21. Schwangerschaft und HIV
Mechthild Vocks-Hauck
Einleitung
Die HIV-Infektion des Neugeborenen ist in Westeuropa und den USA seit der Einführung der antiretroviralen Transmissionsprophylaxe und der elektiven Sectio selten geworden. Während die perinatale HIV-Transmissionsrate in Europa Anfang der 90er Jahre noch bei etwa 15 % lag, beträgt sie heute nur noch weniger als zwei Prozent (Connor 1994, Jasseron 2008, Townsend 2008). HIV-Infektionen post partum sind vermeidbar, sofern HIV-infizierte Mütter nicht stillen. Seit der Einführung der Transmissionsprophylaxe hat sich auch die Therapie der HIV-Infektion gewandelt. Eine Schwangerschaft gilt heute nicht mehr generell als Kontraindikation für eine ART (Agangi 2005, CDC 2008 a). Im Folgenden werden die Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft zusammengefasst (DAIG 2008). Berücksichtigt werden auch britische (de Ruiter 2008), amerikanische (CDC 2008a) und europäische (EACS 2008) Leitlinien. Kontinuierlich aktualisierte Empfehlungen finden sich auch unter www.AIDSinfo.nih.gov oder www.eacs.eu/guide/index.htm.ART in der Schwangerschaft
Beginn der ART während der Schwangerschaft Zu unterscheiden ist zwischen Frauen mit und ohne eigene Therapieindikation. Bei mütterlicher Indikation wird in der Regel in der Schwangerschaftswoche 13 + 0 begonnen - bei fehlender mütterlicher Indikation (also ausschließlicher Transmissionsprophylaxe und niedriger Viruslast) ab 32 + 0, bei höherer Viruslast oder Risikoschwangerschaft bereits ab 28 + 0 bzw. 12 Wochen vor der Entbindung (DAIG 2008, CDC 2008a, EACS 2008). Über Therapieindikation und -auswahl wird wie bei nicht schwangeren Frauen entschieden. Da die CD4-Zellzahl in der Schwangerschaft physiologischerweise um etwa 10-20 % erniedrigt ist, sollten die Schwellenwerte für den Behandlungsbeginn nach oben korrigiert werden. Für symptomfreie Patientinnen gilt daher nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen, dass mit der antiretroviralen Therapie- unterhalb von 200-350 CD4-Zellen/μl (15-20 % relativ) oder
- bei einer Viruslast von > 50.000 - 100.000 HIV-RNA Kopien/ml (RT-PCR oder b-DNA Version 3.0)
- < li>dass AZT, sofern Resistenztest und die zu erwartende Toxizität dem nicht entgegenstehen, noch als Bestandteil der ART gilt und
- dass Efavirenz wegen möglicher Teratogenität im ersten Trimenon, aber auch die Kombination DDI + D4T vermieden werden sollten.
Tabelle 1: Besonderheiten der ART in der Schwangerschaft
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ART-Fortführung während der Schwangerschaft
Immer mehr HIV-infizierte Frauen, bei denen eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, sind antiretroviral vorbehandelt.Wenn die Schwangerschaft nach dem ersten Trimenon diagnostiziert wird, sollte die ART in der Regel fortgesetzt werden. Die embryonale Toxizität scheint insgesamt gering zu sein (Watts 2004). Eine Therapieunterbrechung mit Anstieg der Viruslast und einer möglichen Verschlechterung des Immunstatus birgt die Gefahr einer Krankheitsprogression und letztlich einer Beeinträchtigung von schwangerer Frau und Fetus. AZT sollte spätestens ab der 32. Schwangerschaftswoche (SSW) Bestandteil der Kombinationstherapie sein.
Frauen, bei denen die Schwangerschaft während des ersten Trimenons diagnostiziert wird, sollten über Nutzen und Risiken der Therapie in diesem Zeitraum aufgeklärt werden. Insbesondere bei reduziertem Immunstatus wird die ART bei sorgfältigen Laborkontrollen und Ultraschalldiagnostik weitergeführt. Allerdings sollte auf Substanzen, die embryotoxisch wirken können, in der Frühschwangerschaft verzichtet werden (siehe Tabelle 1).
Therapieunterbrechung im ersten Trimenon
Frauen, die ihre ART während der Schwangerschaft z. B. wegen einer Hyperemesis unterbrechen müssen, sollten sie erst dann wieder aufnehmen, wenn zu erwarten ist, dass sie Medikamente wieder toleriert wird. Alle Medikamente - mit Ausnahme der NNRTIs - werden gleichzeitig ab- und wieder angesetzt (s.u.).In anderen Fällen - gerade wenn die Schwangerschaft sehr früh diagnostiziert wird - mag die Furcht vor möglichen embryotoxischen Wirkungen zu einer Unterbrechung der ART bis nach dem ersten Trimenon führen. Es gibt indes Hinweise darauf, dass nach Therapieunterbrechung in der Schwangerschaft die vollständige Virussuppression im weiteren Verlauf erschwert ist (Liuzzi 2006). Eine ständig aktualisierte Zusammenfassung des Kenntnisstandes über antiretrovirale Medikamente in der Schwangerschaft findet sich im Internet unter www.AIDSinfo.nih.gov.
Wird die ART unterbrochen, sollten NRTIs und PIs gleichzeitig ab- und wieder angesetzt werden, um Resistenzen zu vermeiden. Wegen des meist nicht exakt zu bestimmenden Schwangerschaftsalters wird der Wiederbeginn meist auf die Zeit nach SSW 13 + 0 terminiert. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit sollten NNRTIs bis zu drei Wochen vor den NRTIs abgesetzt werden; alternativ kann der NNRTI vorher durch einen geboosterten PI ersetzt werden. Wegen des komplizierten Unterbrechungsmodus wird eine Nevirapin-haltige Therapie jedoch in der Praxis meist fortgesetzt. Neuralrohrdefekte durch Efavirenz können in den ersten 6 Embryonalwochen entstehen.
Kombinationstherapie für die Zeit der Schwangerschaft
Es ist zunehmend üblich, auch bei einer Viruslast von nur 1.000-10.000 HIV-RNA Kopien/ml der Schwangeren ab dem zweiten Trimenon (CDC 2008 a) bzw. der SSW 32 + 0 eine Kombinationstherapie anzubieten. Diesem Ansatz liegt die Überlegung zugrunde, dass jede Verminderung der Viruslast auch das Transmissionsrisiko weiter zu senken vermag.Bei einer Viruslast unter 1.000 Kopien/ml lässt sich der Vorteil einer Sectio gegenüber einer vaginalen Entbindung nicht mehr nachweisen (Shapiro 2004). Daher ist in den USA sowie einigen europäischen Ländern für Frauen unter früher ART und nicht nachweisbarer Viruslast, bei denen keine geburtshilflichen Komplikationen erwartet werden, eine vaginale Entbindung möglich. Die Rate vaginaler Entbindungen nimmt in Europa zu und erreicht inzwischen bis zu ca. 30 % (Rodrigues 2006, Boer 2007, Townsend 2008). Auch in Deutschland werden immer mehr HIV-positive Frauen vaginal entbunden.
Therapiemonitoring
CD4-Zellzahl und Viruslast sollten monatlich bestimmt werden. Dies gilt auch für Hämoglobin zum Ausschluss einer AZT-assoziierten Anämie, Transaminasen wegen einer potentiellen Lebertoxizität sowie Laktatspiegel zur frühzeitigen Erkennung von Laktatazidosen. Wenn mit PIs behandelt wird, sind besonders die Blutglukosespiegel engmaschig zu kontrollieren (El Beitune 2006). Resistenzen und Plasmaspiegel werden bestimmt bei Therapiebeginn und -versagen.Besonderheiten der HIV-Therapie in der Schwangerschaft
Wegen der potentiellen Embryotoxizität und des veränderten hepatischen Metabolismus in der Schwangerschaft sowie z.T. erniedrigten Plasmaspiegeln sind einige Regeln zu beachten (CDC 2008 a) (Tabelle 2). Wichtig ist, dass bei nachweisbarer Plasmavirämie in jedem Fall eine Resistenzprüfung veranlasst wird. Eine AZT-Resistenz wurde bei ca. 17 % derjenigen Frauen, die zwischen 1991 und 1996 eine AZT-Monoprophylaxe erhielten, in der Schwangerschaft nachgewiesen (Palumbo 1991). Bei bis zu 23 % der perinatal HIV-infizierter Kinder wurden im Jahre 2006 Resistenzmutationen diagnostiziert, die zukünftige Therapieoptionen einschränken und damit möglicherweise die Prognose verschlechtern (Vignoles 2007).HIV-Medikamente in der Schwangerschaft
NRTIs (Nukleosidanaloga)
Nukleosidanaloga sind plazentagängig und können toxische Schäden bei Mutter und Kind verursachen. Nach den bisherigen Erfahrungen sind dies vor allem Anämien, Neutropenien und (bei Kombinationen) die Laktatazidose.Für Nukleosidanaloga wie AZT, 3TC, D4T und Abacavir kann nach bisheriger Datenlage festgestellt werden, dass die Teratogenität sicher nicht mehr als zweifach ansteigt (Antiretroviral Pregnancy Registry 2004). Die meisten Erfahrungen gibt es mit AZT. Nachbeobachtungen von mehr als 20.000 Kindern, die eine AZT-Prophylaxe erhalten hatten, ergaben keine gravierenden Nebenwirkungen. Eine Analyse der Todesursachen von 223 Kindern, die innerhalb der ersten fünf Lebensjahre verstarben, konnte medikamentenbedingte Ursachen ausschließen (The Perinatal Safety Review Working Group 2000). Auch andere Studien fanden keine Schädigung der mitochondrialen DNA oder neurologische Entwicklungsstörungen bei HIV-exponierten Kindern nach ART (Alimenti 2006).
Im Gegensatz dazu zeigte eine prospektive Untersuchung von 2.644 ART-exponierten, nicht-infizierten Kindern in 0,26 % neurologische Symptome bei persistierender mitochondrialer Dysfunktion (Barret 2003). Als Zeichen eine Neurotoxizität galten Verzögerungen akustisch evozierter Potentiale (Poblano 2004), ferner unspezifische Veränderungen in zerebralen MRTs der perinatal mit AZT und 3TC exponierten Kinder (Tardieu 2005). Erhöhte Laktatwerte sowie Beeinträchtigungen der Hämatopoese lassen sich bei Kindern noch 24 Monate nach kombinierter NRTI-Exposition nachweisen. Noch nach 8 Jahren waren die neutrophilen Granulozyten perinatal NRTI-exponierter Kinder erniedrigt (ECS 2004). Schwere Mitochondriopathien wurden unter Kombination von D4T+DDI beobachtet. Tenofovir und FTC erwiesen sich als gut plazentagängig (Bonora 2007, Hirt 2008 a und b).
NNRTIs
Nevirapin wurde erfolgreich in der perinatalen Prävention eingesetzt, vor allem in Kombination mit AZT. Wegen der erhöhten Lebertoxizität in den ersten 18 Behandlungswochen bei Frauen mit einer CD4-Zellzahl über 250/μl sollte die Behandlung engmaschig überwacht werden, besonders in der Zeit der Dosiseskalation (Boehringer 2004). Nevirapin sollte bei schwangeren Frauen mit über 250 CD4-Zellen/μl nur unter sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung eingesetzt werden (CDC 2008 a). In einer retrospektiven Studie traten bei 197 schwangeren Frauen in 5,6 % toxische Nebenwirkungen auf, die in 3,6 % zum Absetzen führten (Joao 2006).Unter Nevirapin entwickeln sich selbst bei Ein- oder Zweimalgabe in mehr als 20 % der Fälle Resistenzmutationen (Flys 2005). Zwar können diese durch die zusätzliche Gabe von z.B. Tenofovir und FTC um mindestens 50 % reduziert werden (Chi 2007), doch wird die intrapartale Einmalgabe von Nevirapin von der CDC (2007 b) und EACS (2008) nicht empfohlen. In den Fällen, in denen die Mutter in weniger als zwei Stunden nach der Nevirapingabe entbindet oder in denen kein Nevirapin gegeben wurde, erhält das Neugeborene sofort nach der Geburt eine Dosis Nevirapin und nach 48-72 Stunden eine weitere Dosis (Stringer 2003). Efavirenz wird wegen Embryotoxizität beim Menschen (Neuralrohrdefekte, Bristol Myers Squibb 2004) im ersten Trimenon der Schwangerschaft gar nicht und nach dem zweiten nur dann eingesetzt, wenn es keine Alternative gibt und eine sichere Kontrazeption nach der Entbindung durchgeführt wird (CDC 2008 b). Nach vereinzelten Neuralrohrdefekten, die für die FDA Anlass waren, Efavirenz der Kategorie D zuzuordnen, sind allerdings keine weiteren Fälle von Teratogenität durch diese Substanz bekannt geworden (Beckerman 2006).
Proteaseinhibitoren (PIs)
PIs sollten aufgrund möglicher diabetogener Wirkungen (Beitune 2005) und Hepatotoxizität vor allem in der fortgeschrittenen Schwangerschaft engmaschig (monatlich) überwacht werden. Eine neuere Studie fand allerdings keine erhöhte Rate eines Gestationsdiabetes (Hitti 2007). Hyperlipidämien traten nach Floridia (2006) vermehrt auf. Die meisten Erfahrungen bestehen mit Nelfinavir (Timmermans 2005), das allerdings aufgrund der geringen antiviralen Potenz inzwischen seltener eingesetzt als früher. Indinavir kann zu Hyperbilirubinämie und Nephrolithiasis führen, die Plasmaspiegel können erniedrigt sein (Kosel 2003). Wie Indinavir sollte auch Saquinavir mit Ritonavir geboostert werden (Zorilla 2007), eine Einmalgabe von Saquinavir ist möglich (Lopez-Cortez 2007). Lopinavir/r-Plasmaspiegel sind besonders im dritten Trimenon erniedrigt (Mirocknick 2006, Manawi 2007). Bei Atazanavir/r wurden milde Hyperbilirubinämien bei Neugeborenen (Morris 2005b, Ferreira 2008) bei geringem Placentatransfer (Ripamonti 2007) beschrieben. Auch Fosamprenavir/r wurde als effektiv und sicher beschrieben (Martorellli 2007).Tabelle 2: HIV-Medikamente in der Schwangerschaft
| Bevorzugte NRTIs (plazentagängig) | AZT + 3TC AZT + DDI | AZT wird in der Plazenta metabolisiert; Risiko für Mitochondriopathie: DDI>D4T>AZT>3TC>>ABC>TDF |
| Alternative NRTIs (plazentagängig) | D4T + 3TC Abacavir Tenofovir + FTC | gute Verträglichkeit in PACTG 332 einige Erfahrungen (HLA B 5701-Test ) publizierte Daten beim Menschen |
| NNRTIs (plazentagängig) | Etravirin
Nevirapin | Keine Daten breiter Einsatz in der perinatalen Prophylaxe; Hepatotoxizität ↑ besonders bei > 250 CD4-Zellen; Enzyminduktion, rasche Resistenzen |
| PIs (wenig plazentagängig) |
Nelfinavir Indinavir Ritonavir Lopinavir/r Saquinavir Fosamprenavir Atazanavir Tipranavir Darunavir | früher breite Anwendung, aber ungeboostert Hyperbilirubinämie, Nephrotoxizität nur als Boosterung zunehmend Erfahrung, Plasmaspiegel wenig ↓ niedrige Plasmaspiegel, nur geboostert einige Erfahrungen einige Erfahrungen, indirekte Hyperbilirubinämie, auch bei Neugeborenen Kasuistik Kasuistik |
| Entry-und Fusions-Inhibitoren | T-20
Maraviroc | einige Erfahrungen keine Daten |
| Integrase-Inhibitor | Raltegravir | keine Daten |
Frühere Vermutungen über erhöhte Fehlbildungsraten unter PIs wurden widerlegt, zumal PIs aufgrund der Molekülgröße kaum plazentagängig sind. Eine Zunahme von Frühgeburten unter PI-haltiger ART (ECS 2004, Cotter 2006, Grosch-Wörner 2008) wurde in anderen Studien nicht bestätigt (Morris 2005a, Tuomala 2005, Kourtis 2007). Möglicherweise besteht jedoch ein erhöhtes Eklampsierisiko (Suy 2006). Alfa-Fetoproteinspiegel sollen unter PI-Regimen erniedrigt sein (Brossard 2008), nicht jedoch die Serumspiegel von unkonjugiertem Östriol und humanem Choriongonadotropin (Einstein 2004, Le Meaux 2008). Die Effektivität von präpartalen Monoprophylaxen mit geboosterten PIs, z.B. Indinavir/r (Ghosn 2008), Lopinavir/r (ANRS 135 Primeva) werden z.Zt. in klinischen Studien untersucht.
Entry-, Fusions- und Integrase-Inhibitoren
T-20 wurde bei schwangeren Frauen mit multiresistenten Viren teilweise erfolgreich eingesetzt, auch in Kombination mit Tipranavir (Wensing 2006). Therapieversagen mit perinataler HIV-Transmission sind beschrieben. Es besteht keine Plazentagängigkeit (Brennan-Benson 2006). Maraviroc ist wie T-20 der FDA-Kategorie B zugeordnet (s.u.), bisher gibt es noch keine Erfahrungen in der Schwangerschaft. Dies gilt auch für den Integrase-Inhibitor Raltegravir (FDA-Kategorie C).FDA-Klassifikation für Medikamente in der Schwangerschaft
Die amerikanische FDA hat die potentielle Toxizität von Medikamenten in der Schwangerschaft nach den Kategorien B-D unterteilt. Alle antiretroviralen Substanzen gehören den Kategorien B-D an, da eine -Unbedenklichkeit durch Studien am Menschen- (Kategorie A) nicht vorkommt.FDA-Kategorie B bedeutet: "Tierversuche konnten ein Risiko für den Feten nicht zeigen, kontrollierte Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt". In die FDA-Kategorie B fallen DDI, FTC, Tenofovir, Nevirapin, Atazanavir, Darunavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, T-20 und Maraviroc.
FDA-Kategorie C bedeutet: "Die Sicherheit in der Schwangerschaft ist beim Menschen nicht untersucht, Tierversuche zeigten ein Risiko oder wurden bisher nicht durchgeführt, eine Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko Abwägung erfolgen." In die FDA-Kategorie C fallen alle anderen als die unter B geführten Präparate.
FDA-Kategorie D bedeutet: "Gut kontrollierte oder Beobachtungsstudien haben bei schwangeren Frauen ein Risiko für den Fetus gezeigt. Dennoch kann ein potentieller Nutzen des Medikamentes gegenüber dem Risiko überwiegen." Diese Kategorie gilt für Efavirenz. Es kann akzeptabel sein, falls es in einer lebensbedrohlichen Situation gebraucht oder wenn sichere Medikamente nicht eingesetzt werden können.
Prävention der perinatalen HIV-Infektion
HIV wird zu etwa 75 % unter oder in den letzten Wochen vor der Geburt übertragen. Etwa 10 % der vertikalen HIV-Infektionen finden vor dem dritten Trimenon statt, und 10-15 % geschehen durch Stillen.Die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Transmission korreliert mit der Viruslast (Warszawski 2008). Dies scheint auch für Frauen unter ART (Tabelle 3). Liegt die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze der derzeit verfügbaren Tests, ist die Wahrscheinlichkeit einer Transmission extrem niedrig. Neben hoher Viruslast erhöhen Frühgeburten und ein vorzeitiger Blasensprung das Transmissionsrisiko.
Daher besteht die wesentliche Vorsorge darin, dass der Immunstatus der Mutter verbessert und ihre Plasmavirämie reduziert wird. Falls die Mutter antiretroviral behandelt wird, sollten die Medikamente möglichst auch unter der Geburt zu den vorgegebenen Zeiten eingenommen werden, um einen maximalen Effekt zu erzielen und die Resistenzgefahr zu minimieren. Resistenzen sind an der derzeitigen HIV-Transmissionsrate von unter 2 % noch zu ca. 20 % beteiligt (Birkhead 2006).
Tabelle 3: Risikofaktoren der perinatalen HIV-Transmission
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Zur Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission sollte im Gespräch mit der schwangeren Frau erwähnt werden, dass intravenöser Drogengebrauch oder ungeschützter Geschlechtsverkehr mit verschiedenen Partnern mit einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung assoziiert sind.
Zur medizinischen Prävention zählen neben der ART der Mutter
- die antiretrovirale Prophylaxe vor und unter der Geburt
- die primäre Sectio caesarea am wehenlosen Uterus, da die vaginale Entbindung das Transmissionsrisiko bei einer Viruslast von > 1.000 Kopien/ml erhöht
- die postnatale antiretrovirale Postexpositionsprophylaxe der Kinder
- die Vermeidung des Stillens
Medikamentöse Transmissionsprophylaxe
Kombinations-Prophylaxe
Bei einer Viruslast von mehr als 10.000 Kopien/ml sollte ab ab Schwangerschaftswoche 28 + 0 bis 32 + 0 bis kurz nach der Geburt eine Kombinationstherapie eingeleitet werden (Tabelle 4). Tabelle 4: Transmissionsprophylaxe bei Standardrisiko und bei Viruslast < 10.000 HIV-RNA-Kopien/ml| Nach Resistenztestung ab SSW 32 + 0: 2 x 250-300 mg AZT (selten als "Mono"-Prophylaxe bei VL < 3.000 Kopien/ml (CDC <1000 Kopien/ml)) + zweiter NRTI + plus PI/r Unter der Geburt (elektive Sectio in SSW 37 + 0 bis zur SSW 37 + 6 oder vaginal bei VL < 50 Kop./ml) wird der Mutter zur Standardprophylaxe AZT intravenös infundiert*: 2 mg/kg i.v. als "loading dose" über 1 Stunde ca. 3 Stunden präoperativ/präpartal) 1 mg/kg i.v. intraoperativ/intrapartal) bis zur Entwicklung des Kindes Beim Neugeborenen AZT-Monoprophylaxe innerhalb von 6 Stunden post partum: 2 (4) mg/kg oral alle 6 (12) Stunden für 2-4** Wochen oder bei oraler Unverträglichkeit: 1,5 mg/kg i.v. alle 6 Stunden für 10 Tage |
**4 - 6 Wochen bei VL von 3000 -10000 Kop
Bei Risikoschwangerschaften (z. B. Mehrlinge) wird die Prophylaxe schon in der SSW 29 + 0 begonnen. Eine Monoprophylaxe mit AZT oder Zweifachkombination von AZT+3TC ist wegen der Resistenzentwicklung (Mandelbrot 2001) problematisch. Daher wird zunehmend eine Dreifachkombination als Prophylaxe eingesetzt, und zwar mit einem geboosterten PI. Nevirapin enthaltende Kombinationen werden wegen erhöhter Toxizität bei CD4-Zellzahlen über 250/μl nur unter sorgfältiger Nutzen-Risikoabwägung eingesetzt.
Prophylaxe bei antiretroviraler Vorbehandlung der Schwangeren
Etwa die Hälfte der HIV-positiven Schwangeren sind antiretroviral vorbehandelt. Diese sollten AZT ab SSW 32 (28+ 0) in die bestehende Kombinationstherapie integrieren. Bei Anämien oder AZT-Resistenzen werden andere NRTIs eingesetzt, z. B. 3TC/FTC, DDI, Abacavir (nach HLA B 5701-Testung) oder Tenofovir. Bei effizienter ART mit fixen Kombinationspräparaten kann es auch sinnvoll sein, diese so zu belassen und nicht einen der in der Kombination enthaltenden NRTI durch AZT zu ersetzen.Vorgehen bei zusätzlichen Schwangerschaftsrisiken
Die in Tabelle 5 aufgeführten Schwangerschaftsrisiken erfordern eine intensivierte Prophylaxe. Das Transmissionsrisiko sinkt auch hier bei suffizienter HIV-Therapie. So trat bei Frühgeburten eine perinatale HIV-Transmission nur dann auf, wenn die Mütter keine oder nur eine AZT-Monoprophylaxe erhalten hatten (Aagaard-Tillery 2006).Intra partum-Prophylaxe ohne vorausgehende Behandlung
Wird die HIV-Infektion erst zum Zeitpunkt der Geburt bekannt, erhalten Mutter und Neugeborenes eine Zwei- oder Dreifach-Prophylaxe mit AZT (plus 3TC und/oder Nevirapin (erhöhtes Risiko bei niedriger Viruslast bzw. stark erhöhtes Risiko bei hoher Viruslast und/oder geburtsmedizinischen Komplikationen). Wegen der raschen Resistenzen sollte Nevirapin nur in Kombination gegeben werden.Einfach (Mono)-Prophylaxe
Schwangere ab der 32. SSW, die von ihrer Immunitätslage her nicht therapiebedürftig sind, eine niedrige Viruslast (deutlich unter 10.000, nach CDC unter 1.000 Kopien/ml) und einen unauffälligen Schwangerschaftsverlauf haben, erhalten heute nur noch selten eine AZT-Monoprophylaxe. Nach den Leitlinien der CDC und EACS (2008) wird ab dem zweiten Trimenon, spätestens ab SSW 28 eine Dreifachkombination empfohlen, da diese einer Monotherapie überlegen und ein früherer einem späteren Zeitpunkt vorzuziehen ist. Eine AZT-Monotherapie wird zwar nicht empfohlen, hat aber bei einer Viruslast < 3000 (CDC: 1000) Kopien/ml in Kombination mit einer elektiven Sectio aus teratogen Aspekten weiterhin eine Berechtigung. Bei einer Kurzzeittherapie unter zwei Monaten ist die Resistenzentwicklung gering (Read 2008).Behandlung unter der Geburt
Elektive Sectio bei unkompliziertem Schwangerschaftsverlauf
Die Sectio wird vor Eintritt der Wehen zwischen der SSW 37 + 0 und 37 + 6 unter Verwendung einer blutarmen OP-Technik nach Misgav-Ladach zügig und von erfahrenen Gynäkologen durchgeführt. Die stumpfe Präparation und die Entwicklung des Kindes in der stehenden Fruchtblase gelten als ideal (Schäfer 2001). Bei nicht nachweisbarer Viruslast unter längerer HAART ist der Vorteil einer elektiven Sectio gegenüber einer vaginalen Entbindung nicht mehr nachweisbar. Daher wird auch in Deutschland bei entsprechenden Voraussetzungen zunehmend auf die Sectio zugunsten einer späteren vaginalen Entbindung verzichtet.Tabelle 5: Prophylaxe bei erhöhtem Transmissionsrisiko
| Erhöhtes Risiko | Mutter | Kind |
|---|---|---|
| Mehrlingsschwangerschaft |
AZT-Monoprophylaxe möglich; Kombination, z.B. AZT + 3TC + PI/r ab SSW 29 + 0 |
Innerhalb von 6 Std. post partum AZT 4 x 2 (2 x 4)*mg/kg oral für 4 Wochen (ggf. nach 10 Tagen i.v. umstellen auf orale Gabe) |
| Vorzeitige Wehen | Kombination, z.B. AZT + 3TC + PI/r |
Innerhalb von 6 Std. post partum AZT 4 x 2 (2 x 4)* mg/kg oral 4-6 Wochen plus Nevirapin 2 mg/kg einmalig nach 48-72 h ** AZT-Dosierung bei Frühgeburt (FG) < 36+0 SSW: 2 x 2 mg/kg oral oder 2 x 1,5 mg/kg i.v., ab Tag 15: 3 x 2 mg/kg oral (bei Frühgeburt <30+0 SSW ab Tag 29) |
| Frühgeburt 33+0-36+6 SSW*** Mütterliche AZT-Prophylaxe < 4 Wochen | zusätzlich zu AZT oder einer Kombination: Nevirapin* | Wie bei vorzeitigen Wehen (s.o.) |
** siehe Kapitel NNRTIs, Seite 110
***bei FG auch Dreifach-Prophylaxe (s.u.): 3TC bei FG aber zurückhaltend
FW = Fruchtwasser; NG = Neugeborenes; p.p. = post partum
Risikoschwangerschaft
Bei einer Mehrlingsschwangerschaft ist die Technik die gleiche wie bei der Einlingssectio. Allerdings sind Geschick und Erfahrung des Operateurs besonders gefragt. Bei der Frühgeburt ist die Sectio auch zur Hypoxievermeidung des Frühgeborenen wichtig, die Besonderheiten zur Prophylaxe sind oben aufgeführt. Beim vorzeitigen Blasensprung von unter vier Stunden ist eine Sectio aus Prophylaxegründen sinnvoll, wenn es die Situation noch zulässt. Bei einem Blasensprung von über vier Stunden ist kein Vorteil der Sectio gegenüber einer vaginalen Entbindung zu erwarten. Die vaginale Geburt sollte dennoch möglichst rasch geschehen, da das HIV-Transmissionsrisiko pro Stunde um etwa 2 % steigt, in Abhängigkeit von der Viruslast. Wichtig ist dann die Erweiterung des Prophylaxeschemas (Tabelle 5 und 6). Bei nicht nachweisbarer Viruslast sind die Transmissionsrisiken geringer.Unbekannter HIV-Status
Falls zum Zeitpunkt der Geburt der HIV-Status unbekannt ist und ein Verdacht besteht, ist ein HIV-Schnelltest zu empfehlen. Wegen der zwar hohen, aber unzureichenden Spezifität ist die Verwendung von zwei Schnelltests verschiedener Hersteller sinnvoll. Ist ein Test negativ, liegt wahrscheinlich keine Infektion vor.Tabelle 6: Prophylaxe bei Komplikationen in der Schwangerschaft und während der Geburt bei stark erhöhtem Risiko
| Stark erhöhtes Risiko | Mutter | Kind |
|---|---|---|
| Frühgeburt < 33+0 SSW Vorzeitiger Blasensprung > 4 h Amnioninfektionssyndrom Anstieg der Viruslast zum Ende der Schwangerschaft | Zusätzlich zu AZT oder einer Kombination: Nevirapin* |
AZT (Dosierung s. o.) über 4-6 Wochen plus
3TC** 2 x 2 mg/kg über 4-6 Wochen plus Nevirapin* 2 mg/kg innerhalb 2 h bis 48 Std + 2. Dosis 48-72 Std. postpartal (falls präpartal kein NVP oder <2 Std. zwischen Einnahme u. Entbindung). (Falls präpartal Nevirapin, dann nur 1x nach 48-72 Std.) |
| Schnittverletzung des Kindes Ingestion von blutigem Fruchtwasser Diagnose: HIV-Infektion erst post partum | Wie oben |
**bei Frühgeborenen: 3TC zurückhaltend einsetzen
Behandlung des Neugeborenen
Postnatale Standardprophylaxe
Die postnatale Transmissionsprophylaxe beginnt möglichst innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Geburt mit einer oralen oder - bei gastrointestinalen Symptomen - intravenösen AZT-Prophylaxe. Die Dauer der oralen Standardprophylaxe beträgt zwei (bis vier) Wochen (Vocks-Hauck 2001).Prophylaxe bei erhöhtem Risiko (Mehrlinge, Frühgeborene)
Bei Mehrlingen ohne weitere Risiken wird eine AZT-Prophylaxe von vier Wochen empfohlen (ohne Nevirapin). Frühgeborene erhalten zusätzlich Nevirapin, das entweder einmal vor der Geburt der Mutter und einmal dem Frühgeborenen oder zweimal postnatal gegeben wird. Erfolgte die maternale Nevirapin-Gabe weniger als eine Stunde vor der Geburt, so wird die Gabe beim Neugeborenen möglichst frühzeitig nach der Geburt in die ersten 48 Stunden vorgezogen (Stringer 2003). War Nevirapin Bestandteil der Kombinationstherapie der Mutter, wird die Dosis bei Neugeborenen wegen möglicher Enzyminduktion auf 4 mg/kg verdoppelt. Außerdem erhalten die Neugeborenen eine verlängerte AZT-Prophylaxe in der für Frühgeborene vorgeschlagenen Dosierung (s.u.) für die Dauer von vier (Ferguson 2008) bis sechs Wochen (CDC 2008).Prophylaxe bei stark erhöhtem Transmissionsrisiko
Ein stark erhöhtes Risiko besteht z. B. nach vorzeitigem Blasensprung, bei Amnioninfektionssyndrom, hoher Viruslast vor der Geburt, fehlender Transmissionsprophylaxe, Schnittverletzung des Kindes unter der Sectio sowie Absaugen von blutigem Fruchtwasser aus dem Gastrointestinal- oder Respirationstrakt. Bei Kindern mit zusätzlichen Transmissionsrisiken wird eine Kombinationsprophylaxe von AZT+3TC sowie eine zweimalige Gabe von Nevirapin empfohlen. Die pharmakokinetischen Daten zur ART bei Neugeborenen sind allerdings äußerst begrenzt.Vorgehen bei fehlender prä- und intranataler Prophylaxe
Eine Kombinationsprophylaxe mit AZT+3TC beginnt innerhalb der ersten 6 bis 12 Stunden nach der Geburt. Zusätzlich wird eine perinatale Nevirapin-Prophylaxe mit einer Zweimalgabe angeraten.Wird eine HIV-Infektion erst nach der Geburt bekannt, scheint eine Kombinationsprophylaxe, die innerhalb von 48 Stunden begonnen wird, deutlich wirksamer als eine erst nach drei Tagen einsetzende (Transmissionsraten 9,2 vs. 18,4 %, Wade 1998). Aber auch danach lässt sich noch ein gewisser Benefit von AZT gegenüber keiner Prophylaxe nachweisen (18,4 vs. 26,6 %) (Tabelle 6). Daher kann auch ein später Beginn einer postnatalen Prophylaxe (> 3 Tage) mitunter noch sinnvoll sein.
Weitere Studien zur HIV-Prävention bei Neugeborenen
Eine Übersicht über Studien zur Pharmakokinetik bei Neugeborenen gibt Tabelle 7 (Ronkavilit 2001+2002, Mirochnik 2005, Blum 2006, Chadwick 2008, Hirt 2008). Um die ART während der Schwangerschaft und die Prophylaxe der perinatalen HIV-Infektion zu verbessern, ist eine sorgfältige Dokumentation klinischer Daten notwendig. In den USA existiert das "Antiretroviral Pregnancy Registry" als umfangreiches Therapieregister, aus dem durch -case reports- über HIV-exponierte Neugeborene Erkenntnisse über die potentielle Teratogenität von HIV-Medikamenten gewonnen werden:Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405, Tel.1-800-258-4263, Fax 1-800-800-1052, www.APRegistry.com.
Auch in Deutschland hat die Deutsche AIDS-Gesellschaft (DAIG) ein Schwangerschaftsregister etabliert (Haberl 2008).
Tabelle 7: Studien zur antiretroviralen Prophylaxe bei Neugeborenen
| Kurzname | Mittlere Tagesdosis | Häufigste Nebenwirkungen | Studien |
|---|---|---|---|
| AZT Retrovir® | 4 x 2 mg/kg, 2 x 2 mg/kg
bei FG <35SSW, ab Tag 15: 3 x 2 mg/ kg, bei FG < 30 SSW ab Tag 29 | Anämie, Neutropenie In Kombination mit 3TC: Mitochondriopathie | (P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358 HIVNET 012 III PACTG331(FG) |
| 3TC Epivir® | 2 x 2 mg/kg bei NG (< 30 Tage) | GI NW, Erbrechen, Mitochondriopathie in Kombination Unverträglichkeit bei FG | PACTG 358 |
| FTC Emtriva® | 1 mg /kg postnatal (p.n.) oder 2 mg/kg 12 h p.n.; 3 mg/kg bei NG < 3 Mo. | GI-Symptome Mitochondriopathie | ANRS 12109 Gilead PK- Studie |
| DDI Videx® | 2 x 50 mg/m2 ab 14. Tag | Diarrhoe, Pankreatitis, Mitochondriopathie in Kombination | PACTG 239, 249 HIV-NAT |
| D4T Zerit® | 2 x 0,5 mg/kg (< 30 Tage) | Mitochondriopathie in Kombination | PACTG 332, 356 HIV-NAT |
| ABC Ziagen® | 1 x 2-4 mg/kg ; > 1 Mo. 2 x 8 mg/kg (Studie) | Hypersensitivitäts-Reaktion, Mitochondriopathie, Laktatazidose | PACTG 321 |
| TDF Viread® | 4 mg/kg postnatal (p.n.) und am 3. und 5. LT 13 mg/ kg p.n.(Studie) | Osteopenie, Nephrotoxizität | NCT00120471 HPTN 057; ANRS12109 |
| NVP Viramune® | 14 Tage 1 x 2-4 mg/kg oder 1 x 120 mg/m2, dann 2 x 3,5-4 mg/kg oder 2 x 120 mg/m2 (maximal 2 x 200 mg) | Hepatotoxizität, Exanthem, Hyperbilirubinämie | PACTG 316, 356, HIVNET 012 |
| NFV Viracept® | 2 x 40-60 mg/kg: (Studie) bei Kindern < 6 Wochen | GI NW, besonders Diarrhoe | PACTG 353, 356, 1043 |
| RTV Norvir® | Ritonavir 2 x 350-450 mg/m2 (Studie) bei NG < 4 Wochen | Hyperbilirubinämie, GI NW, besonders Übelkeit | PACTG 345,354 |
| Lopinavir/r Kaletra® | 2 x 300/75 mg/m2 bei Kindern < 6 Wochen | GI NW, besonders Diarrhoe | PACTG P 1030 IMPAACTG P1060 |
Hinweis: Außer für AZT bei Reifgeborenen sind die Dosierungen Studien entnommen worden. Nicht zugelassene antiretroviralen Substanzen sollten bei Neugeborenen möglichst nur in Studien eingesetzt werden.