7. Wann eine ART umstellen?
Christian Hoffmann
Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist in den letzten Jahren die Zahl der Umstellungen und Abbrüche deutlich gesunken, doch ist die Zahl immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ART-Beginn nach 1999 zwar noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden in einem eigenen Kapitel besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem
Tabelle 7.1: Randomisierte Studien zum Switch von PIs auf andere Substanzen
In allen Studien (bis auf: Martinez 2003) wurde offen gegen die Fortführung des PIs randomisiert. Alle Patienten waren zum Switch-Zeitpunkt mehrere Monate unter PIs und hatten eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Viruslast im Switch-Arm versus fortführender Arm.
Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant.
*nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.
Bei den Lipiden scheint der Ersatz einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl.
Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer "strategischen" Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn!
Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch bei den kürzlich veröffentlichen SWITCHMRK-Trials unter dem Integrasehemmer Raltegravir zu beobachten (Eron 2009). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen, Achtung Statistiker-Deutsch!, "eine Nichtunterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen". Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir versus 88 % unter dem fortgeführten PI unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem weiter vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %).
Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR.
Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2007, Soriano 2008), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat. Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise günstig auf die Lipide auswirken, wenn auf Ritonavir verzichtet wird (Sension 2009).
Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht.
Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005).
Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts zeigen, dass eine Reduktion der Dosis helfen könnte, Nebenwirkungen zu reduzieren - diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008).
Vor Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).
Tabelle 7.2: Randomisierte Studien zum Switch von D4T auf andere Substanzen
Bei keiner Studie zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des virologischen Versagens.
Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie.
Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht.
*die Studie war nicht randomisiert.
Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2009). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2008). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006).
Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Sie macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Nach der Umstellung drohen ein Anstieg der Viruslast und möglicherweise Resistenzen, siehe auch dazu das folgende Beispiel.
Tabelle 7.3: Beispiel dafür, was bei einer Umstellung alles passieren kann.
* Wegen der Lipodystrophie war im Februar 2003 die Kombination ABC+TDF+NVP geplant. Wegen möglicher Allergien gegen ABC und NVP wurde in zwei Schritten umgestellt. Tatsächlich trat im April 2003 unter NVP ein Exanthem mit Leberbeteiligung auf, sodass es durch 3TC ersetzt wurde - Triple Nuke! Die nun detektierten Resistenzen waren sicher zum Teil schon unter AZT+DDC entstanden, aber unter PI-Therapie noch ausreichend unterdrückt. Erstaunlich das gute Ansprechen nach Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie.
In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-Sparing-Strategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten.
In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie, die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008).
Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, ACTG 5116 (Fischl 2007), führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt nicht nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten (noch keine Daten), sondern auch auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).
Tabelle 7.4: Studien zum Wechsel auf -Nuke Sparing- mit je einem PI und einem NNRTI
LA = Lipoatrophie, NW = Nebenwirkungen * im Switch-Arm
Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-Nuke-Therapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht!
Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).
Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll ("early versus defered switch"), gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Die bisherigen Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen - ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren.
Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). In der TITAN-Studie spielte die Zahl der acquirierten PI-Mutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle, wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008).
Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4-Abfall oder mangelnder Anstieg) ist, sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt, der Erfolg einer Umstellung fraglich. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig; bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern.
Wichtig ist, dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen:
Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt, dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. Eine häufige, wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips, vorübergehende Viruslast-Anstiege, die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien). Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen.
Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!), was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen, schweren Patienten). Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig.
Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl, die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht, welche Medikamente sie genau nehmen. Fehler selbst nach Jahren sind damit vorprogrammiert. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und auch bei Kontrolle weiterhin nachweisbarer Viruslast, sollte zügig umgestellt werden.
Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich, denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse - die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC), wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung, umso niedriger sind die Erfolgsaussichten - zu lange sollte man nicht warten.
Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind, desto eher sollte man sie nutzen. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. Intensivierung leichter.
Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein, die Therapie weiterlaufen zu lassen, auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die Baseline-Werte, und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. Es gibt Experten, die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen, dafür kann man sich NNRTIs, PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen.
Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind, kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist, macht es wenig Sinn, neue Substanzklassen zu verschleudern. Immer sollte man daher vor der Umstellung klären, ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. neuen Therapie in der Lage ist.
Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist in den letzten Jahren die Zahl der Umstellungen und Abbrüche deutlich gesunken, doch ist die Zahl immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ART-Beginn nach 1999 zwar noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden in einem eigenen Kapitel besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem
- akute Nebenwirkungen
- Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor
- virologisches Versagen
7.1. Umstellung bei akuten Nebenwirkungen
Nicht immer muss die ART sofort umgestellt oder gar beendet werden. Ein bisschen Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen auftreten, sind nicht gefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine ART jedoch zügig umgestellt werden, um den Patienten nicht zu gefährden.Nebenwirkungen, die fast immer ein Umstellen notwendig machen
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7.2. Umstellungen bei/aus Sorge vor Langzeittoxizitäten
Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten (vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien) umgestellt. Vor allem PIs und D4T wurden durch NNRTIs bzw. andere NRTIs ersetzt. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen.Ersatz des PIs
PIs haben eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen. Die relevanteste ist sicher die Lipodystrophie mit einer Fettansammlung abdominal und nuchal, aber auch gastrointestinale Probleme und Dyslipidämien. Zum Ersatz eines virologisch ansonsten erfolgreichen PIs durch NNRTIs, NRTIs und neuerdings auch Integrasehemmern ergibt sich folgendes Bild: Er ist virologisch weitgehend sicher, wenn die Viruslast zuvor konstant supprimiert ist und keine Resistenzen bestehen (Tabelle 7.1).Tabelle 7.1: Randomisierte Studien zum Switch von PIs auf andere Substanzen
| Quelle | n | Wo | Viruslast Effekt | Effekt des Switchs auf Lipide (L) oder Lipodystrophie (LD) |
|---|---|---|---|---|
| PI → NVP | ||||
| Barreiro 2000 | 138 | 24 | Vorteil | L idem, LD besser |
| Ruiz 2001 | 106 | 48 | n.s. | L besser, LD idem |
| Arranz-Caso 2005 | 160 | 48 | n.s. | L besser, LD besser |
| PI → EFV | ||||
| Becker 2001 | 346 | 48 | Vorteil | L idem |
| Molina 2005 | 355 | 48 | Vorteil | L/LD k.a., Nebenwirkungen ähnlich |
| PI → ABC | ||||
| Clumeck 2001 | 211 | 24 | Vorteil | L besser, LD subjektiv besser |
| Opravil 2002 | 163 | 84 | Nachteil (Trend) | L besser, LD idem |
| Katlama 2003 | 209* | 48 | n.s. | L besser, LD besser |
| Keiser 2005 | 104 | 28 | n.s. | L besser |
| PI → EFV vs NVP | ||||
| Negredo 2002 | 77 | 48 | n.s. | L nur unter NVP besser, LD idem |
| Calza 2005 | 130 | 48 | n.s. | L sogar schlechter, wenn der PI-Arm Lipidsenker erhielt |
| PI → EFV vs NVP, ABC | ||||
| Martinez 2003 | 460 | 48 | Trend gegen ABC | L nur unter ABC besser. LD wohl idem |
| PI → RAL | ||||
| Eron 2009 | 350 | 24 | Nachteil | L besser |
Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant.
*nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.
Bei den Lipiden scheint der Ersatz einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl.
Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer "strategischen" Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn!
Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch bei den kürzlich veröffentlichen SWITCHMRK-Trials unter dem Integrasehemmer Raltegravir zu beobachten (Eron 2009). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen, Achtung Statistiker-Deutsch!, "eine Nichtunterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen". Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir versus 88 % unter dem fortgeführten PI unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem weiter vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %).
Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR.
Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2007, Soriano 2008), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat. Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise günstig auf die Lipide auswirken, wenn auf Ritonavir verzichtet wird (Sension 2009).
Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht.
Ersatz von D4T
Neben den PIs wird häufig auch das Thymidin-Analogon D4T, dem eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe entsprechendes Kapitel), durch andere NRTIs ersetzt. Die Studien waren allerdings meist kleiner, und teilweise wurden gleichzeitig auch die PIs ersetzt (siehe Tabelle 7.2).Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005).
Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts zeigen, dass eine Reduktion der Dosis helfen könnte, Nebenwirkungen zu reduzieren - diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008).
Vor Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).
Tabelle 7.2: Randomisierte Studien zum Switch von D4T auf andere Substanzen
| Quelle | n | Switch | Wo | Effekt des Switches |
|---|---|---|---|---|
| Carr 2002 Martin 2004 | 106 | ABC statt D4T oder AZT | 104 | LA besser, Lipide idem |
| John 2003 | 37 | AZT statt D4T und ABC statt PI | 48 | LA an Armen und Beinen etwas besser, Lipide und abdominales Fett idem |
| Moyle 2003 | 30 | ABC statt D4T oder PI/NNRTI, oder AZT+ABC statt D4T+PI | 48 | LA besser (bei D4T-Ersatz) Lipide besser (bei PI-Ersatz) |
| McComsey 2004* | 118 | AZT oder ABC statt D4T | 48 | LA besser, Laktat besser |
| Moyle 2006 | 105 | TDF oder ABC statt D4T oder AZT | 48 | LA besser, Lipide unter TDF besser |
| Tebas 2009 | 101 | ABC oder Nuke Sparing statt D4T oder AZT | 48 | LA besser |
| Milinkovic 2007 | 58 | TDF oder D4T-Reduktion auf 30 mg statt D4T | 24 | LA , Lipide besser (TDF-Effekte stärker als D4T-Reduktion) |
Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie.
Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht.
*die Studie war nicht randomisiert.
Umstellung auf Tenofovir
In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde - auch das Extremitätenfett stieg nach drei Jahren signifikant an (Valdez 2007).Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2009). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2008). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006).
Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Sie macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Nach der Umstellung drohen ein Anstieg der Viruslast und möglicherweise Resistenzen, siehe auch dazu das folgende Beispiel.
Tabelle 7.3: Beispiel dafür, was bei einer Umstellung alles passieren kann.
| Datum | (HA)ART | CD4-Zellen | Viruslast |
|---|---|---|---|
| 1996-98 | AZT+DDC | k.A. | k.A. |
| seit 1998 | AZT+3TC+NFV (wohl stets unter Nachweisgrenze) | k.A. | k.A. |
| Nov 2002 | Erstvorstellung nach Umzug, Befund: Deutliche Lipodystrophie/Lipoatrophie, sonst Wohlbefinden | 688 | < 50 |
| Feb 2003 | ABC+3TC+NFV * | 788 | < 50 |
| Apr 2003 | ABC+ TDF+NVP (= geplante ART, siehe Kommentar) | 871 | < 50 |
| Mai 2003 | Schweres Exanthem, Transaminasen > 500 U/l | k.A. | < 50 |
| Jun 2003 | ABC+TDF+ 3TC | ||
| Aug 2003 | Resistenztest: M41L, D67N, M184V, L210W,T215Y | 679 | 37.400 |
| Sep 2003 | AZT+ 3TC+ NFV | k.A. | 59.100 |
| Okt 2004 | 743 | < 50 |
In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-Sparing-Strategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten.
Umstellung auf Nuke-Sparing
Einige Studien haben auch versucht, ganz auf NRTIs zu verzichten. In Tabelle 7.4 sind die Studien aufgeführt, in denen auf jeweils einen PI und einen NNRTI gewechselt wurde. Diese "Nuke-Sparing"-Strategien wurden inzwischen auch bei therapienaiven Patienten getestet (siehe vorheriges Kapitel) und dürften nach der ACTG 5142-Studie auch in Zukunft eine Rolle spielen (Riddler 2008).In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie, die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008).
Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, ACTG 5116 (Fischl 2007), führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt nicht nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten (noch keine Daten), sondern auch auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).
Tabelle 7.4: Studien zum Wechsel auf -Nuke Sparing- mit je einem PI und einem NNRTI
| Quelle | n | Switch auf | Wo | Effekt des Switches |
|---|---|---|---|---|
| Lopez-Corles 2003 | 42* | SQV/r + EFV | 48 | Virologisch gut |
| Negredo 2005 (NEKA) | 16* | LPV/r + NVP | 48 | Virologisch gut, Lipide und mitochondriale DNA besser |
| Boyd 2005 (HIVNAT 009) | 26* | IDV/r + EFV | 48 | Virologisch gut, aber viele NW durch IDV, LA evtl. etwas besser |
| Tebas 2009 (ACTG 5110) | 101 | LPV/r + NVP | 48 | Virologisch sicher, Lipodystrophie besser |
| Tebas 2007 (ACTG 5125) | 62 | LPV/r + EFV | 48 | Diverse metabolische Störungen, Lipoatrophie besser |
| Fischl 2007 (ACTG 5116) | 118* | LPV/r + EFV | 110 | Trend zu mehr virologischem Versagen, mehr NW |
7.3. Umstellung bei virologischem Therapieversagen
Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Und Erfahrung. Es kann viel falsch gemacht werden. Einerseits drohen bei virologischem Therapieversagen natürlich weitere Resistenzen (sofern sie nicht schon da sind), anderseits tendieren gerade unerfahrene Behandler oft zum raschen Umstellen, was keineswegs immer die richtige Lösung ist. Oft wird der Patient durch viele Therapiewechsel verunsichert und verwirrt. Wenn eine ART aus welchen Gründen auch immer nicht richtig genommen wird, so wird es die neue oft auch nicht. Mit einer Umstellung werden dann nur noch neue Missverständnisse und weitere Resistenzen generiert. Wichtig ist immer, dass den oft skeptischen Patienten ("Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?") erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-Nuke-Therapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht!
Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).
| Argumente für schnelles Handeln bei virologischem Therapieversagen | Argumente für Abwarten bei virologischem Therapieversagen |
|---|---|
| Dem Virus wird die Möglichkeit genommen, weitere Resistenzen zu generieren | Neue Therapien bergen immer das Risiko neuer Toxizitäten/Unverträglichkeiten, die mitunter ein sogar Abbrechen der Therapie erfordern |
| Optionen werden so bewahrt | Bei niedriger Virämie sind die meisten Patienten immunologisch lange stabil (klinisch sowieso) |
| Die Umstellung ist umso erfolgreicher, je weniger Resistenzen da sind | Die Replikationsfitness ist oft reduziert, oft bleibt sie das auch unter Therapie |
| Je niedriger die Viruslast bei Umstellung, umso besser ist das Ansprechen auf eine neue Therapie | Bei niedriger Viruslast ist oft noch keine Resistenztestung möglich, obwohl schon welche da sind, man stellt also "blind" um |
| Oft muss das Folgeregime nicht komplexer sein als das aktuelle - manches kann bei der Gelegenheit gleich vereinfacht werden (Once Daily, D4T/DDI raus etc.) | Ein gut verträgliches, einfaches Regime umzustellen, ist Patienten oft schwer vermittelbar |
Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll ("early versus defered switch"), gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Die bisherigen Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen - ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren.
Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). In der TITAN-Studie spielte die Zahl der acquirierten PI-Mutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle, wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008).
Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4-Abfall oder mangelnder Anstieg) ist, sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt, der Erfolg einer Umstellung fraglich. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig; bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern.
Wichtig ist, dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen:
Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt, dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. Eine häufige, wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips, vorübergehende Viruslast-Anstiege, die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien). Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen.
Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!), was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen, schweren Patienten). Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig.
Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl, die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht, welche Medikamente sie genau nehmen. Fehler selbst nach Jahren sind damit vorprogrammiert. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und auch bei Kontrolle weiterhin nachweisbarer Viruslast, sollte zügig umgestellt werden.
Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich, denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse - die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC), wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung, umso niedriger sind die Erfolgsaussichten - zu lange sollte man nicht warten.
Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind, desto eher sollte man sie nutzen. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. Intensivierung leichter.
Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein, die Therapie weiterlaufen zu lassen, auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die Baseline-Werte, und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. Es gibt Experten, die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen, dafür kann man sich NNRTIs, PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen.
Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind, kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist, macht es wenig Sinn, neue Substanzklassen zu verschleudern. Immer sollte man daher vor der Umstellung klären, ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. neuen Therapie in der Lage ist.
Virologisches Versagen: Was vor der Umstellung zu bedenken ist
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