8. Womit eine ART umstellen?
Christian Hoffmann
Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen und ansonsten effizienter Therapie ist meist recht einfach. Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. Schwierig wird es, wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist, dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur nach der individuellen Situation des Patienten entschieden werden. Auch erfahrene Behandler sollte diese Fälle ruhig mit Kollegen besprechen. Teambesprechungen sind hilfreich. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden "Umstellungssprechstunden" etabliert, in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist, was bei dem speziellen Virusstamm Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist, was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden.
In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen einer ART-Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. Die Umstellung aus Sorge vor einer Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden.
Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig, aber nicht immer praktikabel. Es ist deshalb von Nutzen, die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen, insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8.1).
Tabelle 8.1: Zu erwartende Resistenzen bei verschiedenen NRTI-Backbones
Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird, desto besser. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden, weitere Resistenzmutationen zu generieren. Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die neue Therapie greift.
Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor. Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts, da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin, wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen), möglichst rasch zu ersetzen.
Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich, der im nächsten Kapitel behandelt wird. Anhaltspunkte, wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann, liefert die Tabelle 8.2.
Tabelle 8.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage*
*Zu beachten ist, dass es nicht für alle Umstellungsoptionen ausreichend Daten gibt. Im individuellen Fall können andere Umstellungen oder ein Abwarten sinnvoll sein. Alle PIs sollten geboostert werden = PI/r. Für komplexere Resistenzlagen siehe auch Salvage-Kapitel.
Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man, wenn man zügig handelt, auch mit wenig Mitteln Erfolg haben. So ist in bestimmten Fällen eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000, Katlama 2001). Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5.000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch Abacavir zusätzlich nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001). Andere Studien fanden dagegen keinen anhaltenden Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004).
Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005). Sie senkt die Viruslast unter stabiler ART um 0,62 Logstufen (Schooley 2002). Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht.
Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor, sodass eine komplette Umstellung der Therapie nötig ist. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt, dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001, Haas 2001). Bei Patienten mit NRTI- und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall also ein geboosterter PI eingesetzt werden. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI oft nicht aus (Abgrall 2007, Khaykin 2008). Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen, ob mit Maraviroc oder Raltegravir eine neue Substanzklasse integriert werden könnte. Für komplexere Resistenzen siehe das nächste Kapitel.
In der randomisierten Trilège-Studie wurden 279 Patienten unter suffizienter ART auf drei Arme verteilt (Flander 2002). Während die Viruslast unter AZT+3TC+Indinavir nur bei 10 Patienten innerhalb von 18 Monaten auf über 500 Kopien/ml gestiegen war, waren es in den beiden "Vereinfachungsarmen" 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen, zu Resistenzen kam es nicht. Im ADAM-Trial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre NRTIs weg oder nicht. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der "Vereinfacher" versus 1/11 (9 %) "Fortsetzer" war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. Die dritte Studie, die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab, war ACTG 343. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) in den beiden Erhaltungs-Armen lag bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998).
In den letzten Jahren sind neue, bessere Medikamente auf den Markt gekommen. Lopinavir oder Darunavir mit ihrer antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere könnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurechtrücken. Mit Lopinavir gibt es sogar bereits randomisierte Studien, aber auch andere geboosterte PIs sind als "PI/r-Mono" versucht worden (Tabelle 8.3).
Sie zeigen, dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb, wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden, die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007, Pulido 2008).
Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten, vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder, nicht unerwartet, bei schlechter Compliance (Campo 2007, Pulido 2008). Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten. In der MONARK-Studie war bei 136 Patienten mit einer Viruslast zur Baseline von unter 100.000 Kopien/ml der Anteil mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen niedriger (Delfraissy 2008). Auch hier zeigten sich mehr niedrige Virämien unter Mono-PI gegenüber AZT+3TC+Lopinavir/r. Resistenzen traten in allen Studien nur selten auf. Fazit bislang: Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen wohl etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen.
Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen, nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar, bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. Studien zu Darunavir sind im Gange.
Tabelle 8.3: Neuere Studien zum Switch auf "Erhaltungstherapien" mit PI/r-Monotherapien
OT = On treatment, ITT = Intention to treat, SAE = serious adverse event
In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten, bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag, randomisiert, die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml, die Nichtunterlegenheit von Triple-Nuke damit bewiesen (Markowitz 2005). In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze für 24 Wochen entweder Trizivir® oder Combivir® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie, in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003). In der Schweizer Kohorte war die Versagensrate niedrig bei 495 Patienten, die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir® umgestiegen waren (3,2/100 Patientenjahre über Follow up). Als Risikofaktoren wurde eine frühere Exposition mit Mono- oder Duo-NRTI-Therapie, niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung ermittelt (Wolbers 2007). Erste Langzeitergebnisse liegen auch für eine Quadruple-Erhaltung mit Trizivir®+Tenofovir vor (d´Ettore 2007, Llibre 2008).
Ein Ansatz, der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde, musste dagegen inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. Einschlusskriterium war eine ART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate, Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen. Die CD4-Zellen waren beliebig. Eine unlängst vorgestellte Auswertung zeigte ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo- als unter Dreifachtherapie. Wichtig war auch, dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden - die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression, erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006).
Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir® scheinen zu funktionieren, der Nutzen bleibt fraglich. Andere Strategien wie Monotherapien sind ohne individuelle Begründung bzw. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt.
Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen und ansonsten effizienter Therapie ist meist recht einfach. Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. Schwierig wird es, wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist, dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur nach der individuellen Situation des Patienten entschieden werden. Auch erfahrene Behandler sollte diese Fälle ruhig mit Kollegen besprechen. Teambesprechungen sind hilfreich. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden "Umstellungssprechstunden" etabliert, in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist, was bei dem speziellen Virusstamm Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist, was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden.
In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen einer ART-Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. Die Umstellung aus Sorge vor einer Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden.
Umstellung bei virologischem Versagen
Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie. Beachtet werden sollten Compliance, Einnahmemodalitäten, Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle.Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig, aber nicht immer praktikabel. Es ist deshalb von Nutzen, die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen, insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8.1).
Tabelle 8.1: Zu erwartende Resistenzen bei verschiedenen NRTI-Backbones
| Versagender Nuke-Backbone | Mutationen |
|---|---|
| AZT/D4T+3TC AZT+3TC+ABC | M184V und sequentiell TAMs, je länger gewartet wird |
| TDF+3TC/FTC | K65R und/oder M184V |
| ABC+3TC | L74V > K65R und/oder M184V |
| AZT/D4T+DDI | TAMs, Q151M, T69ins |
| TDF+ABC/DDI | K65R |
Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird, desto besser. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden, weitere Resistenzmutationen zu generieren. Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die neue Therapie greift.
Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor. Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts, da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin, wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen), möglichst rasch zu ersetzen.
Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich, der im nächsten Kapitel behandelt wird. Anhaltspunkte, wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann, liefert die Tabelle 8.2.
Tabelle 8.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage*
| Versagende Primärtherapie | Erfolgversprechende Umstellung | |
|---|---|---|
| 3 Nukes | 2 neue Nukes plus NNRTI oder PI/r 2 neue Nukes plus NNRTI plus PI/r | evtl. auch: (bei hoher Viruslast) |
| 2 Nukes + 1 NNRTI | 2 neue Nukes plus PI/r | |
| 2 Nukes + 1 PI/r | 2 neue Nukes plus NNRTI plus neuer PI/r oder evtl. auch Integrasehemmer | |
Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man, wenn man zügig handelt, auch mit wenig Mitteln Erfolg haben. So ist in bestimmten Fällen eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000, Katlama 2001). Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5.000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch Abacavir zusätzlich nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001). Andere Studien fanden dagegen keinen anhaltenden Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004).
Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005). Sie senkt die Viruslast unter stabiler ART um 0,62 Logstufen (Schooley 2002). Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht.
Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor, sodass eine komplette Umstellung der Therapie nötig ist. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt, dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001, Haas 2001). Bei Patienten mit NRTI- und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall also ein geboosterter PI eingesetzt werden. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI oft nicht aus (Abgrall 2007, Khaykin 2008). Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen, ob mit Maraviroc oder Raltegravir eine neue Substanzklasse integriert werden könnte. Für komplexere Resistenzen siehe das nächste Kapitel.
Umstellen um zu vereinfachen - funktionieren "Erhaltungstherapien"?
Kann man die HIV-Infektion, analog zu einigen hämatologischen Erkrankungen oder auch der Tuberkulose, mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln, der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Erhaltungstherapien funktionieren nicht. Denn bereits 1998, so schien es, hatten gleich drei randomisierte Studien (Trilège, ADAM, ACTG 343) die Hoffnung zunichte gemacht, man könne eine antiretrovirale Therapie auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren.In der randomisierten Trilège-Studie wurden 279 Patienten unter suffizienter ART auf drei Arme verteilt (Flander 2002). Während die Viruslast unter AZT+3TC+Indinavir nur bei 10 Patienten innerhalb von 18 Monaten auf über 500 Kopien/ml gestiegen war, waren es in den beiden "Vereinfachungsarmen" 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen, zu Resistenzen kam es nicht. Im ADAM-Trial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre NRTIs weg oder nicht. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der "Vereinfacher" versus 1/11 (9 %) "Fortsetzer" war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. Die dritte Studie, die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab, war ACTG 343. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) in den beiden Erhaltungs-Armen lag bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998).
In den letzten Jahren sind neue, bessere Medikamente auf den Markt gekommen. Lopinavir oder Darunavir mit ihrer antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere könnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurechtrücken. Mit Lopinavir gibt es sogar bereits randomisierte Studien, aber auch andere geboosterte PIs sind als "PI/r-Mono" versucht worden (Tabelle 8.3).
Sie zeigen, dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb, wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden, die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007, Pulido 2008).
Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten, vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder, nicht unerwartet, bei schlechter Compliance (Campo 2007, Pulido 2008). Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten. In der MONARK-Studie war bei 136 Patienten mit einer Viruslast zur Baseline von unter 100.000 Kopien/ml der Anteil mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen niedriger (Delfraissy 2008). Auch hier zeigten sich mehr niedrige Virämien unter Mono-PI gegenüber AZT+3TC+Lopinavir/r. Resistenzen traten in allen Studien nur selten auf. Fazit bislang: Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen wohl etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen.
Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen, nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar, bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. Studien zu Darunavir sind im Gange.
Tabelle 8.3: Neuere Studien zum Switch auf "Erhaltungstherapien" mit PI/r-Monotherapien
| Quelle | N | "Erhaltung" | Wo | Unter 50 Kopien/ml? |
|---|---|---|---|---|
| LPV/r-Mono | ||||
| Nunes 2006 (KalMo) | 60 | LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r | 48 | 83 vs 87 % (ITT, VL < 80) |
| Campo 2009 (M03-613) | 155 | LPV/r versus CBV+EFV | 96 | 60 vs 63 % (ITT), aber mehr niedrige Virämien im Mono-Arm |
| Pulido 2008 (OK04 Study) | 205 | LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r | 48 | 85 vs 90 % (ITT), Nicht-Unterlegenheit gezeigt, aber: niedrige Virämien häufiger |
| Andere "Mono" | ||||
| Kahlert 2004 | 12 | IDV/r | 48 | 92 %, 1 Abbruch, kein Versagen |
| Karlstrom 2006 | 15 | ATV/r | 16 | In 33 % Therapieversagen, Studie deswegen abgebrochen |
| Vernazza 2007 (ATARITMO) | 28 | ATV/r | 2 4 | 92 %, keine Resistenzen bzw. virologisches Versagen |
| Wilkin 2009 (ACTG 5201) | 36 | ATV/r | 48 | 88 %, keine Resistenzen |
Umstellen um zu vereinfachen - Triple Nuke revisited
Auch Triple-Nuke, in der Primärtherapie weitgehend obsolet, scheint in der Erhaltungstherapie eine gewisse Berechtigung zu haben. Mindestens drei randomisierte Studien konnten zumindest keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003, Bonjoch 2005, Markowitz 2005).In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten, bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag, randomisiert, die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml, die Nichtunterlegenheit von Triple-Nuke damit bewiesen (Markowitz 2005). In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze für 24 Wochen entweder Trizivir® oder Combivir® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie, in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003). In der Schweizer Kohorte war die Versagensrate niedrig bei 495 Patienten, die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir® umgestiegen waren (3,2/100 Patientenjahre über Follow up). Als Risikofaktoren wurde eine frühere Exposition mit Mono- oder Duo-NRTI-Therapie, niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung ermittelt (Wolbers 2007). Erste Langzeitergebnisse liegen auch für eine Quadruple-Erhaltung mit Trizivir®+Tenofovir vor (d´Ettore 2007, Llibre 2008).
Ein Ansatz, der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde, musste dagegen inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. Einschlusskriterium war eine ART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate, Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen. Die CD4-Zellen waren beliebig. Eine unlängst vorgestellte Auswertung zeigte ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo- als unter Dreifachtherapie. Wichtig war auch, dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden - die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression, erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006).
Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir® scheinen zu funktionieren, der Nutzen bleibt fraglich. Andere Strategien wie Monotherapien sind ohne individuelle Begründung bzw. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt.
Literatur zum Umstellen und zum Vereinfachen
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Arranz Caso JA, Lopez JC, Santos I, et al. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. HIV Med 2005, 6:353-9.
Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12.
Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A prospective, randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract 20, 8th CROI 2001, Chicago.
Bonjoch A, Paredes R, Galvez J, et al. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. J AIDS 2005, 39:313-6.
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Cameron DW, da Silva B, Arribas J, et al. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. Abstract 44, 14th CROI 2007, Los Angeles.
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