falls der Nutzen das Risiko überwiegt" (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm).
Derart erhöhte Risiken bestehen allerdings offenbar vor allem bei therapienaiven Patienten; bei vorbehandelten Patienten, die auf Nevirapin wechseln, scheint das Risiko deutlich geringer zu sein (Mallolas 2006, De Lazarri 2008). Ein weiterer Vergleich von 742 Patienten mit entweder Nevirapin oder Efavirenz zeigte unter Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität, und zwar unabhängig vom Geschlecht oder der CD4-Zellzahl (Manfredi 2006). Ein Risikofaktor scheint eine chronische Hepatitis C zu sein. Nevirapin sollte dann möglichst vermieden werden (Torti 2007). Eine Studie zeigte überdies einen Zusammenhang zwischen Nevirapin-assoziierter Lebertoxizität und niedrigem BMI: Frauen mit einem BMI < 18,5 hat-ten ein erhöhtes Risiko (Sanne 2005).
Die Lebertoxizität bei Nevirapin tritt in der Regel in den ersten 18 Wochen auf. Falls die Leberenzyme über das 3,5-fache der Norm ansteigen, muss Nevirapin so-fort gestoppt werden. Haben sich die Leberwerte nach Absetzen wieder normalisiert und zeigt der Patient keine klinischen Zeichen einer Hepatitis, kein Exanthem und keine Allgemeinsymptome, kann man individuell entscheiden, ob Nevirapin - unter engmaschigen Kontrollen! - erneut eingesetzt wird. Bei erneutem Anstieg der Leberenzyme muss Nevirapin für immer abgesetzt werden.
Mäßige Leberwerterhöhungen kommen auch unter Efavirenz vor (Gutierrez 2008, Kontorinis 2003). Meist ist keine Umstellung notwendig. Dies gilt auch für Tenofovir, wenn es einer laufenden Efavirenztherapie hinzugefügt wird (Lattuada 2008).
Protease-Inhibitoren
Atazanavir und Indinavir inhibieren die UDP-Glucuronyltransferase und verursachen in bis zu 47 % eine Erhöhung des indirekten Bilirubins. In der Regel geht diese Bilirubinerhöhung nicht mit Symptomen eines Leberzellschadens einher. Sie entspricht pathophysiologisch einem Morbus Meulengracht und ist von der Höhe des Atazanavirspiegels abhängig (Smith 2006). Dennoch brechen einige Patienten die Therapie wegen Ikterus ab. Nach Absetzen normalisiert sich das Bilirubin rasch. Ist das Bilirubin isoliert und nur leicht erhöht (bis 3-5fache der Norm), ist eine Therapieumstellung nicht zwingend notwendig (Sulkowski 2004). Ist das Bilirubin deutlicher und konstant erhöht, sollte Atazanavir abgesetzt werden: Niemand weiß um die Langzeitfolgen konstant erhöhter Werte. Vorbestehende Lebererkrankungen scheinen das Risiko deutlicher Transminasenerhöhungen unter geboostertem Atazanavir nicht wesentlich zu erhöhen (Pineda 2008).Unter Tipranavir können signifikante Leberschäden auftreten. In RESIST kam es signifikant häufiger zu deutlich erhöhten Leberwerten (Grad 3 oder 4, d.h. Leberwerterhöhung mehr als das Fünffache der Norm) als unter anderen geboosterten Pis (Hicks 2006). Zwischen Juni 2005 und März 2007 wurden 12 Fälle tödlichen Leberversagens der FDA gemeldet (Chan-Tack 2008).
Bei chronischer Hepatitis besteht ein 2,5fach erhöhtes Risiko für erhöhte Transaminasen unter Tipranavir. Bei Lebervorschädigung und bei chronischer Hepatitis sollte Tipranavir nur zurückhaltend und unter regelmäßiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden. Bei Leberzirrhose Child B oder C ist es kontraindiziert.
Vor ART-Beginn sollte neben der Hepatitisserologie auch eine Oberbauch-Sonographie durchgeführt werden, um strukturelle Leberveränderungen (z. B. nicht-alkoholische Steatohepatitis oder Leberzirrhose) frühzeitig zu erkennen und lebertoxische Medikamente zu vermeiden. Die Leberwerte sollten bei Beginn einer Therapie mit Nevirapin und PIs zunächst zweiwöchentlich (bei Patienten mit hepatischer Vorschädigung auch häufiger) kontrolliert werden. Bei allen anderen Medikamenten reichen anfangs monatliche Kontrollen. Sind GOT und GPT nur leicht erhöht (unter dem 3,5-fachen Wert der Norm) und zeigt sich keine klinische Symptomatik, kann die ART zunächst unter engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. Wenn Enzymerhöhungen erst später, nach mehr als sechs Monaten, auftreten, ist eine umfangreiche Diagnostik indiziert (Hepatitis A-, B- und C-, CMV-, EBV- Serologie, Oberbauchsonographie). Auch an eine Laktatazidose (BGA, Laktatspiegel?), eine Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (siehe dort) oder andere lebertoxische Substanzen sollte gedacht werden. Die Genese der Steatosis hepatis ist durch die mitochondriale Toxizität der NRTIs erklärt. Eine Leberbiopsie kann eine NRTI-induzierte Steatose (Nachweis einer mikrovesikulären Steatose und deformierter, vergrößerter Mitochondrien) von anderen Leberschäden abgrenzen.
Um die Häufigkeit schwerer hepatischer Komplikationen zu reduzieren, ist die Hepatitis C-Koinfektion möglichst noch vor ART-Beginn zu behandeln (siehe Kapitel Hepatitis C). Bei chronischer Hepatitis B sollten HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC und Tenofovir in die ART integriert werden. Bei Leberschäden kann man mittels Plasmaspiegelbestimmung und eventueller Dosisanpassung ein vorschnelles Absetzen der ART vermeiden. Dies gilt vor allem bei PIs; für Nevirapin konnte hingegen keine eindeutige Beziehung zwischen Hepatotoxizität und Höhe der Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
Schließlich ist an Interaktionen und an die hepatotoxischen Wirkungen anderer Medikamente zu denken (z. B. ACE-Hemmer oder Antidepressiva) bis hin zur Wechselwirkungen mit Kräutermischungen (van den Bout-van den Beukel 2008. Zuweilen neigen Spezialisten diesbezüglich zu einem Tunnelblick...
Nierenkomplikationen
Tenofovir
Tenofovir (Viread®, auch in Truvada® und Atripla®) ist ein Nukleotidanalogon wie die beiden nephrotoxischen Substanzen Adefovir und Cidofovir. In Tierversuchen zeigte sich eine dosisabhängige Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere). Pa-tienten können eine renale Dysfunktion entwickeln (Crane 2007, Sax 2007). In einer Studie zeigte sich bei 2,2 % eine Erhöhung des Serumkreatinins (Nelson 2007). Selten treten schwere Fälle auf, die sich dann klinisch als akutes Nierenversagen, als proximale Tubulopathie mit Fanconi-Syndrom und als nephrogener Diabetes insipidus präsentieren; eine hypophosphatämische Osteomalazie und Hypokaliä-mien sind ebenfalls selten (Rollot 2003, Saumoy 2004). Der Ort der Schädigung ist der proximale Tubulus. Es kommt zu einer vermehrten Ausscheidung von Glukose, Phosphat, Kalium, Bikarbonat, Harnsäure, Aminosäuren und Proteinen im Urin. Die Nephrotoxizität tritt oft erst nach mehreren Monaten auf, mitunter aber auch zu Beginn der Therapie (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). Risikofaktor ist eine relativ hohe Tenofovir-Exposition. Diese kann durch eine verminderte Ausscheidung bei Nierenfunktionseinschränkung bedingt sein, aber auch durch die gleichzeitige Gabe anderer nephrotoxischer Substanzen, durch die Gabe von Amprenavir und/oder DDI oder bei geringem BMI.PIs wie Lopinavir/r und Atazanavir interagieren mit Tenofovir auf der Ebene des Transports organischer Anionen am proximalen Tubulus. Dies führt dort zu erhöhten Konzentrationen von Tenofovir (Izzedine 2004+2007, Rollot 2003). Allerdings fanden drei Studien keine erhöhte Tenofovir-assoziierte Nephrotoxizität bei Komedikation mit PIs (Gallant 2005, Antoniou 2005, Crane 2007). In einer weiteren Studie war allerdings unter geboosterten PIs über 48 Wochen eine deutlichere Verschlechterung der Nierenfunktion mit Tenofovir zu beobachten als unter NNRTIs (Goicoechea 2008). Ein weiterer Risikofaktor scheint eine lange NRTI-Vormedikation zu sein (Saumoy 2004). Aber auch ohne diese prädisponierenden Faktoren ist eine Nephrotoxizität möglich (Barrios 2004).
Bei Nierenfunktionsstörungen sollte die Indikation für Tenofovir insbesondere bei niedrigem Körpergewicht sehr zurückhaltend gestellt bzw. die Dosis angepasst werden. Retentionsparameter, Kreatinin-Clearance, Proteinurie, Glukosurie, Phosphat im Serum und im Urin sollten ggf. alle zwei Wochen kontrolliert werden. Die Kreatinin-Clearance empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht vor Beginn der Therapie, da das Serumkreatinin trotz eingeschränkter Nierenfunktion noch normal sein kann. Der Hersteller empfiehlt eine Verlängerung des Dosisintervalls von 24 auf 48 Stunden bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) soll Tenofovir nicht verordnet werden.
Die gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten wie Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder IL-2 gilt es zu vermeiden. In der Regel normalisiert sich Nierenfunktion rasch nach dem Absetzen (Izzedine 2004, Rifkin 2004, Roling 2006). Auch CK- bzw. CK-MB-Erhöhungen ohne klinischen Hinweis auf eine myokardiale Ischämie oder Rhabdomyolyse werden unter Tenofovir beobachtet. In einer Studie wurde gezeigt, dass es sich um eine Makro-CK (CK-MB2) handelt. Als Ursache wird entweder ein direkter zytotoxischer Effekt oder eine insuffiziente Ausscheidung der Makro-CK angenommen. Nach dem Absetzen von Tenofovir ist die CK-Erhöhung rückläufig (Schmid 2006).
Indinavir
Nierenprobleme können auch unter dem (heute nur noch selten verwendeten) PI Indinavir auftreten, vor allem bei hohen Plasmaspiegeln. Auslöser sind Indinavir-Kristalle, die bei bis zu 20 % der Patienten im Urin zu finden sind. Etwa 10 % haben eine röntgen-negative Nephrolithiasis mit Nierenkoliken. Risikofaktoren sind ein niedriger Body-Mass-Index, Interaktionen oder individuelle Spiegelschwankungen. Eine gute Hydratation ist wesentlich, Patienten sollten mindestens 2 Liter täglich trinken. Durch die Einnahme des geboosterten Indinavirs mit einer leichten Mahlzeit können nephrotoxische Spitzenkonzentrationen verhindert werden (Aarnoutse 2003). Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen können sinnvoll sein (Collin 2007, Wasmuth 2007). Ein Absetzen nach einmaliger Nierenkolik ist in der Regel nicht notwendig (siehe auch HIV und Niere).Atazanavir
Ca. 7 % des eingenommenen Atazanavirs wird unverändert im Urin ausgeschieden. Nephrolithiasis tritt daher auch bei Atazanavir auf, jedoch seltener als bei Indinavir. Bisher wurden wenige Fallberichte veröffentlicht (Chan-Tack 2007).Neurologische Nebenwirkungen
Periphere Polyneuropathie
Periphere Polyneuropathien (PNP) werden vor allem durch DDI oder D4T verursacht, die allerdings heute nur noch selten Bestandteil einer ART sind (siehe Neuromuskuläre Erkrankungen). Sie zeigen dabei meist ein distal symmetrisches Verteilungsmuster mit sensomotorischen Ausfällen. Die Patienten klagen über Parästhesien und Schmerzen an Händen und Füßen, die häufig erst nach mehreren Monaten schleichend auftreten. Auch die HIV-Infektion selbst kann zu einer PNP führen. Die Patienten sollten über die Beschwerden informiert werden.Andere Risikofaktoren, die die Entstehung einer PNP begünstigen oder verschlimmern können, sind Vitamin B12-Mangel, Alkoholabusus, Diabetes mellitus oder die Einnahme neurotoxischer Medikamente wie z. B. INH.
Die Symptome einer PNP bessern sich häufig in den ersten Monaten nach Absetzen der auslösenden Medikamente, können anfangs an Stärke aber noch zunehmen und sind manchmal nicht vollständig reversibel. Da es keine spezifische Therapie gibt, muss die PNP frühzeitig erkannt werden, damit die ART schnell umgestellt werden kann. Je länger und ausgeprägter eine PNP besteht, desto unwahrscheinlicher ist eine vollständige Rückbildung der Beschwerden.
Zur Früherkennung der PNP hat sich die semiquantitative Messung des Vibrationsempfindens bewährt, das bei einer PNP oft als erstes gestört ist. Dazu wird eine Stimmgabel auf die Knöchelinnen- und/oder -außenseite oder auf das Großzehen-grundgelenk angesetzt. Bei der Stimmgabel nach Rydel-Seiffer wird eine Frequenz von 64 Hz erzeugt. Sofort nach dem Anschlagen wird sie mit möglichst konstantem leichtem Druck aufgesetzt. Mittels der Skala der Stimmgabel kann das Vibrationsempfinden des Patienten quantitativ erfasst werden. Man kann auch das Vibrationsempfinden an den Füßen mit dem an den Händen vergleichen. Oft sind die ersten Anzeichen einer PNP durch diese einfache Methode gut zu erkennen.
Zur Therapie stehen Metamizol (Novalgin®), Paracetamol, Carbamazepin (Tegretal®), Amitriptylin (Saroten®), Gabapentin (Neurontin®) oder Opiate zur Verfügung. Seit März 2008 ist in Deutschland mit Versatis® ein Lidocainpflaster zur Behandlung polyneuropathischer Schmerzen erhältlich. Akupunktur oder die transkutane Nervenstimulation werden ebenfalls angewandt. Mit Tens-Geräten von der Firma Schwa-Medico (http://www.schwa-medico.de) können elektrische Spannungen transkutan appliziert werden. Vitamin B-Komplexe (z. B. Neuroratiopharm®) können dazu beitragen, dass sich die PNP schneller wieder zurückbildet. Enges Schuhwerk und langes Stehen oder Gehen sollten vermieden werden, kalte Duschen sind insbesondere vor dem Zubettgehen schmerzlindernd.
ZNS-Störungen
Unter Efavirenz (Sustiva® oder auch in Atripla®) treten bei bis zu 40 % der Patienten zentralnervöse Symptome wie Schwindel, Schlafstörungen und Alpträume, aber auch Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen, Wesensveränderungen und Suizidgedanken auf. Man beobachtet sie vor allem in den ersten Tagen und Wochen; nur in 3 % ist ein Abbruch der Therapie notwendig. Es besteht eine Assoziation zu hohen Efavirenz-Plasmaspiegeln (Marzolini 2001), die Folge von Interaktionen (Anamnese!) sein können. Andererseits spielen auch unterschiedliche Verträglichkeitswahrnehmungen sowie eine genetische Prädisposition eine Rolle. Es wurden verschiedene Varianten im CYP2B6-Enzymsystem beschrieben, die für den Abbau von Efavirenz verantwortlich sind (Haas 2004). Bei bestimmten Varianten, die bei Afro-Amerikanern häufiger sind als bei Europäern, sind die Efavirenzspiegel erhöht. In einer Studie trat bei Schwarzen, die das Allel 983C des CYP2B6-Enzymsystems trugen, eine erhöhte Efavirenztoxizität auf (Wyen 2007).Objektiv erwiesen ist, dass Efavirenz die Schlafarchitektur verändert, nämlich durch eine Verminderung des Stadium 2-Schlafes und eine Verlängerung des Tief- und REM-Schlafes (Moyle 2006). Insbesondere in der ersten Woche kann das Fahrvermögen beeinträchtigt sein. Vor Prüfungen oder anderen wichtigen Ereignissen ist es nicht ratsam, mit Efavirenz zu beginnen. Bleiben die Beschwerden über mehr als zwei bis vier Wochen bestehen, so kann es im Einzelfall sinnvoll sein, statt der 1 x 600 mg-Tablette (Sustiva® oder Atripla®) zur Nacht die 200 mg-Tabletten zu rezeptieren; die Dosis kann so in 400 mg zur Nacht und 200 mg morgens aufgeteilt werden. Diese Aufsplittung (nicht Reduktion!) reduziert nach unseren Erfahrungen bei der Hälfte der Patienten die Intensität der zentralnervösen Nebenwirkungen, möglicherweise durch eine Reduktion der Cmax. Kontrollierte Studien fehlen allerdings. Als medikamentöse Interventionen bei ZNS-Nebenwirkungen unter Efavirenz bieten sich z. B. Lorazepam (Tavor®) und Haloperidol (Haldol®) an, die wegen eigener unerwünschter Wirkungen und des vorhandenen Suchtpotentials jedoch restriktiv einzusetzen sind.
Bleiben die ZNS-Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen bestehen, sollte Efavirenz z. B. gegen Nevirapin ausgetauscht werden.
Zu beachten ist, dass auch für den NNRTI Etravirin zentralnervöse Beschwerden beschrieben wurden (Madruga 2007), wenngleich sie deutlich seltener sind als unter Efavirenz. Auch unter 3TC oder Abacavir können - ebenfalls selten - Depressionen oder Schlafstörungen auftreten oder verstärkt werden (Foster 2004).
Knochenstoffwechsel
Avaskuläre Knochennekrosen
Eine avaskuläre Nekrose (AN) tritt bei bis zu 4,4 % der HIV-Patienten auf und ist damit 45mal häufiger als in der Normalbevölkerung (Lawson-Ayayin 2005). Eine anfänglich vermutete Assoziation mit PIs konnte bisher nicht bewiesen werden (Miller 2002, Loiseau-Peres 2002, Lawson-Ayayin 2005, Cazanave 2008). Risiko-faktoren für die AN sind Alkoholabusus, Hyperlipidämie, Steroide, Hyperkoagula-bilität, Hämoglobinopathie, Traumata, Nikotinabusus, Vaskulitiden und chronische Pankreatitiden. CD4-Zellzahl, Viruslast oder die Einnahme einer ART sind dagegen offenbar ohne Einfluss (Miller 2002, Mondy 2003, Lawson-Ayayin 2005).Betroffen ist vor allem der Hüftkopf, seltener auch der Humeruskopf. Meist klagen die Patienten über belastungsabhängige Schmerzen, die sich über Tage und Wochen allmählich verschlimmern. Aber auch ein zunächst asymptomatischer Verlauf ist möglich, der dann oft abrupt in schwere Knochenschmerzen und eine verminderte Beweglichkeit übergeht. Bei der Femurkopfnekrose bestehen die Schmerzen in Hüfte oder Leiste, können aber auch bis zum Knie ziehen.
Bei allen HIV-Patienten, insbesondere bei Risikofaktoren (Steroide!), sollte man bei neu auftretenden Hüftschmerzen daher sehr wachsam sein: Schon bei moderaten Knochen- oder Gelenkschmerzen sollte ein orthopädisches Konsil mit dem Verdacht auf eine avaskuläre Knochennekrose veranlasst werden. Wichtig: Ein MRT ist sensitiver (Sensitivität ca. 90 %) als konventionelle Röntgenaufnahmen! In ca. 40 % ist die andere Seite mit betroffen. Eine frühe Diagnose und Behandlung kann den Patienten vor Schmerzen, Beweglichkeitsverlust und einer chirurgischen Inter-vention bewahren.
Verschiedene Therapien zur Reduktion des Knochen- und Gelenkschadens sowie der Schmerzen stehen zur Verfügung. Ihr Einsatz hängt vom Stadium der Lokalisation und der Ausprägung ab. Im Frühstadium ist oft eine Entlastung z. B. durch Unterarmgehstützen ausreichend. Chirurgisch ist auch eine medulläre Dekompression mit eventueller Spanplastik möglich. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Alternative eine Osteotomie mit dem Nachteil, dass der Patient sehr lange Zeit in seiner Beweglichkeit eingeschränkt ist. Meist ist in schweren Fällen daher eine Endoprothese (TEP) notwendig.
Zusätzliche Risikofaktoren müssen identifiziert werden. Wenn möglich sollten Steroide ausgeschlichen werden. Die Umstellung auf ein nicht-PI-haltiges Regime ist wenig erfolgversprechend (Mondy 2003). Eine Physiotherapie ist wünschenswert, analgetisch sind nicht-steroidale Antirheumatika (z. B. Ibuprofen) Mittel der Wahl.
Osteopenie/Osteoporose
Die Knochendichte HIV-infizierter Personen ist im Vergleich zu nicht infizierten niedriger (Loiseau-Peres 2002). Zur Bestimmung der Knochendichte misst man die Absorption von Röntgenstrahlen (z. B. DEXA-Messung). Sie wird als Standardabweichung vom Normwert von jungen, gesunden Testpersonen angegeben. Weicht der Wert zwischen -1 und -2,5 Standardabweichungen (SD) ab, spricht man von einer Osteopenie, bei Werten größer als -2,5 SD von einer Osteoporose.Neben der HIV-Infektion selbst spielen vor allem Mangelernährung, vermindertes Fettgewebe, Steroidtherapie, Hypogonadismus, Immobilisierung sowie möglicherweise auch die Therapie mit PIs und NRTIs eine Rolle. Osteopenie bzw. Osteoporose sind häufig asymptomatisch. Eine Osteoporose tritt vor allem in den Wirbelkörpern, im Unterarm und an den Hüften auf.
Bei allen Patienten sollte nach einer Knochenfraktur und dem klinischen Verdacht auf eine Osteoporose oder Osteopenie die Knochendichte gemessen werden. In Deutschland sind Knochendichtemessungen bei gesetzlich versicherten Patienten selbst zu zahlende individuelle Gesundheitsleistungen (IGEL). Im Blut sollten folgende Parameter des Knochenstoffwechsels bestimmt werden: Calcium, Phosphat und die alkalische Phosphatase.
Bei einer Osteopenie ist eine Therapie mit 1000 I.E. Vitamin D (z. B. Vigantolet-ten®) am Tag und kalziumreiche Kost bzw. Kalziumtabletten in einer Dosierung von 1200 mg/d (z. B. Kalzium verla®) indiziert. In Abhängigkeit von SD-Wert und Alter kann bei manifester Osteoporose eine Bisphosphonattherapie (z. B. 70 mg Fosamax® einmal wöchentlich) gegeben werden (McComsey 2007, Huang 2009). Es ist zu beachten, dass am Tag der Biphosphonateinnahme kein Calcium und dass die ART zeitversetzt zum Calcium eingenommen werden sollte. Es käme sonst zu einer Komplexbildung mit einer verminderten Resorption der antiretroviralen Sub-stanzen. Viel Bewegung, Alkohol- und Nikotinkarenz wirken sich günstig auf den Knochenstoffwechsel aus. Es ist sinnvoll einen bestehenden Hypogonadismus zu behandeln, das Testosteron wirkt supprimierend auf die Osteoklasten.
Allergien
Allergien unter ART sind häufig. Sie kommen vor bei allen NNRTIs, bei dem NRTI Abacavir und den PIs Fosamprenavir, Atazanavir, Tipranavir und Darunavir. Fosamprenavir, Tipranavir und Darunavir enthalten einen Sulfonamidanteil, so dass sie bei Sulfonamidallergie nur mit Vorsicht gegeben werden sollten. Bei Patienten mit makulopapulärem Exanthem unter Fosamprenavir und nur eingeschränkten alternativen Therapieoptionen kann eine Desensibilisierung erwogen werden (Kohli-Pamnani 2005). Das makulo- oder makulo-papuläre Exanthem unter Atazanavir tritt bei bis zu 6 % der Patienten auf und ist meistens so mild, dass die Therapie nicht abgesetzt werden muss (Ouagari 2006).NNRTI
Unter Nevirapin tritt ein meist leichtes Exanthem bei 15-30 % der Patienten auf, ca. 5 % davon brechen die Therapie ab. Bei Efavirenz und Etravirin ist das Exanthem seltener und führt lediglich in ca. 2 % zum Abbruch (Carr 2001). Die NNRTI-Allergie ist eine reversible, immunologisch vermittelte, systemische Reaktion. Sie manifestiert sich typischerweise als makulopapulöses, juckendes und konfluierendes Exanthem - insbesondere am Körperstamm und an den Armen. Fieber kann vorausgehen. Weitere mögliche Symptome sind Myalgien, Müdigkeit und Schleimhaut-Ulzerationen. Es scheint eine Assoziation zum Leukozyten-Antigen HLA-DRB1*01 zu bestehen (Vitezica 2008). Die Allergie beginnt meist in der zweiten oder dritten Therapiewoche. Frauen sind häufiger und schwerer betroffen (Bersoff-Matcha 2001). Symptome mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn haben fast immer andere Gründe. Schwere Verläufe wie Stevens-Johnson-Syndrom, akute toxi-sche Epidermolyse (Lyell-Syndrom) oder eine anikterische Hepatitis sind selten (Madruga 2007). Alarmsignale einer schweren Hautreaktion sind Schleimhautbeteiligung, Blasenbildung, Exfoliation, Transaminasenerhöhung (> 5fach über der Norm) oder Fieber > 39°C. Der NNRTI muss dann sofort abgesetzt werden. Eine stationäre Überwachung des Patienten ist zu erwägen.Etwa 50 % der NNRTI-Allergien sind trotz Fortführung der Therapie rückläufig. Dabei können Antihistaminika (zum Beispiel Fenistil retard® 4 mg 1 x 1 Tbl., oder Zyrtec®, 1 Tbl. abends) hilfreich sein. Die prophylaktische Gabe von Kortikoiden oder Antihistaminika kann eine Nevirapin-Allergie nicht verhindern (Montaner 2003, The Grupo Estudio 2004). Nach schweren allergischen Reaktionen sollte eine Reexposition vermieden, die Allergie in einem Allergiepass und in der Patientenakte gut sichtbar dokumentiert werden.
Abacavir
Die Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (HSR) ist ein systemisches Geschehen, das fatal sein kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt wird (Review: Hughes 2008), siehe auch das Kapitel Dermatologie. Sie manifestiert sich im Median nach acht Tagen und zu über 90 % in den ersten sechs Wochen. Die HSR tritt häufiger bei therapienaiven Patienten, bei Patienten mit Nevirapin-Allergie, bei einmal täglicher Einnahme oder bei akuter HIV-Infektion auf. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der HSR und dem HLA-B*5701-Allel, das in der weißen Bevölkerung in etwa 6 % vorliegt. Der prospektiven Predict-Studie (1.956 Patienten aus 19 Ländern) zufolge kann die Bestimmung des HLA-B*5701-Status eine HSR relativ sicher verhindern (Mallal 2008, Rauch 2006, Zucman 2007). Sie kann allerdings selten auch bei negativem HLA-Test auftreten, weshalb die Patienten trotzdem gut informiert werden sollten.Bei einer HSR ist in 70 % der Fälle die Haut beteiligt, Fieber tritt zu 80 % auf. Häufig sind neben einem allgemeinen, von Tag zu Tag schlimmer werdenden Krankheitsgefühl auch begleitende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und abdominale Schmerzen. Auch ein Stevens-Johnson-Syndrom wurde beschrieben (Bossi 2002). Selten bestehen respiratorische Symptome wie Dyspnoe, Husten und Halsschmerzen. Blutbildveränderungen, Erhöhung von Transaminasen, AP, Kreatinin und LDH können die HSR begleiten. Eine Eosinophilie beobachtet man in der Regel nicht.
Die Diagnose der HSR wird klinisch gestellt. Mitunter ist die differentialdiagnostische Abgrenzung eines IRIS, anderer Allergien (NNRTIs!) oder eines interkurrenten Infektes schwierig. Kriterien, die für eine HSR sprechen, sind das Auftreten der Symptome innerhalb der ersten 6 Therapiewochen, die Verschlimmerung mit jeder Dosis und das Vorhandensein von gastrointestinalen Beschwerden.
Wird Abacavir rechtzeitig abgesetzt, ist die HSR innerhalb weniger Tage vollständig reversibel. Wird die HSR nicht erkannt und Abacavir weiter eingenommen, kann sie tödlich verlaufen. Nach dem sofortigen Absetzen ist die Therapie supportiv: Intravenöse Hydrierung und eventuell Steroide. Entscheidet man sich, Abacavir wegen eines nur vagen Verdachts auf eine HSR erst einmal nicht abzusetzen, so sollte der Patient täglich gesehen oder gesprochen (Telefonat) werden. Verschlimmern sich dann die Symptome, ist von einer HSR auszugehen und die Therapie abzusetzen. Ob dann eine stationäre Überwachung indiziert oder eine ambulante Betreuung ausreicht, ist nach Klinik und Laborparameter zu entscheiden.
Die Reexposition mit Abacavir nach eindeutiger HSR kann zu einer akut lebensbedrohlichen Reaktion führen und ist kontraindiziert. Bei nur vagem Verdacht ist eine Reexposition unter stationären Bedingungen möglich. Bei Therapiepausen oder bei der Umstellung von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Gabe (Gervasoni 2007) ist zu beachten, dass eine HSR bei Wiederaufnahme der Therapie bzw. bei Umstellung sehr selten auch ohne vorherige HSR auftreten kann. Vor der Gabe von Abacavir ist eine Aufklärung über die Symptome einer HSR notwendig, dies ist auch entsprechend zu dokumentieren. Patienten sollten wissen, an wen sie sich - auch am Wochenende und nachts - bei Verdacht auf HSR wenden können. Wichtig ist aber auch, dass die Patienten nicht verängstigt werden und die Therapie eigenständig zu früh abbrechen. Die HSR ist durch die vorherige HLA-Testung mittlerweile selten geworden.
Hämatologische Veränderungen
Die HIV-Infektion kann eine Panzytopenie verursachen. Eine stark dezimierte CD4-Zellzahl kann daher selten einmal durch eine ausgeprägte Leukopenie bedingt sein; dabei ist der prozentuale Anteil der CD4-Zellen bzw. die CD4/CD8-Ratio nahezu normal.Zudem haben einige antiretrovirale Substanzen (vor allem AZT) ein myelosuppressives Potential, was vor allem zu einer Anämie führen kann (De Jesus 2004). Wird AZT mit myelosuppressiven Medikamenten wie Cotrimoxazol, Pyrimethamin, Amphothericin B, Ribavirin, Interferon oder - was ja auch so sein soll - mit weiteren antiretroviralen Substanzen kombiniert, kann sich die Myelosuppression verstärken. Kommt es unter AZT zu einer starken Anämie - die normalerweise in den ersten drei Monaten auftritt - so ist es umgehend abzusetzen. Mitunter sind sogar Transfusionen notwendig. Das MCV ist auch ohne Anämie unter AZT immer erhöht, es eignet sich daher bedingt als Adhärenz-Parameter. Zu beachten ist, dass die AZT-Dosis in Combivir® höher ist als im Einzelpräparat. Es kann sinnvoll sein, von Combivir® auf Retrovir® und Epivir® umzusteigen.
Gibt es bei fortgeschrittener HIV-Infektion oder bei vorbestehenden multiplen Resistenzen wenig Spielraum bei der Umstellung auf ein weniger myelosuppressives Regime, so kann Erythropoetin sinnvoll sein (Henry 2004). Eine vorherige Rücksprache mit der Krankenkasse ist zu empfehlen. Bei Beteiligung der weißen Zellreihe bleiben die CD4-Zellen bisweilen trotz optimaler Virussuppression nach anfänglichem Anstieg auf niedrigem Niveau. In diesen Fällen sollte AZT möglichst ersetzt werden. Aber auch unter Abacavir, Tenofovir und Indinavir sind Leukozy-topenien beobachtet worden. Eine auffällige CD4-Zellzahl-Verringerung wurde unter TDF+DDI beobachtet (siehe ART-Kapitel). Zur Thrombozytopenie siehe das Kapitel HIV-assoziierte Thrombozytopenie.
Erhöhte Blutungsneigung
Bei hämophilen HIV-Patienten wurden unter PI-haltigen Therapien gehäuft spontane Blutungen in die Gelenke und Weichteile beobachtet. Selten kommt es zu intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen. Die Blutungskomplikationen traten einige Wochen nach Beginn der PI-Therapie auf (Review: Wilde 2000). Die Ursache für die erhöhte Blutungsneigung bleibt bisher unklar.Unter Tipranavir wurden selten tödliche Hirnblutungen (13 Fälle bei 6.840 Behandelten) beobachtet. Die Blutungen traten im Median mehr als ein Jahr nach Beginn mit Tipranavir auf. Die meisten Patienten hatten weitere Risikofaktoren für Blutungen wie anamnestische ZNS-Läsionen, Schädel-Hirntrauma, neurochirugische Behandlungen, Koagulopathie, arterielle Hypertonie oder Alkoholabusus, oder sie nahmen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ein. Ursache könnte die bei in-vitro- und in-vivo-Versuchen gesehene Inhibition der Thrombozy-tenaggregation sein (Graff 2007). Die Gerinnungsparameter dieser Patienten waren nicht verändert - eine Kontrolle unter Tipranavir ist daher nicht indiziert. Tipranavir sollte allerdings bei den oben genannten Risikofaktoren eher vermieden werden. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe von z.B. Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien. Die Patienten sollten auf das mögliche Blutungsrisiko hingewiesen werden.
Laktatazidose
Im Vergleich zu asymptomatischen Hyperlaktatämien, die bei 15-35 % der NRTI-behandelten Patienten auftreten (Bonnet 2005, Carr 2001, Hocqueloux 2003), ist die Laktatazidose eine sehr seltene, aber lebensgefährliche Komplikation. Zur Pathogenese, Klinik und Behandlung siehe auch Mitochondriale Toxizität). Sie tritt gehäuft bei D4T und DDI auf, seltener bei AZT, ABC und 3TC. Risikofaktoren sind Adipositas, weibliches Geschlecht, Schwangerschaft und eine zusätzliche Therapie mit Ribavirin oder Hydroxyurea (Bonnet 2003, Butt 2003, Wohl 2006). Ist Ribavirin notwendig, muss auf DDI verzichtet werden! Weiterhin besteht ein Zusammenhang mit einer verminderten Kreatinin-Clearance und einem niedrigen CD4-Nadir (Bonnet 2003).Die klinischen Symptome wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen, abdominale Schmerzen, Gewichtsverlust und Dyspnoe sind unspezifisch und können akut oder schleichend auftreten. Im Blut zeigt sich ein erhöhtes Laktat mit oder ohne metabolische Azidose (Vorsicht Fehlbestimmung: Abnahme des Blutes am nicht gestauten Arm des ruhenden Patienten in gekühlten Fluorid-Oxalat-Röhrchen, Transport auf Eis, Laktatmessung innerhalb von 4 Stunden). Weiterhin können CK, LDH, Lipase, Amylase und Transaminasenerhöht, das Serumbikarbonat erniedrigt und eine ver-größerte Anionenlücke nachweisbar sein.
Asymptomatische Hyperlaktatämien sind keine "Vorboten" manifester Laktatazidosen. Es macht daher keinen Sinn, bei asymptomatischen Patienten Laktat routinemäßig zu bestimmen (Brinkman 2001, Vrouenraets 2002). Indikationen für eine Laktatbestimmung bestehen dagegen bei symptomatischen Patienten, die über Müdigkeit, plötzlichen Gewichtsverlust, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder plötzliche Atemnot klagen; schwangeren Frauen mit einer NRTI-haltigen Therapie und Patienten, die nach einer Laktatazidose erneut auf ein NRTI-haltiges Regime gesetzt werden (Carr 2003).
Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente
Enfuvirtide (T-20)
Die fast obligate Nebenwirkung von T-20 ist eine Reaktion an den Einstichstellen mit Hautrötung, Entzündung, Verhärtung und Juckreiz. Die meisten Patienten geben nur leichte Beschwerden an, und nur 3-7 % setzen deswegen die Therapie ab (Lazzarin 2003). Arzt und Patient müssen sich an Spritztechnik und Management der Hautreaktionen gewöhnen. Der Behandler muss gewährleisten, dass der Patient in die Lage versetzt wird, das Medikament adäquat zu lagern, es korrekt zuzubereiten und sicher zu applizieren. Insbesondere im Falle von lokalen kutanen Problemen (Hautrötungen oder Indurationen) helfen die Techniken in Tabelle 2, diese Erscheinungen zu minimieren (Clotet 2004).Aus Israel wurde über eine Patientin berichtet, die nach Beginn einer Therapie mit TDF, 3TC, Efavirenz und T-20 einen Hautausschlag entwickelte. Obwohl der Verdacht einer Efavirenz-assoziierten Reaktion nahelag, wurde schließlich T-20 als Auslöser identifiziert: Eine Desensibilisierungstherapie mit T-20 - beginnend bei 1/1000 der 90 mg-Dosis und Eskalation auf die Normaldosis in 18 Schritten nach jeweils 30 Minuten - verlief erfolgreich. Nach einer Prozedur von 9 Stunden (!) erhielt die Patientin schließlich die Standarddosis und entwickelte keinen Hautausschlag mehr. Eine Resistenz gegen T-20 bestand nicht (Shahar 2005).
Auffällig war in der 48-Wochen-Auswertung der TORO-Studie, dass im T-20-Arm deutlich mehr bakterielle Pneumonien auftraten als im Plazeboarm. Die Ursache ist unklar. Es ist allerdings zu betonen, dass die Inzidenz der Pneumonie im T-20-Arm insgesamt nicht erhöht war - sie war nur im Plazeboarm relativ niedrig. Dennoch sollte man bei Patienten unter T-20 hinsichtlich bakterieller Pneumonien wachsam sein (Tashima 2003).
Bei Reisen ins Ausland sollte der Patient auf Fragen nach den Spritzen im Gepäck vorbereitet werden. Ein Attest mit dem Vermerk, dass eine subkutan zu verabreichende Therapie verordnet wird, kann dabei hilfreich sein.
Tabelle 2: Empfehlungen zur Prävention und zum Management von "Injection Side Reactions" (ISR) und anderer Komplikationen
Injektion
1. Lokaler Schmerz
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