5. Wann mit ART anfangen?
Christian Hoffmann"It´s the most important question in HIV therapy" (A. Fauci)
Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik, CD4-Zellen und Viruslast. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage, ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient, je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997, Lyles 2000) - und umso dringlicher die Therapieindikation.
Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und, wahrscheinlich relevanter, Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Diese Risiken und die Erkenntnis, dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird, führten dazu, dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. In der folgenden Tabelle 5.1 sind die aktuellen Empfehlungen aus den USA, Europa und Deutschland aufgeführt. Sie stimmen inzwischen zumindest in der Frage des Therapiebeginns relativ gut überein.
Tabelle 5.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns
DHHS: US Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. November 3, 2008. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf
DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. September 2008. http://www.daignet.de
EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. October 2008. http://www.eacs.eu
Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Europa hat sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/μl eingependelt, nachdem sie 1998 noch bei 270/μl lag (May 2006). Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wird die ART wieder früher begonnen.
Einig sind sich die Leitlinien derzeit, dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als Grenze für den Therapiebeginn festgelegt. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien, Metaanalysen und Datenbanken. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch, weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen.
Derartige Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind - in der realen Situation muss, bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation, bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Eine ART darf auch früher, kann individuell aber auch später begonnen werden. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein, die ART einzunehmen. Hier sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.
Tabelle 5.2: Das prozentuale Risiko, innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken,
Aus: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8.
Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt, in denen weit über 20.000 Patienten zwischen 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Zu beachten ist, dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar, dass die Risiken heute, angesichts der besseren Kombinationen, niedriger sind.
Auch der Umstand, dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient, der eine Therapie begann, galt als kontinuierlich behandelt), könnte dazu führen, dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.
Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin, dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. Eine Analyse von fast 10.000 Patienten, in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003), kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend, später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.
Tabelle 5.3: Das prozentuale Risiko, innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum
Aus: http://www.art-cohort-collaboration.org
Wer es für den Einzelfall genau wissen will, kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf der Website http://www.art-cohort-collaboration.org bestimmen (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich, das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.
Oft kommt es vor, dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Ein einziger gesunkener CD4-Wert, eine "verschleppte" Grippe, die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint ("früher hatte ich so etwas nicht"), Frühjahrsmüdigkeit, eine neue Studie, ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung ("von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört"), ein Partner, der mit einer Therapie begonnen hat - dies sind keine Therapie-Indikationen. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar, dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt.
Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Jemandem, der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte, obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden, sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen, dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.
Wenn ein Urlaub ansteht, sollte, sofern die Werte nicht zu schlecht sind, besser gewartet werden, da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress, Prüfungen, Arbeitswechsel) vorgeschoben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS, aber oft genauso große Angst vor der Therapie ("Pillen sind der Anfang vom Ende!"). Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen - der Beginn einer Therapie bedeutet nicht, dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet, sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden, wenn noch gar keine ART notwendig ist. Es macht zudem Sinn, gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren, bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Unsere Erfahrung ist, dass die Patienten dann motivierter sind.
Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich, Patienten mehrfach einzubestellen, um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Aber: auch dann geht es nicht um ein, zwei Tage, auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax, Sonografie) und Informationsgespräche, in denen geklärt wird, ob der Patient für Studien in Frage kommt. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen Situation machen. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. Erst wenn diese Dinge geklärt sind, wird mit ART begonnen.
Wir tendieren außerdem dazu, bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen, da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002, Grabar 2004). Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.1) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/μl und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %, innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken - mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/μl und 30.000 Kopien/ml. Auch in der Tabelle 5.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Die erste Leitlinie überhaupt, die das Lebensalter berücksichtigt hat, ist die der Europäischen AIDS-Gesellschaft EACS (http://www.eacs.eu/guide/index.htm). Dort wird darauf hingewiesen, dass Patienten über 55 Jahren bereits bei 350-500 CD4-Zellen/μl eine Therapie angeboten werden sollte.
Sinnvoll ist auch, dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4-Zellen/μl in einer Studie um das Vierfache erhöht, wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Allerdings gibt es auch Studien, die lediglich ein schlechteres immunologisches Ansprechen, nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden, deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).
Nicht vergessen werden sollte letztlich, dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als "Surrogat", als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Der Patient muss auch untersucht werden!
Aber: Ein Herpes Zoster (Stadium B) kann bereits bei leichtem Immundefekt auftreten, er muss nicht zwingend eine immunologische Verschlechterung anzeigen. Thrombozytopenien oder konstitutionelle Symptome können auch andere Ursache haben. Ein weiteres Beispiel: Die Tuberkulose, als AIDS-Erkrankung eigentlich eine "dringliche" Therapieindikation, kann als fakultativ opportunistische Erkrankung auch ohne Immundefekt auftreten. Es kann vertretbar sein, bei einem TBC-Patienten mit guten CD4-Zellen noch mit ART zu warten (Tabelle 5.4).
Tabelle 5.4: Patientenbeispiel, bei dem ein an Leitlinien orientiertes
Vorgehen zu inzwischen gut zwölf Jahren Über-Therapie geführt hätte.
K.A. = keine Angabe
In den britischen Leitlinien gilt die pulmonale TBC daher auch als mögliche Ausnahme bzw. als jene AIDS-Erkrankung, bei der ein ART-Beginn nicht unbedingt gefordert wird. Eine weitere Ausnahme kann nach unserer Erfahrung auch ein kutanes Kaposi-Sarkom sein, das bei geringer Ausprägung und fehlender Progression bei guten CD4-Zellen mitunter auch zunächst lokal behandelt und engmaschig kontrolliert werden kann.
Andererseits sind vergleichsweise harmlose Marker-Erkrankungen wie ein Mundsoor oder eine orale Haarleukoplakie immer auch Warnhinweise dafür, dass mit dem Immunsystem etwas nicht stimmt. Oft sind sie die Vorboten ernster Erkrankungen. In diesen Fällen ist es ratsam, dem Patienten eine Therapie nahe zu legen, auch wenn die CD4-Zellen vielleicht noch etwas anderes sagen. Das gilt auch für konstitionelle oder kognitive Störungen. Ein Patient, der neuerdings über Konzentrationsstörungen klagt, könnte, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind, erste kognitive Defizite durch HIV entwickeln. Neuropsychologische Veränderungen sind schon bei sonst asymptomatischen Patienten zu beobachten (Review: McArthur 2005).
Wie schnell muss bei bereits akut an AIDS erkrankten Patienten mit der ART begonnen werden? Antwort: Wahrscheinlich schnell. Bislang zogen es viele Behandler vor, sich zunächst nur der akuten Erkrankung zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten, um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren.
Die erste größere, randomisierte Studie zu dieser Frage dürfte nun allerdings zu einem Umdenken führen (Zolopa 2008). In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten opportunistischen Infektion (OI, zu 63 % Pneumocystis-Pneumonien, Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert, entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. Im Median begann die -sofort- behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer antiretroviralen Therapie, die "verzögert" behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne von nicht einmal fünf Wochen traten nach Ende des Beobachtungszeitraums von 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle auf. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass es wohl doch besser ist, bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten, sofern keine Kontraindikationen bestehen.
Zudem bleibt das AIDS-Risiko auch nach Therapiebeginn deutlich erhöht (siehe auch Tabelle 5.3). In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8,3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet - bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es 1,8/100 Patientenjahre. Die Mortalitätsrate war mit 2,9 versus 0,7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4-Zellen zu Therapiebeginns und den AIDS- und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003). Je niedriger die CD4-Zellen, umso höher bleibt auch in der Folgezeit das Risiko (May 2007). Bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) ist auch sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) ein erhöhtes Risiko zu erkennen (ART Cohort Collaboration 2007).
Diese "Reduktion" um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Und dennoch: In Zeiten gut verträglicher antiretroviraler Therapien ist ein solches Risiko, an AIDS zu erkranken oder zu sterben, durchaus relevant geworden. Ist an Lebensqualität wirklich so viel gewonnen, um die Patienten ohne Not der AIDS-Gefahr auszusetzen? Was wird durch ein, zwei oder drei therapiefreie Jahre, die man jetzt vielleicht noch "herausholen" kann, über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Klar ist zudem: je weniger Sorge man um Langzeitnebenwirkungen haben muss, umso eher wird man ART in Zukunft einsetzen. Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte kürzlich auch SMART, eine großen Strategiestudie, in der fast 6000 Patienten ursprünglich randomisiert worden waren, die Therapie unverändert fortzuführen oder zu unterbrechen (Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350, für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl). Das Studiendesign von SMART hatte auch die Aufnahme von therapienaiven oder länger nicht mehr behandelten Patienten erlaubt. Eine Analyse dieser Subgruppe (478 Patienten) zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS/Todesfälle in der Gruppe jener Patienten, die erst ab 250 CD4-Zellen mit ART begannen (Emery 2007). Das Risiko war übrigens auch für andere, ernste Nicht-AIDS-Komplikationen erhöht.
Allerdings scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In einer großen britischen Kohorte (> 30.000 Patientenjahre) therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1000 Patientenjahre 24,9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl, verglichen mit 15,4 bei 500-649 und 9,6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl.
Auch in der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil, wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt, die nur eine Mono- oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Nach neueren Daten aus derselben Kohorte (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15,9/1000 Personenjahre (350-500 CD4-Zellen/µl: 11,5/1000; über 500: 7,5/1000).
In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17,517 asymptomatische Patienten ausgewertet, die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). In dieser sehr komplexen und aufwändigen Analyse hatten Patienten, die bei 351-500 CD4-Zellen/µl (über 500 CD4-Zellen/µl) begannen im Vergleich zu Patienten, die noch warteten bis die CD4-Zellen unter die Schwelle von 350/µl (500/µl) gesunken waren, ein signifikant erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1,69 (1,94).
Andere Studien fanden keinen Vorteil, wenn oberhalb 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Sterling 2003). Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration, in der über 20.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden, die nach 1997 mit einer antiretroviralen Therapie angefangen hatten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).
Bringt also, ketzerisch formuliert, ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA, nicht aber in Europa? Oder sind - wahrscheinlicher - methodische Probleme, die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen, der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend.
Eine weltweite, randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. Nach den Erfolgen mit der SMART-Studie (siehe Therapiepausen), ist sie sogar realistisch geworden und aktuell in Planung. In die so genannte START-Studie sollen ab 2009 weltweit rund 3.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen werden. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen, die andere Hälfte warten, bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.
Wichtig ist, dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl, sondern auch auf andere Dinge achten, siehe dazu auch den folgenden Kasten.
Erstens gilt dies nicht für einige Kohorten, in denen zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten differenziert wurde (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Da in den obigen Studien meist ein großer Teil NRTI-vortherapierter Patienten in die Analyse einbezogen wurde, bedeutet der vermeintlich prädiktive Wert von Viruslast und CD4-Zellen zur Baseline vor allem eines: wenn eine Mono- oder Duotherapie schon wackelt, gerät später auch der virologische Erfolg einer Dreifachtherapie ins Wanken. Eine vorherige NRTI-Therapie war in vielen Kohorten ein Risikofaktor für virologisches Therapieversagen (Chaisson 2000, Le Moing 2002). Auch in der HOPS-Kohorte war gerade für einen langfristigen Therapieerfolg die fehlende Vorbehandlung entscheidend (Holmberg 2003). Eine NRTI-Vorbehandlung ist heute eine Rarität, zudem sind moderne ART-Regime so effektiv, dass auch bei hochvirämischen Patienten hohe Ansprechraten erzielt werden.
Zweitens ist das relative Risiko für ein virologisches Versagen oft nur bei massiver Immunsuppression (unter 50 CD4-Zellen/µl) oder sehr hoher Viruslast (über 100.000 Kopien/ml) erhöht. Bei Werten oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl oder einer Viruslast bis 100.000 Kopien/ml waren meist keine Unterschiede feststellbar. Drittens berücksichtigten nur wenige Studien die Compliance. Sie kann schlecht gemessen werden, ist aber für das virologische Ansprechen entscheidend (Le Moing 2002, Wood 2004). Es ist denkbar, dass ein Patient, der bei 30 CD4-Zellen/µl überstürzt eine Therapie beginnt (und vermutlich erst kurz zuvor, oft erst nach der Manifestation von AIDS, zum Arzt gegangen ist) ein anderes Bewusstsein von Krankheit und Gesundheit hat und weniger compliant ist als jemand, der bereits mit noch guten CD4-Zellen Rat bei einem HIV-Behandler sucht und schließlich nach längerer Überlegung eine Therapie beginnt. Dass diese Patienten in unterschiedlichem Maße von einer Therapie profitieren, ist zumindest vorstellbar. Fazit: Dass sich die Viruslast eines therapienaiven, complianten Patienten mit schlechten CD4-Zellen und hoher Viruslast tatsächlich schlechter absenken lässt als bei besserer Ausgangslage, ist in Zeiten moderner Therapien fraglich.
Ein später Start kann auch zur Folge haben, dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt, sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe, dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998, Lange 2002). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war, dauert es seine Zeit, bis wieder ein Blumenbeet steht. Erstmal wächst Unkraut. Die Frage ist derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen, sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen - zumindest kurzfristig - eine andere Sprache.
Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und, wahrscheinlich relevanter, Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Diese Risiken und die Erkenntnis, dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird, führten dazu, dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. In der folgenden Tabelle 5.1 sind die aktuellen Empfehlungen aus den USA, Europa und Deutschland aufgeführt. Sie stimmen inzwischen zumindest in der Frage des Therapiebeginns relativ gut überein.
| Klinisch | CD4-Zellen/µl | Der ART Beginn ist.... |
|---|---|---|
| CDC B+C | Alle Werte | zu empfehlen (DHSS, DÖ, EACS) |
| CDC A | < 200 | zu empfehlen (DHSS, DÖ, EACS) |
| CDC A | 200-350 | "zu empfehlen, Datenlage allerdings nicht so klar wie für < 200 CD4-Zellen" (DHSS)
"im allgemeinen ratsam (breiter Konsens), bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen- (DÖ) "zu empfehlen" (EACS) |
| CDC A | > 350 |
"kann bei einigen Patienten zu erwogen werden", u.a. bei hoher Viruslast und raschem CD4-Abfall von > 120/Jahr (DHSS) "bis 500 CD4-Zellen vertretbar, oberhalb 500 CD4-Zellen im allgemeinen abzulehnen" (DÖ) "kann bis 500 CD4-Zellen angeboten werden bei Viruslast über 100.000, CD4-Abfall > 50-100/Jahr oder HCV-Koinfektion, über 500 CD4-Zellen zu verschieben" (EACS) |
DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. September 2008. http://www.daignet.de
EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. October 2008. http://www.eacs.eu
Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Europa hat sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/μl eingependelt, nachdem sie 1998 noch bei 270/μl lag (May 2006). Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wird die ART wieder früher begonnen.
Einig sind sich die Leitlinien derzeit, dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als Grenze für den Therapiebeginn festgelegt. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien, Metaanalysen und Datenbanken. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch, weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen.
Derartige Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind - in der realen Situation muss, bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation, bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Eine ART darf auch früher, kann individuell aber auch später begonnen werden. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein, die ART einzunehmen. Hier sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.
Wie hoch ist das Progressions-Risiko?
Es macht Sinn, sich das aktuelle Risiko eines Patienten, an AIDS zu erkranken, zu vergegenwärtigen, sofern keine ART begonnen wird. In Tabelle 5.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt, die aus über 3.000 Patienten aus der "Prä-HAART-Ära" ermittelt wurden (Phillips 2004). Die Spannbreite des Progressionsrisikos, lediglich berechnet aus Alter, CD4-Zellzahl und Viruslast, reicht von fast 0 bis fast 50 %. Dies verdeutlicht, wie hilfreich diese Surrogatmarker sind, um die Therapieindikation zu stellen.| 100 CD4/μl | 200 CD4/μl | 350 CD4/μl | |
|---|---|---|---|
| 35 Jahre | |||
| Viruslast 10.000 | 5,3 | 2,0 | 1,1 |
| Viruslast 100.000 | 10,6 | 4,1 | 2,3 |
| 55 Jahre | |||
| Viruslast 10.000 | 10,7 | 4,6 | 1,8 |
| Viruslast 100.000 | 20,5 | 9,2 | 3,6 |
Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt, in denen weit über 20.000 Patienten zwischen 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Zu beachten ist, dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar, dass die Risiken heute, angesichts der besseren Kombinationen, niedriger sind.
Auch der Umstand, dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient, der eine Therapie begann, galt als kontinuierlich behandelt), könnte dazu führen, dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.
Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin, dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. Eine Analyse von fast 10.000 Patienten, in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003), kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend, später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.
Tabelle 5.3: Das prozentuale Risiko, innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum
| < 25 CD4/μl | 25-49 CD4/μl | 50-99 CD4/μl | 100-199 CD4/μl | 200-350 CD4/μl | > 350 CD4/μl | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 16-29 Jahre | ||||||
| VL<100.000 | 10 (19) | 8 (17) | 7 (16) | 5 (11) | 2 (7) | 2 (6) |
| VL>100.000 | 12 (23) | 10 (21) | 9 (19) | 6 (13) | 3 (8) | 2 (7) |
| 30-39 Jahre | ||||||
| VL<100.000 | 12 (22) | 10 (19) | 8 (18) | 5 (12) | 3 (8) | 2 (6) |
| VL>100.000 | 14 (26) | 12 (23) | 10 (22) | 6 (15) | 3 (10) | 2 (8) |
| 40-49 Jahre | ||||||
| VL<100.000 | 13 (25) | 11 (22) | 10 (20) | 6 (14) | 3 (9) | 2 (7) |
| VL>100.000 | 16 (29) | 13 (26) | 12 (24) | 7 (17) | 4 (11) | 3 (9) |
| ab 50 Jahre | ||||||
| VL<100.000 | 16 (29) | 13 (26) | 12 (24) | 7 (17) | 4 (11) | 3 (9) |
| VL>100.000 | 19 (35) | 16 (31) | 14 (29) | 9 (21) | 5 (13) | 3 (11) |
Wer es für den Einzelfall genau wissen will, kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf der Website http://www.art-cohort-collaboration.org bestimmen (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich, das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.
Erfahrungen aus der Praxis
Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden, ob der Patient wirklich bereit ist, eine Therapie anzufangen. Nicht auf das Anfangen, sondern auf das Durchhalten kommt es an. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben, ist meist unklug. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen, etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren, warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet.Oft kommt es vor, dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Ein einziger gesunkener CD4-Wert, eine "verschleppte" Grippe, die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint ("früher hatte ich so etwas nicht"), Frühjahrsmüdigkeit, eine neue Studie, ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung ("von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört"), ein Partner, der mit einer Therapie begonnen hat - dies sind keine Therapie-Indikationen. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar, dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt.
Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Jemandem, der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte, obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden, sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen, dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.
Wenn ein Urlaub ansteht, sollte, sofern die Werte nicht zu schlecht sind, besser gewartet werden, da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress, Prüfungen, Arbeitswechsel) vorgeschoben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS, aber oft genauso große Angst vor der Therapie ("Pillen sind der Anfang vom Ende!"). Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen - der Beginn einer Therapie bedeutet nicht, dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet, sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden, wenn noch gar keine ART notwendig ist. Es macht zudem Sinn, gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren, bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Unsere Erfahrung ist, dass die Patienten dann motivierter sind.
Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich, Patienten mehrfach einzubestellen, um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Aber: auch dann geht es nicht um ein, zwei Tage, auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax, Sonografie) und Informationsgespräche, in denen geklärt wird, ob der Patient für Studien in Frage kommt. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen Situation machen. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. Erst wenn diese Dinge geklärt sind, wird mit ART begonnen.
Wir tendieren außerdem dazu, bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen, da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002, Grabar 2004). Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.1) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/μl und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %, innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken - mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/μl und 30.000 Kopien/ml. Auch in der Tabelle 5.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Die erste Leitlinie überhaupt, die das Lebensalter berücksichtigt hat, ist die der Europäischen AIDS-Gesellschaft EACS (http://www.eacs.eu/guide/index.htm). Dort wird darauf hingewiesen, dass Patienten über 55 Jahren bereits bei 350-500 CD4-Zellen/μl eine Therapie angeboten werden sollte.
| Praktische Hinweise zum Therapiebeginn Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS
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Sinnvoll ist auch, dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4-Zellen/μl in einer Studie um das Vierfache erhöht, wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Allerdings gibt es auch Studien, die lediglich ein schlechteres immunologisches Ansprechen, nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden, deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).
Nicht vergessen werden sollte letztlich, dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als "Surrogat", als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Der Patient muss auch untersucht werden!
Symptomatische Patienten
Es besteht Konsens, dass jeder Patient mit HIV-assoziierten Symptomen therapiert werden sollte. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen), aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B. Obgleich dieses Vorgehen in den allermeisten Fällen richtig sein dürfte, kann es sinnvoll sein, im Einzelfall genauer hinzuschauen. Um Missverständnissen vorzubeugen: Für alle OI wie zum Beispiel PCP, Toxoplasmose oder CMV, die nur bei deutlichem Immundefekt auftreten, aber auch alle AIDS-Malignome (inklusive des nicht AIDS-definierenden Morbus Hodgkin!) darf es keine Diskussion geben - um so mehr, wenn es zum Beispiel wie bei einer PML sonst keine spezifische Therapie gibt. In diesen Fällen ist eine zügig begonnene ART die einzige Rettung.Aber: Ein Herpes Zoster (Stadium B) kann bereits bei leichtem Immundefekt auftreten, er muss nicht zwingend eine immunologische Verschlechterung anzeigen. Thrombozytopenien oder konstitutionelle Symptome können auch andere Ursache haben. Ein weiteres Beispiel: Die Tuberkulose, als AIDS-Erkrankung eigentlich eine "dringliche" Therapieindikation, kann als fakultativ opportunistische Erkrankung auch ohne Immundefekt auftreten. Es kann vertretbar sein, bei einem TBC-Patienten mit guten CD4-Zellen noch mit ART zu warten (Tabelle 5.4).
Tabelle 5.4: Patientenbeispiel, bei dem ein an Leitlinien orientiertes
Vorgehen zu inzwischen gut zwölf Jahren Über-Therapie geführt hätte.
K.A. = keine Angabe
| CD4 (%) | Viruslast | ||
|---|---|---|---|
| Mai 95 | Lungentuberkulose (= AIDS) | 330 (27) | k.A. |
| Feb 96 | Ende der Tuberkulosetherapie Patient lehnt (dringlich angebotene) ART ab | 437 (29) | k.A. |
| Okt 97 | Patient lehnt (dringlichst angebotene) ART ab | 402 (33) | 29.500 |
| Okt 00 | Patient lehnt (angebotene) ART ab | 520 (30) | 12.500 |
| Jun 02 | Arzt will keine ART mehr anfangen.... | 521 (29) | 7.440 |
| Okt 04 | Über ART wird selten geredet... | 391 (26) | 15.300 |
| Nov 07 | Nach den neuen Leitlinien ist der ART-Beginn auch angesichts der CD4-Zellen wieder "im allgemeinen ratsam" | 316 (25) | 14.500 |
In den britischen Leitlinien gilt die pulmonale TBC daher auch als mögliche Ausnahme bzw. als jene AIDS-Erkrankung, bei der ein ART-Beginn nicht unbedingt gefordert wird. Eine weitere Ausnahme kann nach unserer Erfahrung auch ein kutanes Kaposi-Sarkom sein, das bei geringer Ausprägung und fehlender Progression bei guten CD4-Zellen mitunter auch zunächst lokal behandelt und engmaschig kontrolliert werden kann.
Andererseits sind vergleichsweise harmlose Marker-Erkrankungen wie ein Mundsoor oder eine orale Haarleukoplakie immer auch Warnhinweise dafür, dass mit dem Immunsystem etwas nicht stimmt. Oft sind sie die Vorboten ernster Erkrankungen. In diesen Fällen ist es ratsam, dem Patienten eine Therapie nahe zu legen, auch wenn die CD4-Zellen vielleicht noch etwas anderes sagen. Das gilt auch für konstitionelle oder kognitive Störungen. Ein Patient, der neuerdings über Konzentrationsstörungen klagt, könnte, wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind, erste kognitive Defizite durch HIV entwickeln. Neuropsychologische Veränderungen sind schon bei sonst asymptomatischen Patienten zu beobachten (Review: McArthur 2005).
Wie schnell muss bei bereits akut an AIDS erkrankten Patienten mit der ART begonnen werden? Antwort: Wahrscheinlich schnell. Bislang zogen es viele Behandler vor, sich zunächst nur der akuten Erkrankung zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten, um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren.
Die erste größere, randomisierte Studie zu dieser Frage dürfte nun allerdings zu einem Umdenken führen (Zolopa 2008). In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten opportunistischen Infektion (OI, zu 63 % Pneumocystis-Pneumonien, Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert, entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. Im Median begann die -sofort- behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer antiretroviralen Therapie, die "verzögert" behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne von nicht einmal fünf Wochen traten nach Ende des Beobachtungszeitraums von 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle auf. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass es wohl doch besser ist, bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten, sofern keine Kontraindikationen bestehen.
Asymptomatische Patienten, unter 200 CD4-Zellen/µl
Leider stellen sich relativ viele Patienten sehr spät im Verlauf der Infektion vor. Nach den Daten der Schweizer Kohorte hat etwa ein Drittel weniger als 200 CD4-Zellen/µl bei der ersten Messung, etwa 10 % sogar weniger als 50 CD4-Zellen/µl (Wolbers 2008). Bei diesen Patienten besteht wie bei symptomatischen Patienten eine eindeutige Therapieindikation. 200 CD4-Zellen/µl sind ein Wert, der möglichst nicht unterschritten werden sollte - das Risiko schwerer Komplikationen steigt dann deutlich (Mellors 1997, May 2007). Für Patienten mit CD4-Zellen von gerade noch 200/µl und hoher Viruslast liegt das AIDS-Risiko für die nächsten sechs Monate teilweise bereits deutlich über 10 % (Phillips 2004). Man ist daher gut beraten, es nicht soweit kommen zu lassen. Nicht immer ist die erste AIDS-Erkrankung gut behandelbar. Wenn eine PML oder eine CMV-Retinitis auftreten, sind oft bleibende gesundheitliche Schäden die Folge.Zudem bleibt das AIDS-Risiko auch nach Therapiebeginn deutlich erhöht (siehe auch Tabelle 5.3). In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8,3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet - bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es 1,8/100 Patientenjahre. Die Mortalitätsrate war mit 2,9 versus 0,7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4-Zellen zu Therapiebeginns und den AIDS- und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003). Je niedriger die CD4-Zellen, umso höher bleibt auch in der Folgezeit das Risiko (May 2007). Bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) ist auch sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) ein erhöhtes Risiko zu erkennen (ART Cohort Collaboration 2007).
Asymptomatische Patienten, 200-350 CD4-Zellen/µl
Auch bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien eindeutig einen Therapiebeginn. Wenngleich randomisierte Studien fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist - langfristig ist das AIDS-Risiko nicht auszuschließen. Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. Wir haben Patienten gesehen, die bei 200-350 CD4-Zellen/µl ein Kaposi-Sarkom, eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. Um einen groben Anhaltspunkt für das individuelle Risiko zu bekommen, genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger, asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl, einer Viruslast unter 100.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3,1 % nach einem Jahr, nach fünf Jahren von 8,7 %. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2,0 % und 7,3 %. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100.000 Kopien/ml, verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13,1 % auf 11,0 %.Diese "Reduktion" um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Und dennoch: In Zeiten gut verträglicher antiretroviraler Therapien ist ein solches Risiko, an AIDS zu erkranken oder zu sterben, durchaus relevant geworden. Ist an Lebensqualität wirklich so viel gewonnen, um die Patienten ohne Not der AIDS-Gefahr auszusetzen? Was wird durch ein, zwei oder drei therapiefreie Jahre, die man jetzt vielleicht noch "herausholen" kann, über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Klar ist zudem: je weniger Sorge man um Langzeitnebenwirkungen haben muss, umso eher wird man ART in Zukunft einsetzen. Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte kürzlich auch SMART, eine großen Strategiestudie, in der fast 6000 Patienten ursprünglich randomisiert worden waren, die Therapie unverändert fortzuführen oder zu unterbrechen (Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350, für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl). Das Studiendesign von SMART hatte auch die Aufnahme von therapienaiven oder länger nicht mehr behandelten Patienten erlaubt. Eine Analyse dieser Subgruppe (478 Patienten) zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS/Todesfälle in der Gruppe jener Patienten, die erst ab 250 CD4-Zellen mit ART begannen (Emery 2007). Das Risiko war übrigens auch für andere, ernste Nicht-AIDS-Komplikationen erhöht.
Asymptomatische Patienten, über 350 CD4-Zellen/µl
Die Grenze von 350 CD4-Zellen/µl ist derzeit in vielen Leitlinien die Schwelle, oberhalb der ein Abwarten empfohlen wird.Allerdings scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In einer großen britischen Kohorte (> 30.000 Patientenjahre) therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1000 Patientenjahre 24,9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl, verglichen mit 15,4 bei 500-649 und 9,6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl.
Auch in der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil, wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt, die nur eine Mono- oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Nach neueren Daten aus derselben Kohorte (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15,9/1000 Personenjahre (350-500 CD4-Zellen/µl: 11,5/1000; über 500: 7,5/1000).
In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17,517 asymptomatische Patienten ausgewertet, die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). In dieser sehr komplexen und aufwändigen Analyse hatten Patienten, die bei 351-500 CD4-Zellen/µl (über 500 CD4-Zellen/µl) begannen im Vergleich zu Patienten, die noch warteten bis die CD4-Zellen unter die Schwelle von 350/µl (500/µl) gesunken waren, ein signifikant erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1,69 (1,94).
Andere Studien fanden keinen Vorteil, wenn oberhalb 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Sterling 2003). Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration, in der über 20.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden, die nach 1997 mit einer antiretroviralen Therapie angefangen hatten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).
Bringt also, ketzerisch formuliert, ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA, nicht aber in Europa? Oder sind - wahrscheinlicher - methodische Probleme, die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen, der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend.
Eine weltweite, randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. Nach den Erfolgen mit der SMART-Studie (siehe Therapiepausen), ist sie sogar realistisch geworden und aktuell in Planung. In die so genannte START-Studie sollen ab 2009 weltweit rund 3.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen werden. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen, die andere Hälfte warten, bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.
Wichtig ist, dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl, sondern auch auf andere Dinge achten, siehe dazu auch den folgenden Kasten.
Faktoren, auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte
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Konsequenzen im weiteren Verlauf
In der Diskussion um den Therapiebeginn wird oft argumentiert, dass ein später Beginn nicht nur ein höheres Progressionsrisiko bedeutet, sondern dass auch der virologische und immunologische Therapieerfolg gefährdet ist. Im Folgenden wird die Datenlage zu dieser Frage zusammengefasst.Virologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage
Auf den ersten Blick haben viele Kohorten-Studien demonstriert, dass das virologische Ansprechen schlechter ist, wenn die CD4-Zellen zum Therapiebeginn niedrig sind und die Viruslast hoch ist (Miller 1999, Chaisson 2000, Yamashita 2001, Palella 2003, Wood 2005). In einer Metaanalyse von 30 prospektiven Studien war die Baseline-CD4-Zellzahl ebenfalls wichtig für den virologischen Therapieerfolg (Skowron 2001). Es erscheint simpel - je höher die Viruslast und je niedriger die CD4-Zellen, umso schlechter der virologische ART-Erfolg. Verfechter des frühen Therapiebeginns, die diese Daten oft zitieren, vergessen drei wesentliche Aspekte:Erstens gilt dies nicht für einige Kohorten, in denen zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten differenziert wurde (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Da in den obigen Studien meist ein großer Teil NRTI-vortherapierter Patienten in die Analyse einbezogen wurde, bedeutet der vermeintlich prädiktive Wert von Viruslast und CD4-Zellen zur Baseline vor allem eines: wenn eine Mono- oder Duotherapie schon wackelt, gerät später auch der virologische Erfolg einer Dreifachtherapie ins Wanken. Eine vorherige NRTI-Therapie war in vielen Kohorten ein Risikofaktor für virologisches Therapieversagen (Chaisson 2000, Le Moing 2002). Auch in der HOPS-Kohorte war gerade für einen langfristigen Therapieerfolg die fehlende Vorbehandlung entscheidend (Holmberg 2003). Eine NRTI-Vorbehandlung ist heute eine Rarität, zudem sind moderne ART-Regime so effektiv, dass auch bei hochvirämischen Patienten hohe Ansprechraten erzielt werden.
Zweitens ist das relative Risiko für ein virologisches Versagen oft nur bei massiver Immunsuppression (unter 50 CD4-Zellen/µl) oder sehr hoher Viruslast (über 100.000 Kopien/ml) erhöht. Bei Werten oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl oder einer Viruslast bis 100.000 Kopien/ml waren meist keine Unterschiede feststellbar. Drittens berücksichtigten nur wenige Studien die Compliance. Sie kann schlecht gemessen werden, ist aber für das virologische Ansprechen entscheidend (Le Moing 2002, Wood 2004). Es ist denkbar, dass ein Patient, der bei 30 CD4-Zellen/µl überstürzt eine Therapie beginnt (und vermutlich erst kurz zuvor, oft erst nach der Manifestation von AIDS, zum Arzt gegangen ist) ein anderes Bewusstsein von Krankheit und Gesundheit hat und weniger compliant ist als jemand, der bereits mit noch guten CD4-Zellen Rat bei einem HIV-Behandler sucht und schließlich nach längerer Überlegung eine Therapie beginnt. Dass diese Patienten in unterschiedlichem Maße von einer Therapie profitieren, ist zumindest vorstellbar. Fazit: Dass sich die Viruslast eines therapienaiven, complianten Patienten mit schlechten CD4-Zellen und hoher Viruslast tatsächlich schlechter absenken lässt als bei besserer Ausgangslage, ist in Zeiten moderner Therapien fraglich.
Immunologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage
Viele Faktoren können den Anstieg der CD4-Zellen beeinflussen: Lebensalter, Thymusgröße bzw. das Ausmaß der Thymusdegeneration. Aber spielt auch die CD4-Zellzahl bei Therapiebeginn eine Rolle? Mehrere Kohorten fanden keine Assoziation (Cozzi-Lepri 2001, Pezzotti 2001, Yamashita 2001). Allerdings zeigte sich, dass zwar die absoluten Anstiege bei niedrigen CD4-Zellen ähnlich gut sind, das Niveau aber kontinuierlich schlechter bleibt. Die Immunrekonstitution ist bei schlechter Ausganglage selten vollständig - je schlechter das Immunsystem, umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004). In der Schweizer Kohorte waren niedrige CD4-Zellen ein Risikofaktor, um nach vier Jahren nicht 500 CD4-Zellen/µl zu erreichen (Kaufmann 2005).Ein später Start kann auch zur Folge haben, dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt, sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe, dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998, Lange 2002). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war, dauert es seine Zeit, bis wieder ein Blumenbeet steht. Erstmal wächst Unkraut. Die Frage ist derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen, sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen - zumindest kurzfristig - eine andere Sprache.
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