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2. Der HIV-Test

– von Christian Noah –

Eine frühzeitige Diagnose der HIV-Infektion ist wichtig: sie ermöglicht nicht nur den Patienten den Zugang zur antiretroviralen Therapie, sondern sie hilft auch, eine Transmission der Infektion zu vermeiden. Trotz flächendeckender Testangebote wird die HIV-Infektion dennoch oft erst in einem späten Stadium erkannt und diagnostiziert. Bei etwa einem Drittel der HIV-Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein schwerer Immundefekt mit einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl. Bei der Hälfte dieser spät diagnostizierten Infektionen wird gleichzeitig eine AIDS-Erkrankung festgestellt (RKI 2007). HIV-Tests spielen darüber hinaus im Blut- und Organspendewesen eine große Rolle zur Gewährleistung der Infektionssicherheit. Ausserdem muss jeder Schwangeren – gemäß den aktuellen Mutterschaftsrichtlinien – ein HIV-Test angeboten werden.

Grundlagen der HIV-Diagnostik

Die Labordiagnose der HIV-Infektion basiert primär auf einem Suchtest (Screening-Test), dessen Ergebnis im reaktiven Fall mit einem alternativen Testformat (Bestätigungstest) verifiziert werden muss (Stufendiagnostik). Als Suchtest sollte aufgrund seiner vergleichsweise hohen Sensitivität ein kombinierter Test eingesetzt werden. Diese „Combotests“ bzw. HIV-Tests der 4. Generation weisen simultan sowohl HIV-spezifische Antikörper als auch das HIV-1-Antigen p24 nach (Brust 2000, Weber 2002, Sickinger 2004, Skidmore 2009). Eine „seronegative“ HIV-Infektion ist eine absolute Rarität und in der Praxis zu vernachlässigen (Spivak 2010). Zugelassene Suchtests erfassen alle bekannten HIV-Typen (HIV-1 und -2), HIV-Gruppen und HIV-Subtypen.

Das technische Grundprinzip ist bei allen kommerziell verfügbaren Suchtest-Systemen gleich und beruht auf der Antigen-Antikörper-Bindung: „Prototyp“ ist ein ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Dessen zentrales Element ist eine Kunststoffplatte mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte), die als Reaktionsgefäße (Kavitäten) dienen. An der Oberfläche der einzelnen Kavitäten befinden sich gekoppelte HIV-Antigene bzw. HIV-Antikörper. Wird Patientenserum oder -plasma in eine Kavität gegeben, das HIV-Antikörper enthält, binden diese an das gekoppelte Antigen. Es wird ein Enzym-markierter zweiter Antikörper hinzugefügt, der humane Antikörper erkennt und bindet. Schließlich erfolgt die Zugabe eines Substrats, das vom Enzym am Zweitantikörper umgesetzt wird. Folge ist ein Farbumschlag, der photometrisch gemessen wird. Die optische Dichte korreliert mit der HIV-Antikörper-Konzentration in der Patientenprobe: je höher die Farbintensität, desto mehr Antikörper sind in der Probe enthalten.

Ausgehend von diesem „Prototyp“ haben einige Weiterentwicklungen die Leistungsfähigkeit und Effizienz des Suchtests verbessert (Perry 2008). Moderne Testsysteme sind weitgehend automatisiert, erreichen ein sehr hohes Maß an Standardisierung und liefern ein Ergebnis in deutlich weniger als einer Stunde. Bei diesen Systemen besteht die Festphase aus Mikropartikeln, an die Virusantigen und -antikörper gekoppelt sind. Entsprechend wird die Methode als „Microparticle Enzyme Immunoassay“ (MEIA) bezeichnet.

Der Messwert ist in der Regel ein dimensionsfreier Index, der aus dem Quotienten des Messwertes der Patientenprobe und der Negativkontrolle berechnet wird (Sample/Control, S/Co). Werte unter 1 werden als negativ, Werte darüber als reaktiv beurteilt. Es sollte stets von einem „reaktiven“ und nicht von einem „positiven“ Ergebnis gesprochen werden, um zu dokumentieren, dass dieses Ergebnis mit Hilfe eines zweiten Testformats bestätigt werden muss.

Während beim HIV-Suchtest eine maximale Sensitivität oberste Priorität hat (es soll möglichst keine Infektion übersehen werden), steht beim Bestätigungstest eine hohe Spezifität im Vordergrund. Für die in Deutschland zugelassenen HIV-Suchtests wird eine Spezifität von mindestens 99,5 % gefordert. Das bedeutet, dass im Durchschnitt eine von 200 HIV-negativen Proben ein falsch-reaktives Testergebnis aufweisen darf. Falsch-reaktive Ergebnisse werden zum Beispiel durch eine Stimulierung des Immunsystems verursacht (Virus-Infektionen, Schwangerschaft, Impfungen, Autoimmunerkrankungen). Dies bedingt, dass in bestimmten Patientengruppen (Schwangere, Dialyse-Patienten) vermehrt falsch-reaktive Suchtestergebnisse auftreten können.

Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtest-Ergebnisses wird am häufigsten eine Westernblot-(Immunoblot-)Analyse durchgeführt. Dafür werden Virusproteine (Antigene) entsprechend ihrem Molekulargewicht elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Membran übertragen, die dann als Teststreifen verwendet wird. Eine Weiterentwicklung ist der so genannte Line-Blot, bei dem rekombinante HIV-Antigene auf eine Membran gesprüht werden. Der Teststreifen wird mit dem Patientenserum oder -plasma inkubiert. Sind HIV-spezifische Antikörper vorhanden, so binden diese an das Antigen. Dieser Antigen-Antikörper-Komplex wird analog zum ELISA (siehe oben) mittels Enzym-markiertem Antikörper und einem entsprechenden Substrat auf dem Teststreifen sichtbar gemacht. Entsprechend der vorliegenden Antikörperspezifitäten tritt ein korrespondierendes Bandenspektrum auf dem Teststreifen auf.

Die einzelnen HIV-Proteine werden drei funktionellen Gruppen zugeordnet:

  • Hüllproteine (env):                          gp41, gp160, gp120
  • Polymerase-Proteine (pol):             p31/p34, p39/p40, p51/p52, p66/p68
  • Kernproteine (gag):                          p17/p18, p24/p25, p55

Dabei steht „p“ für Protein, „gp“ für Glykoprotein. Die nachfolgende Zahl bezeichnet jeweils das Molekulargewicht.

Die Antikörperbildung nach Infektion folgt einer bestimmten Kinetik: Während Antikörper gegen p24 und gp120 früh nachweisbar sind, tritt die p31-Bande in der Regel erst später im Infektionsverlauf auf (Fiebig 2003). Ein Westernblot wird als sicher positiv bewertet, wenn mindestens zwei bis drei Banden sichtbar sind.

Hinsichtlich der Antikörperspezifitäten sind die Kriterien für ein positives Ergebnis jedoch international nicht einheitlich definiert. Nach den deutschen Richtlinien, die auf der DIN 58 969 Teil 41 („Serodiagnostik von Infektionskrankheiten – Immunoblot“) basieren, liegt ein positives Testergebnis vor, wenn Antikörper gegen ein env-Protein und zusätzlich gegen ein gag-Protein oder/und ein pol-Protein detektiert werden. Gemäß WHO-Kriterien ist ein Westernblot als positiv zu bewerten, wenn Antikörper gegen mindestens 2 env-Proteine nachweisbar sind. Nach den Richtlinien des amerikanischen Roten Kreuzes wird jeweils eine gag-, pol- und env-Bande gefordert. Die US-Zulassungsbehörde FDA verlangt eine p24-, eine p34 sowie eine gp41- oder gp120/160-Bande. So würde beispielsweise ein Westernblot mit einer gp120- und einer p24-Bande nach WHO-Kriterien als grenzwertig, nach deutschen Kriterien dagegen als positiv gewertet werden. Ein schwach ausgeprägtes Bandenspektrum kann in jedem Fall auf die Frühphase einer HIV-Infektion hinweisen und sollte ggf. durch weitere Tests wie der PCR (siehe unten) abgeklärt werden.

Im Unterschied zu einem Suchtest der 4. Generation wird im Bestätigungstest das p24-Antigen nicht erfasst. Bei der Konstellation „reaktiver Suchtest – negativer Bestätigungstest“ kann eine akute HIV-Infektion, bei der noch keine HIV-spezifischen Antikörper gebildet wurden, das p24-Antigen aber schon nachweisbar ist, nicht ausgeschlossen werden. Ein solches Ergebnis sollte nach 2-3 Wochen kontrolliert werden. Besteht der Verdacht auf eine akute Infektion (akutes retrovirales Syndrom, Risikokontakt mit HIV-infizierter Person), ist eine HIV-PCR sinnvoll. Diese ist auch zu empfehlen, wenn der Suchtest bei negativem Bestätigungstest hochpositiv ausfällt. Dabei sollte mit dem Labor Rücksprache gehalten werden, um das weitere Vorgehen zu besprechen.

Idealerweise wird vom Labor ein Westernblot verwendet, der auch Antikörper gegen HIV-2 erfasst. In der Regel wird hierfür ein synthetisches HIV-2-Peptid eingesetzt. Binden Antikörper an das HIV-2-Peptid, so muss dieses Ergebnis durch einen HIV-2-spezifischen Westernblot bestätigt werden.

Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtestergebnisses ist alternativ zum Westernblot auch ein Immunfluoreszenztest (IFT) möglich, der aber weniger gebräuchlich ist.

Jeder positive Erstbefund muss durch eine Zweitprobe bestätigt werden, um eine Verwechslung auszuschließen. Wenn bereits der Verdacht auf eine HIV-Infektion bestand, kann dafür auch das Ergebnis der Viruslastbestimmung (siehe „HIV-Monitoring“) verwendet werden. Ein erneuter serologischer Test ist dann verzichtbar.

Neben den serologischen Testsystemen stehen auch molekulare Verfahren zum Nachweis von HIV-RNA (PCR, bDNA) zur Verfügung. Der quantitative Nachweis der HIV-RNA („Viruslastbestimmung“) ist ein wesentlicher Bestandteil des Monitorings einer HIV-Infektion (Berger 2002, Wittek 2007).

Im Rahmen der primären HIV-Diagnostik ist die HIV-PCR allerdings nur speziellen Fragestellungen wie dem Verdacht auf akute Infektion oder vertikale Transmission (siehe unten) vorbehalten. Für den generellen Ausschluss einer HIV-Übertragung ist die HIV-PCR nur bedingt geeignet, sie kann den serologischen HIV-Test nicht ersetzen. Zu berücksichtigen ist auch, dass die kommerziell verfügbaren Testsysteme von den Herstellern nicht für die Primärdiagnostik validiert wurden.

HIV-Schnelltests

HIV-Schnelltests entsprechen funktionell einem Suchtest, d.h. ein reaktives Ergebnis muss mit Hilfe eines Westernblots bestätigt werden. Sie lassen sich schnell, einfach und ohne apparativen Aufwand durchführen und können deshalb als so genannte „Point-of-care“-Tests eingesetzt werden. Als Untersuchungsmaterial eignen sich neben Plasma und Serum auch Voll- oder Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen), so dass keine Zentrifuge benötigt wird. Bei einigen Tests kann auch Urin oder orales Transsudat (nicht Speichel) eingesetzt werden. Allerdings sind Schnelltests weniger sensitiv, wenn andere Materialien als Serum oder Plasma verwendet werden (Pavie 2010). Das Ergebnis liegt bereits nach 15 bis 30 Minuten vor. Am häufigsten liegen dem Schnelltest immunchromatographische Verfahren zugrunde. Daneben werden auch andere Techniken (Partikel-Agglutination, Immunodot, Immunofiltration) verwendet (Giles 1999, Branson 2003, Greenwald 2006).

Fast alle verfügbaren Schnelltests weisen nur HIV-Antikörper, jedoch kein p24-Antigen nach, entsprechen also einem (veralteten) HIV-Test der 3. Generation. Seit 2009 ist erstmals ein zugelassener Schnelltest der 4. Generation (Determine HIV-1/2 Ag/Ab Combo, Inverness Medical) verfügbar, der nicht nur HIV-Antikörper und p24-Antigen nachweisen, sondern auch differenzieren kann. In einer Vergleichsuntersuchung zeigte dieser Test jedoch deutliche Schwächen bei der Erkennung akuter HIV-Infektionen. Etwa ein Drittel der Proben von Patienten mit akuter Infektion wurde falsch-negativ getestet, die Reaktivität trat im Vergleich zum Referenztest um eine Woche verzögert auf (Mohrmann 2009).

Schnelltests eignen sich insbesondere für Situationen, in denen das Testergebnis eine unmittelbare Konsequenz hat, wie Notfalloperationen und Nadelstichverletzungen. Auch bei Schwangeren mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt der Entbindung kann ein Schnelltest sinnvoll sein. Sollte jedoch das kooperierende Labor kontaktiert werden, um auf die Notwendigkeit eines schnellen HIV-Ergebnisses hinzuweisen. Wenn erforderlich, kann das Ergebnis eines konventionellen HIV-Tests innerhalb einer Stunde nach Probeneingang verfügbar sein. Der Einsatz von Schnelltests ist auch sinnvoll in Ländern mit schlechter medizinischer Infrastruktur (WHO 1998, 2004), sowie im Rahmen niedrigschwelliger Testangebote für Personen, die sonst möglicherweise nicht erreicht werden würden.

Schnelltests sollten nur zur ersten Orientierung verwendet werden. Das Ergebnis der Testung sollte bei nächster Gelegenheit im Routine-Labor mit einem herkömmlichen HIV-Test bestätigt werden. Studien haben zudem gezeigt, dass einige Schnelltests im Vergleich zum konventionellen HIV-Test eine geringere Sensitivität aufweisen. So hatte in einer Untersuchung in Kapstadt ein beträchtlicher Teil HIV-infizierter Kinder falsch-negative Schnelltestergebnisse (Claassen 2006).

Das „diagnostische Fenster“

Als „diagnostisches Fenster“ bezeichnet man die Zeitspanne zwischen Übertragung eines Erregers und dem erstmaligen Auftreten labormedizinisch messbarer Infektionsmarker wie Antikörper, Antigen oder Nukleinsäure (Busch 1997).

Im Fall einer HIV-Übertragung beginnt die Antikörperproduktion frühestens nach zwei Wochen. Nach vier Wochen sind in 60-65 %, nach sechs Wochen in 80 %, nach acht Wochen in 90 % und nach zwölf Wochen in 95 % der Fälle HIV-spezifische Antikörper nachweisbar. Suchtests der 4. Generation verkürzen die diagnostische Lücke durch den simultanen Nachweis des p24-Antigens (Gürtler 1998, Ly 2001). Das p24-Antigen kann etwa fünf Tage vor Serokonversion (dem erstmaligen Auftreten von spezifischen Antikörpern) nachgewiesen werden. Frühester Labormarker ist die HIV-RNA, die etwa sieben Tage vor dem p24-Antigen nachweisbar ist (Fiebig 2003). In vielen Fällen kann HIV-RNA bereits in der zweiten Woche nach Infektion nachgewiesen werden. Ein negatives Ergebnis zu diesem Zeitpunkt schließt eine Übertragung jedoch nicht sicher aus.

Ein negatives Ergebnis im HIV-Suchtest schließt das Vorliegen von HIV-Antikörpern und p24-Antigen zum Untersuchungszeitpunkt aus. Die Sicherheit dieses Ergebnisses hängt aber insbesondere vom zeitlichen Abstand zum möglichen Übertragungsereignis ab. Dies hat wichtige Konsequenzen:

1. Ein HIV-Test unmittelbar nach einer möglichen Übertragung ist nicht aussagekräftig, da noch keine HIV-Antikörper gebildet wurden. Der HIV-Test ist daher frühestens in der 3. Woche nach Exposition sinnvoll. Ausnahme: Aus juristischen Gründen (z.B. nach Nadelstichverletzung) soll belegt werden, dass zum Infektionszeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag.

2. Die HIV-Infektion kann erst drei Monate nach möglicher Übertragung mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. So sollten nach Exposition Kontrollen nach zwei und sechs Wochen sowie nach drei Monaten durchgeführt werden. Eine weitere Testung (nach sechs Monaten) ist nur in Ausnahmen sinnvoll, wenn zum Beispiel der Verdacht auf ein akutes retrovirales Syndrom besteht.

3. Ein negatives Testergebnis ist nur dann ausreichend sicher, wenn in den zurückliegenden drei Monaten keine (erneute) Exposition vorlag.

Diagnostik bei Neugeborenen

Bei Neugeborenen HIV-infizierter Mütter können maternale Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten nachweisbar bleiben (Moodley 1997, European collaborative Study 1991). Sie werden ab der 32. Schwangerschaftswoche transplazentar übertragen, sind im Fall von HIV jedoch ohne protektive Wirkung. Ein serologischer HIV-Test zum Nachweis bzw. Ausschluss einer vertikalen HIV-Transmission ist daher nicht ausreichend, da in jedem Fall ein positives Ergebnis zu erwarten ist.

Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2008) werden zum Ausschluss einer HIV-Übertragung mindestens zwei negative PCR-Ergebnisse gefordert. Die erste HIV-PCR sollte nach dem ersten Lebensmonat durchgeführt werden (Sensitivität 96 %, Spezifität 99 %), die zweite wegen der annähernd hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität nach dem dritten Lebensmonat. Eine vertikale Transmission kann so allerdings nur ausgeschlossen werden, wenn nicht zwischenzeitlich ein erneutes Infektionsrisiko durch Stillen bestand. Auch bei negativen PCR-Befunden sollte das Verschwinden der mütterlichen Antikörper mindestens einmal dokumentiert werden. Im positiven Fall muss das Ergebnis durch die Untersuchung einer Zweitprobe bestätigt werden.

HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition

Nach Nadelstichverletzung oder anderer beruflicher Exposition sollte beim Indexpatienten eine Hepatitis B und C sowie eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden (Einwilligung des Indexpatienten erforderlich!). Im Fall der HIV-Infektion erfolgt dies mittels Suchtest. Aufgrund der eventuell notwendigen, raschen Einleitung einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) ist eine Nadelstichverletzung in jedem Fall als Notfall anzusehen. Im Hinblick auf die Erfolgschancen gilt: Je früher, desto besser (Puro 2004, Panlilio 2005). Möglichst sollte innerhalb von 24 Stunden mit einer HIV-PEP begonnen werden. Ist ein kurzfristiges Ergebnis eines HIV-Suchtests aus logistischen Gründen nicht zu erwarten, ist ein HIV-Schnelltest zu erwägen. Um keine Zeit zu verlieren, kann ggf. auch mit einer PEP begonnen werden, die im Fall eines negativen Ergebnisses jederzeit wieder beendet werden kann.

Wenn der Indexpatient keine Symptome aufweist, die mit einem akuten retroviralen Syndrom vereinbar sind, schließt das negative Ergebnis eines Suchtests eine HIV-Infektion mit hoher Sicherheit aus. Eine HIV-PCR kommt meist nur in Betracht, wenn sich Anhaltspunkte für eine akute HIV-Infektion des Indexpatienten ergeben.

Liegt dagegen beim Indexpatienten eine HIV-Infektion vor oder ist der HIV-Status unbekannt, ist bei der exponierten Person ein HIV-Screening ratsam (D-Arzt-Fall). Ein erster HIV-Suchtest unmittelbar nach Nadelstichverletzung dokumentiert aus juristischen Gründen, dass zum Unfallzeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. Kontrolluntersuchungen werden nach 6 Wochen, nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Ist beim Indexpatienten eine HIV-Infektion gesichert, ist nach 12 Monaten eine zusätzliche Kontrolle empfehlenswert (Ridzon 1997, Ciesielski 1997).

Meldepflicht

Gemäß §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte und indirekte Nachweis von HIV meldepflichtig. Die Meldung erfolgt mit einem speziellen Erhebungsbogen, welcher vom Labor zur Verfügung gestellt wird und innerhalb von 14 Tagen direkt an das Robert-Koch-Institut gesandt werden muss. Die Meldung erfolgt nicht-namentlich, allerdings wird eine fallbezogene Verschlüsselung aus Elementen des Vor- und Familiennamens (jeweils 3. Buchstabe sowie die Anzahl der Buchstaben) benutzt, um Mehrfachmeldungen zu vermeiden. Darüber hinaus müssen Geburtsdatum, Geschlecht sowie die ersten drei Ziffern der Hauptwohnung angegeben werden. Weitere Angaben beinhalten Details zur Testung, Angaben zum Infektionszeitpunkt und zum Übertragungsweg sowie die Viruslast, CD4-Zellzahl und das klinische Infektionsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose.

Was ist in der Praxis zu beachten?

Rechtliche Situation: Angesichts möglicher medizinischer, sozialer und rechtlicher Folgen bedarf ein HIV-Test vor seiner Durchführung der Einwilligung des Patienten. Ein HIV-Test gegen den Willen des Patienten bedeutet einen Eingriff in das Persönlichkeitsrecht mit entsprechenden Konsequenzen für den Arzt. Eine schriftliche Einverständniserklärung ist nicht unbedingt erforderlich; die Zustimmung sollte jedoch dokumentiert werden. Bei Kindern oder unmündigen Patienten müssen Eltern bzw. Sorgeberechtigte einem HIV-Test zustimmen. Die Sonderstellung des HIV-Tests wird derzeit kontrovers diskutiert. So wird zunehmend eine „Entstigmatisierung“ bzw. „Re-Medikalisierung“ des HIV-Tests gefordert (Manavi 2005, Beckwith 2005). Hintergrund ist, dass die Anforderungen an die informierte Einwilligung nicht selten abschrecken und dadurch Tests unterbleiben. Aktuelle Empfehlungen der CDC sehen für viele Situationen das sogenannte „opt-out“-Screening vor, bei dem der Patient zwar über den geplanten HIV-Test informiert wird, dieser jedoch ohne weitere ausführliche Beratung erfolgt, sofern ihn der Patient nicht explizit ablehnt (CDC 2006).

● Beratung: Kein HIV-Test ohne vorherige Beratung und Aufklärung! Der Patient sollte über das Testkonzept (Stufendiagnostik) sowie die Möglichkeiten und Grenzen der HIV-Diagnostik informiert werden. Insbesondere sollte auch auf die Limitationen der (häufig nachgefragten) HIV-PCR im Rahmen der Primärdiagnostik eingegangen werden: sensitive Methode zum Nachweis, jedoch nur bedingt geeignet für den schnellen Ausschluss einer HIV-Infektion bzw. einer Übertragung. Die häufig als Gegenargument angeführten hohen Kosten dieser Methode sind bei entsprechendem Leidensdruck selten abschreckend für den Patienten. Es sollte im Beratungsgespräch auf mögliche Ergebniskonstellationen und insbesondere auf das „diagnostische Fenster“ hingewiesen werden. Der Wunsch nach einem HIV-Test sollte auch Anlass sein, mit dem Patienten generell über Übertragungsrisiken (auch hinsichtlich anderer sexuell übertragbarer Krankheiten) und entsprechende Präventionsmöglichkeiten zu sprechen.

● Befundmitteilung: Ein negatives Testergebnis kann ggf. telefonisch mitgeteilt werden, wenn der Patient zuvor über dessen Wertigkeit aufgeklärt wurde. Die Diagnose „HIV“ sollte dagegen nur in einem persönlichen Gespräch durch einen Arzt (oder fachkundigen Virologen) mitgeteilt werden. Bei einer telefonischen Mitteilung kann die Reaktion des Patienten nur unzureichend abgeschätzt werden. Nicht selten entwickeln Betroffene Suizidgedanken. Ebenso sollte das negative Ergebnis eines Bestätigungstests bei reaktivem Suchtest persönlich besprochen werden, um die Möglichkeit einer akuten Infektion zu erörtern. Dem Patienten sollte Hilfestellung gegeben werden bei der Suche nach einer HIV-Schwerpunktpraxis. Darüber hinaus sollte auf Beratungs- und Betreuungsangebote z.B. der AIDS-Hilfe hingewiesen werden. Niemals sollte das Ergebnis eines reaktiven Suchtests bekannt gegeben werden, bevor nicht das Resultat des Bestätigungstests vorliegt.

Literatur

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3. Pathophysiologie der HIV-Infektion

– von Andrea Rubbert-Roth und Georg Behrens –

Einleitung

Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983, Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Trotz aller therapeutischen Fortschritte sind weder Eradikation des Virus noch eine prophylaktische Vakzine in Sicht. Für effizientere Therapie- und Vakzinestrategien ist daher dringend ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der HIV-Infektion erforderlich.

Der individuelle Verlauf der HIV-Infektion wird durch virale Faktoren, aber vor allem auch durch Wirtsfaktoren bestimmt. So zeigen Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe. Zwar sind in Einzelfällen auch defekte Viren die Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf (Kirchhoff 1995), doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem „turnover” vor. Die Identifizierung bzw. Charakterisierung von Wirtsfaktoren ist deshalb nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV-Infektion wesentlich. Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden, dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können.

Struktur und Aufbau von HIV-1

HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch, zeigen eine lange klinische Latenzphase, eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild nahezu gleich aus, unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 prozentige Homologie zur HIV-1 RNA. Man geht heute davon aus, dass HIV-2 weniger pathogen ist als HIV-1. Da HIV-2 nur in einigen Regionen Westafrikas vorkommt und weltweit für weniger als 1 % aller HIV-Infektionen verantwortlich ist, soll im Folgenden hauptsächlich HIV-1 beschrieben werden.

Die Morphologie von HIV-1

Die etwa 100 nm großen HIV-1-Viruspartikel sind von einer Lipoproteinhülle umgeben, in die insgesamt 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe eingebettet sind. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41). Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden, was als „shedding” bezeichnet wird. Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten nachgewiesen werden. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle, z. B. HLA Klasse I- und II-Moleküle, die beim Abscheiden des Virus („budding”) aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden, sowie Adhäsionsproteine wie ICAM-1, was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert. Das p24-Kapsid-Antigen („core antigen”) ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex, gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66, vor. Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme, die es für seine Vermehrung benötigt: Integrase p32 und Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. 1).


Abbildung 1: HIV und seine Gene.

Die Organisation des viralen Genoms

Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag, pol und env: gag bedeutet „group-antigen”, pol steht für „polymerase” und env steht für „envelope” (Übersicht: Wong-Staal 1991).

Das „klassische” Aufbauschema (siehe Abbildung 2) eines retroviralen Genoms ist: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’, wobei die LTR („long terminal repeat”)‑Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind, die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle, das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. HIV-1 enthält in seiner ca. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev und nef). Nef, vif, vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet, da sie zumindest in vitro für die Virusreplikation nicht unbedingt erforderlich sind.

Tat und rev sind regulatorische Proteine, die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. Cyclin T1 ist der notwendige zelluläre Kofaktor für tat (Wei 1998). Tat und rev stimulieren die Transkription von HIV-DNA in RNA und deren Elongation, fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Rev, der nukleäre Exportfaktor, ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen.

Abbildung 2: Aufbau eines HIV-Virionpartikels.

Nef wird ebenso wie tat und rev als regulatorisches Protein früh während des Replikationszyklus produziert. Nef induziert eine Herabregulation von CD4 und von HLA-Klasse-I-Antigenen (Collins 1998) an der Oberfläche infizierter Zellen, was ein „Entkommen” vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen begünstigt. Nef beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen, indem es mit verschiedenen Proteinen interferiert, die intrazellulär in Signaltransduktionsketten involviert sind (Übersicht in: Peter 1998). Studien an SIV-infizierten Rhesusaffen zeigen zudem, dass ein intaktes nef Gen für eine hohe Virusreplikation und die Progression der Erkrankung essentiell ist.

Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nicht-teilenden Zellen wie z. B. Makrophagen von Bedeutung zu sein. Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren.

Vpu spielt eine Rolle beim „budding”, da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. Offensichtlich haftet HIV an das Membranmolekül „Tetherin“ (CD317) und benutzt vpu als einen viralen Fluchtmechanismus, um vollständig aus der Zellen freigesetzt zu werden (Varthakavi 2008, Neil 2009, Kühl 2010). Dieser Mechanismus hat offenbar auch große Bedeutung für die Evolution von HIV als pandemisches Virus (Sauter 2009). Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4-gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt, damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Cullen 1998).

Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4+ T-Zellen, noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen. Intrazellulär wird die reverse Replikation zwar initiiert, jedoch keine provirale DNA synthetisiert. Weitere Experimente zeigten, dass die Fusion von „permissiven“ und „nicht-permissiven“ Zellen zu „nicht-permissiven“ Zellen führt, was nahe legt, dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). APOBEC3G („apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G“) gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen, die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-A-Mutationen mit Stop-Codons, deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau, da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G (Mariani 2003), wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abbildung 3a).

Abbildung 3a: Replikation von Wildtyp-HIV. In Anwesenheit von vif wird APOBEC3G neutralisiert, und es kommt zur ungestörten fortgesetzten Replikation von HIV in der Zielzelle.

Die antivirale Aktivität von APOBEC3G zwischen verschiedenen Spezies ist hochkonserviert, die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert, so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abbildung 3b). Ist vif dagegen anwesend, wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert, die die Zelle verlassen.

Auch die Tatsache, dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen, den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV, exprimiert wird, spricht für eine weitreichende Relevanz dieser Interaktion. In DC wird die Menge an APOBEC3G durch den Aktivierungszustand der Zellen reguliert: Mit der Maturation der DC steigt die Menge an APOBEC3G (Pion 2006). Unklar ist noch, ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt, die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht, oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. Experimentelle Daten zeigen, dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G sowie die katalytische Domäne wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. Die Suche nach spezifischen Inhibitoren, die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten, hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven antiretroviralen Therapieansatz darstellen. Der entscheidende Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert, ist das Risiko, dass sich Resistenzen ausbilden, wahrscheinlich gering.

Abbildung 3b: Replikation von vif-defekten HIV-Isolaten. Es kommt zur Infektion der primären Zelle; da aber vif fehlt, wird APOBEC3G in die sich bildenden Virionen inkorporiert und hemmt die reverse Transkription in den nachfolgenden Zielzellen.

Der Replikationszyklus von HIV

Der Eintritt von HIV in seine Zielzelle

CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca. 60 % aller T-Lymphozyten, von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus, auf Monozyten und Makrophagen, Eosinophilen, dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. Vier extrazelluläre, immunglobulin-­ähnliche Bereiche von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert, die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren
Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist.

CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1, HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984, Klatzmann 1984). Einige wenige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 können auch CD4-unabhängig Zellen infizieren. Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4, an den seine natürlichen Liganden, HLA-Klasse II-Moleküle, binden. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte zu Therapie-versuchen mit löslichem („soluble”) sCD4 (Schooley 1990), die jedoch erfolglos verliefen. Besser wirksam war Pro-542, ein tetravalentes CD4-IgG2 Fusionsprotein, das in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat, inzwischen aber nicht weiter verfolgt wird (Olson 2003).

Auf CD4+ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentieren­den Zellen binden. Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4+ T-Zellen, sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptosefördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992).

Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. Dies legt nahe, dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120, an den der Korezeptor bindet, bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. Derartige Viren sind besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar, was vermuten lässt, dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001).

Chemokinrezeptoren als Korezeptoren: Experimente, bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden, zeigten, dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. Die Entdeckung, dass Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Eintritt von HIV in die Zelle fungieren, resultierte ursprünglich aus den Bemühungen, einen löslichen CD8-Suppressorfaktor zu charakterisieren. CD8+ T-Zellen HIV-infizierter Patienten können einerseits als zytotoxische T-Zellen (CTL) virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren, andererseits lösliche Faktoren sezernieren, die die Replikation von HIV hemmen (Levy 1996). Cocchi beobachtete 1995, dass die Chemokine MIP-1α, MIP-1β und Rantes die Replikation bestimmter, jedoch nicht aller Virusisolate hemmen und von CD8+ T-Zellen sezerniert werden. Wenige Monate später identifizierten mehrere Arbeitsgruppen nahezu zeitgleich CCR5 als notwendigen Korezeptor monozytotroper (M-troper) HIV-Isolate (Deng 1996, Doranz 1996, Dragic 1996). Der Chemokinrezeptor CXCR4 (Fusin) wurde zuvor als Korezeptor T-zelltroper (T-troper) HIV-Isolate charakterisiert (Feng 1996). SDF-1 („stromal cell-derived factor 1”), welcher noch im gleichen Jahr als Ligand von CXCR4 identifiziert wurde, kann den Eintritt T-troper HIV-Isolate in aktivierte T-Zellen verhindern. Rantes („regulated upon activation T cell expressed and secreted”), MIP-1α („macrophage inhibitory protein”) und MIP-1ß sind die natürlichen Liganden von CCR5 und hemmen den Viruseintritt M-troper HIV-Isolate in T-Zellen. Auch an Integrine kann HIV binden (Integrin α4β7), damit die Infektion von HIV zwischen CD4-Zellen begünstigen und deren Funktion und Migration beeinflussen (Arthos 2008).

Somit ergibt sich folgendes Modell (Abbildung 4): T-trope HIV-Isolate, die vorwiegend aktivierte PBMC und Zelllinien infizieren, benutzen CXCR4 für den Eintritt in die CD4+-positive Zielzelle. M-trope Isolate, die sowohl PBMC wie auch Monozyten und Makrophagen produktiv infizieren können, benötigen dagegen CCR5 zusätzlich zu CD4. Vereinfacht erklärt man sich die Interaktion der Virushüllproteine und der zellulären Rezeptoren damit, dass gp120 zunächst an bestimmte Bereiche von CD4 bindet. Diese Bindung an CD4 induziert konformationelle Änderungen in gp120, die dann eine Interaktion der V3 Schleife von gp120 mit dem jeweiligen Chemokinrezeptor ermöglicht, die ihrerseits Voraussetzung für die nachfolgende Membranfusion ist. Gp41, der transmembrane Anteil des Virushüllproteins gp160, spielt bei der Fusion der Virus- mit der Wirtszellmembran eine zentrale Rolle. In Analogie mit dem Influenza­hämagglutinin wurde postuliert, dass nach Bindung von gp160 an CD4 auch die Ektodomäne von gp41 eine Konformationsänderung erfährt, die deshalb oft mit einer „Schnappfeder” oder „Mausefalle” verglichen wird. Dabei kommt es zu einer Insertion des hydrophoben gp41-NH2-terminalen Endes in die Membran der Zielzelle.


Abbildung 4: Hemmung des Viruseintritts CXCR4-gebrauchender (T-zelltroper) und CCR5-gebrauchender (monozytotroper) HIV-Isolate durch die natürlichen Liganden der Chemokin-Korezeptoren CCR5 und CXCR4

Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dies (Chan 1997). Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide wie T-20 (siehe Antiretrovirale Therapie) konstruiert, die an gp41 in diesen Bereichen binden und seine konformationelle Veränderung – und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle – hemmen. Neuere Peptide, die aus körpereigenen Substanzen identifiziert und optimiert werden konnten und den Viruseintritt verhindern, sind ebenfalls in Machbarkeitsstudien erfolgreich erprobt worden (Forssmann 2010).

Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren, scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M- bzw. T-trope HIV-Isolate zu sein. Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich, dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996). In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen, nicht aber T-tropen Viren. Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. Diese genetische Variante führt zu einem „verstümmelten” Rezeptor, der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird. Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert, bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam. Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. Die Frequenz homozygoter Genträger dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. 1 %, die der heterozygoten Genträger ca. 20 % (Dean 1996). In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion dagegen bislang nicht gefunden.

Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. Diese verminderte Expression bedingt nicht nur eine verminderte Transmissionsrate von HIV. Ist es zu einer HIV-Infektion gekommen, zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger eine verlangsamte Progression zu AIDS, ein besseres Ansprechen auf ART sowie eine verminderte Lymphominzidenz. Sie zählen somit oft zu den Langzeitüberlebenden, den so genannten Long-Term-Non-Progressors (Dean 1996). Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen, sondern bei lediglich 25-30 %.

Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5, seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw. Chemokinrezeptoren beschrieben. Große Kohortenstudien zeigten, dass auch diese Polymorphismen den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen können (Anzala 1998, Winkler 1998) und einen Einfluss auf das immunologische Ansprechen der HIV-Therapie und die zelluläre Immunität besitzen (Dolan 2007, Ahuja 2008).

Patienten mit einem rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben, die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). In der Frühphase der HIV-Erkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. Die Expression von Korezeptoren hängt außerdem vom Aktivierungszustand der CD4+ T-Zellen ab. So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen, CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. auf Effektor/memory T-Zellen. Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben, auch wenn im „Donor” T-trope Isolate überwiegen. Ob dieser „in vivo” Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird, die das Virus zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren, oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert, ist noch in der Diskussion.

Synthetische CCR5-Liganden (insbesondere RANTES-Analoga) zur Blockade von CCR5, so genannte CCR5-Antagonisten, haben ihren Einzug in die HIV-Therapie gefunden oder befinden sich in klinischen Studien (siehe Antiretrovirale Therapie). CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch erfolgreich als Mikrobizide eingesetzt und könnten eine präventive Option darstellen (Veazey 2005). Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. B. 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen. Allerdings legen in-vitro-Untersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe, dass Viren unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. Andere kleine Moleküle wie T-22, ALX40-4C, AMD 3100 oder AMD 070 inhibieren CXCR4 (De Clercq 2001), einige werden derzeit ebenfalls klinisch getestet.

Daneben werden Strategien untersucht, die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. Intrakine sind Chemokine, die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA („short interfering RNA“). Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke („21-23mere“) gespalten. Diese können dann an längere RNA komplementär binden, die schließlich degradiert wird. Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Abbildung 5).

Abbildung 5: Möglichkeiten einer Blockade von Infektionen mit CCR5-tropen Virusisolaten: Blockade des CCR5 an der Zelloberfläche durch nicht-agonistische Liganden (A) oder monoklonale Antikörper (B). Der Einsatz von siRNA (C) oder Intrakinen (D) kann die Expression des CCR5 an der Zelloberfläche verhindern.

Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokin­rezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. Im Maussystem konnte gezeigt werden, dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz, ZNS und Blutbildung assoziiert war (Zou 1998). Unklar ist jedoch, ob SDF-1 bzw. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben.

Die Vorgänge nach dem Viruseintritt

Nach der Membranfusion entleert sich der Viruskern in das Zytoplasma („Uncoating“). Aber auch rezeptorvermittelte Endozytose und dynaminabhängige Fusion mit intrazellulären Kompartimenten (Miyauchi 2009) spielen bei der Virusaufnahme eine Rolle. HIV kann auch in Affen-Lymphozyten eindringen, wird aber vor bzw. während der frühen reversen Transkription gestoppt. Diese intrazelluläre Resistenz wird durch TRIM5αrh vermittelt, wobei die Replikation von HIV durch Rhesus-TRIM5α stärker gehemmt wird als durch humanes TRIM5α (Stremlau 2004). Humanes und auch TRIM5α nicht-humaner Primaten können die Replikation auch anderer Lentiviren hemmen und scheinen somit ein zellulärer antiviraler Resistenzfaktor zu sein, deren vollständige Bedeutung aktuell noch gar nicht erfasst werden kann. Unklar ist der genaue Wirkungsmechanismus, wie TRIM5α mit der frühen reversen Transkription von Retroviren interagiert. Möglicherweise interferiert TRIM5α mit dem „Uncoating“, also der Freisetzung viraler RNA ins Zytoplasma der Zielzelle, dient aber auch als Erkennungsmechanismus für die Zelle und der Aktivierung der unspezifischen Immunantwort (Pertel 2011).

Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen. Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990). Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4+ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abbildung 6).

Abbildung 6: Lebenszyklus von HIV innerhalb einer Zielzelle (CD4+ T-Zelle)
Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4+ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale, nicht-integrierte HIV-DNA vor. Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA. Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen. Latent infizierte, ruhende CD4+ T-Zellen, die nicht-integrierte HIV-DNA enthalten, stellen neben Monozyten, Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997) und zelluläre microRNA trägt zur Suppression der Virusreplikation in ruhenden CD4+ T-Zellen bei (Huang 2007). Neue enzymatische Strategien mittels Rekombinase erlauben es zumindest in vitro, infizierte Zellen von dieser integrierten HIV-DNA zu befreien (Sakar 2007).Für die Integration der proviralen DNA in den Zellkern – die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen (Zack 1990) – ist das virale Enzym Integrase erforderlich. Dieses zwischen verschiedenen klinischen HIV-1 Isolaten hoch konservierte Enzym wird durch die Integrase-Inhibitoren gehemmt. Mit Raltegravir wurde 2008 der erste Integrase-Inhibitor zugelassen (siehe Antiretrovirale Therapie).Der molekulare Mechanismus, der erklärt, warum HIV so schlecht in ruhenden CD4+ T-Zellen repliziert, war lange unbekannt. Inzwischen hat sich gezeigt, dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. Murr1 z. B. ist ein Genprodukt, das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4+ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. Murr1 wurde in CD4+ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB, einem Transkriptionsfaktor. Hemmt man Murr1 durch siRNA, so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003). HIV versucht auch die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren, was es ihm ermöglicht, in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür, warum HIV bisher nicht eradiziert werden kann und auch medikamentöse Therapien dieses Ziel nicht erreichten (Dinoso 2009, Lewin 2011). Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge, die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen, könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein.An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA, im Bereich der LTR-Regionen („long terminal repeats“), finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert, bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. B. tat oder rev. Tat wiederum bindet an TAR („transactivation response element”) im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription, insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine, so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird.Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIV-Partikel, die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-„Spikes” der Virushülle. Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden.In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab, von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24, p17, p9 und p7 gag-Proteine entstehen. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005).Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV-1-RNA, gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf, was die Voraussetzung für die Ausknospung („budding”) infektiöser Partikel aus der Zelle ist. Interessanterweise zeigt die beim „budding” von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol, zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert.Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig, was eine hohe Mutationsrate zur Folge hat. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt. Neben replikations-inkompetenten Viren entsteht so rasch eine Vielzahl von nah verwandten, aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw. „Quasispezies”. Einen Selektionsdruck auf bestimmte, in der Regel vorbestehende Virusmutanten üben dabei nicht nur Medikamente, sondern auch das Immunsystem (z. B. zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus.Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein. In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche, so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden.

HIV und das ImmunsystemDie Bedeutung antigenpräsentierender Zellen

Dendritische Zellen

Antigenpräsentierende Zellen, zu denen dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden, bilden das „immunologische Fenster” zur Außenwelt. Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer adaptiven Immunantwort. Vorläufer der DC wandern aus dem Knochenmark in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe, können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen, wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie Zielstrukturen für Vakzinestrategien, die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten. Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt, mit inaktiviertem, nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004).

DC sind eine heterogene Familie von Zellen. Sowohl die funktionellen Eigenschaften als auch die Expression phänotypischer Marker hängen vom Mikroenvironment und dem jeweiligen Reifungsstadium ab. Unreife DC monozytären Ursprungs (MDDC) können vor allem Fremdantigen aufnehmen und prozessieren, zeigen aber nur eine geringe T-zellstimulatorische Aktivität. Reife MDDC zeichnen sich dagegen durch eine ausgeprägte immunstimulatorische Kompetenz über die Expression kostimulatorischer Moleküle aus. Gewebeständige DC und Langerhans-Zellen entsprechen einem unreifen Phänotyp; während der Migration zum Parakortex sekundärer lymphatischer Organe reifen sie aus. Plasmazytoide DC haben die Eigenschaft, bei Virusinfektionen nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) große Mengen von antiviral wirksamen IFN-α zu produzieren (Beignon 2005). Sie sind damit eine Verbindung zwischen unspezifischem und adaptivem Immunsystem.

Die Stimulation von CD8+ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen T-Zellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen. Werden DC mit Viren (z. B. Influenza) infiziert, so benutzen die Viren die zelleigene „Maschinerie”, um virale Proteine zu synthetisieren, die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA‑Klasse I‑Moleküle gebunden. Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse-I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. Daneben wurde jedoch experimentell auch gezeigt, dass DC die Antigene nicht-replizierender Viren ebenso effektiv präsentieren können, wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). DC sind aber offenbar relativ resistent gegenüber einer Infektion mit HIV, und intrazellulär Erkennungsstrukturen tragen dazu bei, dass nach Eintritt von HIV unspezifische Immunabwehrmechanismen aktiviert werden (Manel 2011). Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA–Klasse I präsentieren. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle („cross-presentation“) spielt bei der HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL eine Rolle (Larsson 2002, Maranon 2004).

Die Interaktion von dendritischen Zellen und B/T-Zellen

B- und T-Lymphozyten gelten als Effektoren der Immunantwort. Ihre Funktion wird von DC kontrolliert. DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren. Sie exprimieren zudem Moleküle, die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor, T-Zellen erst nach Prozessierung und Präsentation durch die DC. Die intrazelluläre Halbwertzeit der Peptide beeinflusst die Immunreaktion durch CD8+ T-Zellen (Lazaro 2011). Die T-Zellrezeptoren erkennen Fragmente von Antigen, die im Kontext mit HLA-Klasse I- bzw. II-Molekülen CD8+– bzw. CD4+ T-Zellen stimulieren. Die Fähigkeit von DC, autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren, beruht sowohl auf zellulären Faktoren als auch auf der Sekretion von Zytokinen (z.B. IL-12).

DC haben eine enorme immunstimulatorische Potenz: nur wenige DC und eine geringe Menge Antigen reichen aus, um eine potente T-Zellantwort zu induzieren. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Lektinen wie DC-SIGN (Cell 2000) oder Mannoserezeptor (CD206) fördert die Aggregation von DC mit T-Zellen, das Engagement des T-Zellrezeptors, die wechselseitige Infektion zwischen den Zellen und damit die Verbreitung des Virus im Körper (Gringhuis 2010). DC-SIGN ist ein Typ C-Lektin und bindet Lentiviren wie HIV oder SIV über eine Interaktion von gp120 mit Karbohydraten. DC-SIGN ist in vivo nicht auf Langerhans-Zellen, sondern auf submukosalen und dermalen DC exprimiert. Das lässt vermuten, dass DC-SIGN neben CD4 und CCR5 bei der vertikalen und mukosalen Transmission von HIV bedeutsam ist.

Das lymphatische Gewebe als Ort der Virusreplikation

Im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4+ T-Zellen, von denen viele CCR5 exprimieren und als so genannte Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. Eine Reihe wichtiger Studien (Mehandru 2004, Mattapallil 2005, Li 2005) hat gezeigt, dass eine zentrale Eigenschaft der SIV- und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4+CCR5+ memory T-Zellen ist. Dabei stammen in 80 % der infizierten Personen die Virusnachkommen von nur einem einzigen HI-Virus ab, welches die Infektion verursacht hat, wie die Einzelgenomanalysen viraler RNA von Patienten mit akuter HIV-Infektion gezeigt haben (Keele 2008). In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4+ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten. Die meisten dieser Zellen sind bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung endgültig verloren. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit des Immunsystems ab, den Pool dieser Memory CD4+ T-Lymphozyten im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe wieder herzustellen (Picker 2004). Einige Forscher befürworten daher einen sofortigen ART-Beginn im Rahmen einer akuten HIV-Infektion, um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen.

Bereits in der Frühphase der HIV-Infektion findet eine ausgeprägte Virusreplikation auch in anderen Bereichen des lymphatischen Gewebes und im hämatopoetischen System statt (Embretson 1993, Pantaleo 1993, Carter 2010). Es entwickelt sich gleichzeitig eine HIV-spezifische Immunantwort, die die initial ausgeprägte Plasmavirämie einzudämmen vermag. Virionen werden dabei im Bereich des Netzwerkes der follikulär dendritischen Zellen (FDC) des lymphatischen Gewebes in Form von Immunkomplexen festgehalten; Makrophagen und latent infizierte CD4+ T-Zellen etablieren sich früh als permanentes Virusreservoir und können potentiell weitere Zellen infizieren. Im gesamten Verlauf der HIV-Infektion findet die Virusreplikation vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt. Die Frequenz von Zellen mit proviraler DNA ist im lymphatischen Gewebe ca. 5‑10 x höher als in mononukleären Zellen des peripheren Blutes, die Unterschiede in der Virusreplikation sind 10‑100-fach. Während in der Frühphase der Infektion die großen Virusmengen zumeist aus aktivierten T-Zellen und Makrophagen stammen, resultieren die niedrigeren Viruskonzentrationen später eher aus ruhenden T-Zellen, dendritischen Zellen und FDC.

Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle nach Eintritt von HIV ermöglicht die Integration der proviralen DNA, was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist. In vitro Untersuchungen zeigen zudem, das HIV-1 sich bevorzugt in aktive Gene (so genannte „hot spots“) integriert (Schroder 2002). In dieser Hinsicht bietet das Mikromilieu des lymphatischen Gewebes ideale Bedingungen für die Replikation von HIV. Der enge räumliche Kontakt zwischen antigenpräsentieren­den Zellen und CD4+ T-Zellen, die Anwesenheit infektiöser Virionen im Bereich der FDC und das Vorhandensein vieler proinflammatorischer Zytokine wie TNFα oder IL-6 (Stacey 2009) begünstigen die Induktion einer Virusreplikation in latent infizierten Zellen und verstärkt das Ausmaß der Virusvermehrung in bereits infizierten Zellen. Zudem kommt es durch den Übertritt von mikrobiellen Produkten aus dem Darm zu einer systemischen Immunaktivierung (Brenchley 2006, Klatt 2010), wodurch wieder CD4+ T-Zellen verloren gehen (Ciccone 2010) und die Progression der Erkrankung vorangetrieben wird (Estes 2010).

Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4+ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen, die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid, Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O’Brian 1995). Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein, unterstreicht aber, dass jede Situation, in der das Immunsystem aktiviert wird, potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch Impfungen).

Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre. Charakteristisch sind ein langsamer, kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut, eine weitgehend konstante Zahl infizierter CD4+ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen, generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den späteren Abfall der Helferzellen angesehen. Selbst eine effektive HIV-Therapie kann diese Effekte nicht vollständig unterbinden (Sauce 2011). Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005), konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). Helferzellen, sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen und der Transkriptionsfaktor FOXO3a hat bei der Regulation der Apoptoserate von Gedächtnis-Helferzellen offenbar ein besondere Rolle, wie Untersuchungen an HIV-Patienten mit wenig progredientem Infektionsverlauf zeigen (van Grevenynghe 2008). HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (Env) oder durch Caspaseaktivierung (Vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z.B. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nicht-infizierten Zellen Apopotose induzieren. In einigen Affen führt die Infektion mit SIV nicht zu einer Immundefizienz, da Nef in diesen Tieren die Expression von CD3 sowie des T-Zellrezeptors herabreguliert und darüber die T-Zellaktivierung und den Zelluntergang inhibiert. Im Menschen hat Nef diese Fähigkeit offensichtlich verloren, was daher als ein Mechanismus für den Verlust von Helferzellen angesehen wird (Schindler 2006). Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4+ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der follikulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes, eine progrediente Fibrose (Zeng 2011) sowie ein vermindertes virales „Trapping”.

Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter ART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4+ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). Trotzdem kann bei allen Patienten auch nach bis zu neunjähriger konstant effektiver ART weiterhin ein Pool latent infizierter CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997, Chun 2005). Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4+ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4+ T-Zell-Reservoirs. Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines „Antigengedächtnisses“, da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter ART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen- und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005).

Das HLA-System und die Immunantwort gegen HIV

CD8+ T-Zellen erkennen „ihr” Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-I-Antigenen auf antigenpräsentierenden Zellen, CD4+ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigenpräsentierende Zellen können HIV-Antigene in „Gruben” der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten, dass CD8+ T-Lymphozyten optimal, eingeschränkt oder gar nicht aktiviert werden. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert, die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind (Pereyra 2010). Allein das HLA-Muster ist für etwa 40 % der günstigen Verläufe bei Langzeitüberlebenden verantwortlich.

Homozygotie für HLA Bw4 gilt als protektiv. Allerdings wird sonst eine Heterozygotie der HLA-Klasse-I-Loci (versus Homozygotie) als günstig angesehen (Carrington 1999). Bereits 1996 beschrieb Kaslow, dass HLA B14, B27, B51, B57 und B63 sowie C8 mit einem langsameren Fortschreiten des Immundefektes assoziiert waren. HLA B18 gilt sogar als protektiv für die HIV-Infektion. HLA A23, B22, B35, B37 und B49 waren hingegen mit einem raschen Progress assoziiert. So waren alle Patienten mit HLA B35 nach 8 Jahren an AIDS erkrankt.

Es konnte auch gezeigt werden, dass nicht übereinstimmende HLA-Klasse-I-Antigene („Mismatch”) zwischen HIV-diskordanten Paaren einen protektiven Effekt haben (Lockett 2001). Für HLA B57 konnte nachgewiesen werden, dass tatsächlich HLA B57 restringierte CTL gegen HIV-Peptide vorhanden sind. Überhaupt übt die HLA-B restringierte Immunantwort einen größeren Selektionsdruck aus als die von HLA-A, und diese Qualität der Antwort wird schon bei der Selektion der Zellen im Thymus günstig beeinflusst (Kosmrlj 2010).

Bedacht werden muss jedoch, dass die Identifikation von HLA-Antigenen bzw. ‑Peptiden, die bei HIV-infizierten Patienten mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind, nicht notwendigerweise auch sinnvolle Peptide sind, um eine protektive Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung zu induzieren. So wurde gezeigt, dass CD8+ T-Lymphozyten HIV-exponierter, aber nicht-infizierter Afrikanerinnen andere Epitope erkennen als CD8+ T-Lymphozyten HIV-infizierter Afrikanerinnen (Kaul 2001). Offensichtlich kann es zu einem Verlust einer Epitop-Spezifität nach Serokonversion kommen. Dazu passen Ergebnisse, nach denen das individuelle HLA-Muster entscheidend die adaptive Immunantwort und die daraus resultierenden Virusmutationen beeinflusst (Friedrich 2004, Leslie 2004). So „zwingen“ die CTLs von z.B. Patienten mit HLA B57 und B58 die HI-Viren zu Mutationen im gag-Gen, die es dem Virus ermöglichen, der Immunantwort zu entkommen, dies jedoch oft zum Preis einer beeinträchtigten Replikationsfähigkeit. Wenn ein so selektioniertes Virus ein Individuum mit einem anderen HLA-Muster infiziert, kann die Viruslast bis zu 10fach niedriger liegen. Wenn mehrere Mutationen vorliegen (Goepfert 2008), verändert es sich jedoch vielfach wieder durch (Rück-)Mutation in der gag-Region, weil kein immunologischer Druck mehr besteht und das Virus somit wieder die volle Replikationsfähigkeit erlangt. Bei einer Infektion von SIV, das Fluchtmutationen enthält, kommt es nach Infektion zwischen Tieren mit identischem MHC nur vorübergehend zu einer Virämie mit Wildtypviren, bevor sich unter der identischen CTL-Antwort im neuen Tier wieder die ursprünglichen CTL-Fluchtmutationen etablieren (Barouch 2005). Gleiche HLA-Muster bei eineiigen Zwillingen wiederum führen, zumindest zu Beginn der Infektion, zu sehr ähnlichen CTL-Spezifitäten (Draenert 2006).

Seit 1997 ist bekannt, dass HIV-Patienten mit günstigem Verlauf HIV-spezifische CD4+ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). Die Identifikation protektiver bzw. ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch schlechter charakterisiert als für MHC-Klasse-I. An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999).

Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA-Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. NK-Zellen (v. a. CD16+CD56dim) können durch KIR z.B. virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA-Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören. Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist, konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16CD56bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3, CCl4, CCL5, die evtl. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. B. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999, Martin 2002). Die HIV-Infektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität, einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität, zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIR und dem Verlust von NK-Zellen. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert.

Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert.

Zusammenfassend muss konstatiert werden, dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise gibt, dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf von Bedeutung ist oder gar Entscheidungsrelevanz hat.

Die HIV-spezifische zelluläre Immunantwort

Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich, dass besonders gag-spezifische CTL, für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle.Verglichen mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf findet sich bei sogenannten HIV-Langzeitüberlebende eine hohe Zahl HIV-spezifischer Vorläufer-CTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich, dass das Auftreten von viralen „Escape”-Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Eine HIV-spezifische CTL-Antwort wurde auch bei HIV-exponierten, aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen, env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). Leider wurde aber auch gezeigt, dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind, obwohl sich die viralen Epitope, gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte, nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002).Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion, sondern auch während Therapiepausen. Goonetilleke (2009) konnte nachweisen, dass die erste HIV-1-spezifische CTL-Antwort einen wichtigen Beitrag zur Kontrolle der Virämie während der akuten HIV-Infektion leistet. Mit neuesten bildgebenden Methoden konnten erstmals die Relationen von Abwehrzellen und infizierten Zielzellen im Tiermodell dargestellt werden und welchen Einfluss diese Verhältnisse auf die Beseitigung oder Kontrolle der Infektion haben (Li 2009). Noch unklar ist, warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. Mehrere Gründe sind denkbar. Durch die Bildung von „Escape”-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern. CD8+ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001), was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte. Schließlich wurde gezeigt, dass während der HIV-Infektion die spezifischen CTL vermehrt PD-1 exprimieren. Dieses Molekül führt dann nach Interaktion mit seinem Partner PD-1 Ligand zu einer Dysfunktion der CTL. Es vermittelt offenbar auch Effekte, die zu einer beeinträchtigten Helferzellfunktion führen (Said 2010). Die Blockade der Wechselwirkung durch z. B. einen Antikörper verbesserte die CTL-Funktion der HIV-Patienten: Proliferation, Zytokinproduktion und Zytotoxizität steigen wieder an (Trautmann 2006, Velu 2009).Mit sensitiven Technologien können peripher zirkulierende, HIV-spezifische CTL direkt gemessen werden (Ogg 1998). Diese CTL sind zwar HIV-spezifisch, enthalten jedoch nur wenig Perforin (Appay 2000). HIV-spezifische CTL sind offenbar nur dann gute Effektorzellen, wenn sie gleichzeitig Interferon-γ und TNFα produzieren (Lichtenfeld 2004). Andere Arbeitsgruppen postulieren Störungen bei der Ausreifung HIV-spezifischer CTL im Vergleich zu z.B. CMV-spezifischen CTL (Harari 2002).CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung oft auf die Hilfe von CD4+ T-Zellen angewiesen (Bevan 2004). Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4+ T-Zellen hin und zeigte, dass eine ART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-T-Zellantworten assoziiert ist. Die HIV-spezifischen CD4+ T-Lymphozyten sind vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). Berücksichtigt man, dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4+ T-Zellen gehören, die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden, so muss davon ausgegangen werden, dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten (Douek 2002). Somit ist aktuell unklar, ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIV-spezifischen CD4+ T-Zellen reflektiert.Verschiedene therapeutische Vakzinestrategien wurden bislang zumeist an Rhesusaffen mit dem Ziel getestet, eine SIV-spezifische CTL-Antwort zu induzieren (McElrath 2010). Vielversprechende Ergebnisse berichteten Lu und Mitarbeiter (2003), die SIV-infizierte Rhesusaffen mit autologen dendritischen Zellen, beladen mit inaktiviertem SIV, impften. Die geimpften Affen zeigten im Vergleich zu den Kontrolltieren einen dramatischen Abfall der Viruslast und SIV-spezifische, zelluläre und humorale Immunantworten. Mit einer ähnlichen Impfstrategie konnten bei Patienten HIV-spezifische CD4+ T-Zellen, die Interferon-γ und/oder Interleukin-2 produzieren, sowie gag-spezifische CD8+ T-Zellen induziert werden (Lu 2004).Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8+ T-Zellen, die vom Zell-Zellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt, wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986), deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität, die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4+T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt, ist durch die ß-Chemokine MIP-1a, MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert.

TH1/TH2 Immunantwort

Je nach dem Sekretionsmuster von Zytokinen werden TH1 und TH2-Antworten unterschieden. TH1 CD4+ T-Lymphozyten sezernieren vornehmlich Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ und damit Zytokine, die die Effektorfunktionen des Immunsystems (CTL, NK-Zellen, Makrophagen) unterstützen. TH2 Zellen produzieren vornehmlich Zytokine wie IL-4, IL-10, IL-5 und IL-6, die eher eine humorale Immunantwort begünstigen. Es wird diskutiert, ob eine HIV-spezifische TH1-Antwort protektiv sein kann, da TH1-Zytokine für die Ausbildung einer CTL-Antwort wesentlich sind. Andere Forscher glauben, dass besonders neutralisierende Antikörper protektiv sind, da sie freie Viren bei einer Neuinfektion attackieren können, während CTLs gegen bereits infizierte Zellen aktiv sind (Pantaleo 2004).Untersuchungen an HIV-exponierten, nicht infizierten Personen haben gezeigt, dass Zellen dieser Menschen nach in vitro Stimulation mit HIV-env-Antigenen (gp120/gp160) und Peptiden IL-2 sezernieren, nicht aber nicht-exponierte Kontrollpersonen (Clerici 1992). Auch Untersuchungen an medizinischem Personal nach Nadelstich­verletzungen und an Neugeborenen HIV-infizierter Mütter legen nahe, dass eine HIV-spezifische TH1-Antwort Ausdruck einer protektiven Immunantwort sein kann. Studien mit HIV-Langzeitüberlebenden lassen vermuten, dass eine wünschenswerte Immunantwort gegen HIV aus polyfunktionellen CD4+ T-Lymphozyten besteht, die IL-2 und/oder Interferon-γ produzieren.

Die HIV-spezifische humorale Immunantwort

Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist weniger gut charakterisiert. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails neutralisierender Antikörper eine mukosale SIV-Infektion verhindern (Ferrantelli 2004). Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv zu sein (Derdeyn 2004), und Tierversuche liefern erste Anhaltspunkte dazu, welche Antikörperkonzentrationen in Schleimhäuten für einen Schutz erforderlich sein werden (Hessell 2009). Die neutralisierenden Effekte lassen sich durch Interaktion mit Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen (Hessell 2007) sowie durch Wechselwirkungen mit CD4-gb120 Bindungsregion (Li 2007) erklären. Oft erkennen diese Antikörper konservierte Epitope, die auch für die virale Fitness sehr wichtig sind (Pietzsch 2010). Vieles spricht also dafür, dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist, und in den letzten Jahren wurden große Fortschritte gemacht, die spezifischen Strukturen von HIV und seinen Oberflächenglykoproteinen zu charakterisieren, die durch neutralisierende Antikörper erkannt werden (Wu 2010, Zhou 2010), um davon neue Strategien für eine Vakzineentwicklung abzuleiten. Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen (Wei 2003). Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert, so zeigt sich kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993), mit dem hochtitrigen Nachweis von p24-spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist, ist unklar. Exponierte, aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung, die ursächlich an der Protektion beteiligt ist, sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997, Saha 2001).Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht, Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. Ein signifikanter Effekt auf den Krankheitsverlauf war nicht feststellbar (Jacobson 1998). Erfolgreicher, aber noch nicht zufrieden stellend, verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten Patienten ließ sich so die Viruslast nach Absetzen der ART zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005).

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4. Präventive HIV-1-Infektion

– von Thomas Harrer –

Die HIV-1-Pandemie wird nur durch eine effektive HIV-1-Impfung (Vakzine) unter Kontrolle gebracht werden können. Trotz intensiver Forschung ist es bislang noch nicht gelungen, eine solche Vakzine zu entwickeln. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand der Impfstoff-Entwicklung.

Induktion neutralisierender Antikörper

Analog zu wirkungsvollen Impfstoffen wie zum Beispiel gegen Hepatitis B-Viren war zunächst versucht worden, HIV-1-spezifische Vakzine zu entwickeln, die neutralisierende Antikörper induzieren können. So wurden in vielen Studien die Sicherheit und Effektivät von Vakzinen getestet, welche Antikörper gegen das Hüllprotein von HIV-1 induzieren sollten. Dazu wurden gp120, gp160, Teile von gp160 und Peptide aus gp160 unterschiedlicher HIV-1-Varianten verwendet. Diese Vakzine konnten zwar Antikörper stimulieren, welche in vitro zwar Laborviren, aber nur schlecht Viren aus Patienten neutralisieren konnten (Mascola 1996).

In zwei großen Phase III-Studien (AIDS Vax Trials) an gesunden Freiwilligen wurden zwei aus gp120 bestehende Vakzine getestet: In der VAX003-Studie in Thailand (Pitisuttithum 2006) wurden ein B-Clade gp120 aus HIV-1 MN und ein gp120 aus dem CRF01_AE HIV-1-Isolat verwendet; in der VAX004-Studie (USA, Niederlande; Flynn 2005) B-Clade gp120-Proteine aus HIV-1-MN und HIV-1-GNE8. In beiden Studien konnte die Rate an Neuinfektionen durch die Vakzine trotz der Induktion von Antikörpern gegen gp120 nicht vermindert werden. Offenbar kann das Hüllmolekül gp160 nur schlecht durch Antikörper in seiner biologischen Wirkung neutralisiert werden. Dies liegt unter anderem daran, dass vor der Bindung von gp120 an den CD4-Rezeptor die konservierten, für die biologische Funktion wichtigen Epitope versteckt in Einbuchtungen des gp120 Moleküls liegen. Diese werden zusätzlich durch variable Sequenzabschnitte und eine starke Glykosylierung maskiert (Kwong 2002). Dadurch können die Antikörper nur in geringem Ausmaß die gp160 Bindungsstelle für das CD4-Molekül blockieren. Erst nach Bindung eines gp160-Trimers an das CD4-Molekül wird durch eine Konformationsänderung des V3-Loops die Bindungsdomäne für die Korezeptoren CCR5 bzw. CXCR4 freigelegt. Antikörper gegen den V3-Loop können zwar neutralisieren, jedoch sind diese aktivierten Bindungsstellen nur kurzzeitig für Antikörper erkennbar, so dass hohe Antikörperkonzentrationen für eine effektive Neutralisation notwendig sind. Erschwerend kommt dazu, dass der gp160 Trimer die Interaktion zwischen dem V3-Loop und dem Korezeptor räumlich abschirmt, so dass die Antikörper den V3-Loop nur bedingt erreichen können (Labrijn 2003).

Infizierte Patienten bilden zwar neutralisierende Antikörper, doch sind diese meist gegen variable Sequenzabschnitte gerichtet; Viren können daher schnell mit Fluchtmutationen reagieren. Aufgrund der hohen Variabilität dieser Sequenzabschnitte richten sich in der Mehrzahl der Patienten die Antikörper gegen ihr eigenes Virusisolat, so dass die Antikörper nur ungenügend andere HI-Viren von anderen Patienten neutralisieren können.

Es gibt jedoch einige wenige Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper. Diese Antikörper erkennen konservierte Bindungsstellen für CD4 und die Korezeptoren in gp120 bzw. eine für die Fusion wichtige Domäne in gp41. Da vor allem die V3-Loop-Epitope im nativen gp120 für Antikörper unzugänglich sind, kann eine Impfung mit rekombinantem gp120 diese wichtigen Antikörper nicht induzieren. Daher wird versucht, durch die Entwicklung von Fusionsmolekülen aus gp120 und CD4 die bei der Bindung an das CD4-Molekül ablaufende Konformationsänderung im gp120 zu simulieren, so dass der wichtige V3-Loop nun für das Immunsystem besser erkennbar wird (Kwong 1998).

Ein ganz neuer Ansatz ist die passive genetische Immunisierung durch den Transfer von Genen von hochaktiven neutralisierenden Antikörpern und Antikörper-ähnlichen Molekülen. In Rhesusaffen konnte durch den Transfer von modifizierten Antikörpergenen in Muskelzellen mit Hilfe eines AAV-Vektors (AAV: Adeno-assoziiertes Virus) die Produktion von SIV-ENV-spezifischen, neutralisierenden Antikörper-Konstrukten induziert werden, welche die Affen gegen eine intravenöse Infektion durch SIV schützte (Johnson  2009). Diese spannenden Beobachtungen stimulieren gegenwärtig eine weltweite Suche nach den wenigen HIV-1-infizierten Menschen, welche einzigartige, hochpotente HIV-1-neutralisierende Antikörper aufweisen, die eine effektive genetische Immunisierung gegen HIV-1 bewirken könnten.

Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen

Die Schwierigkeiten bei der Induktion neutralisierender Antikörper haben das Interesse auf Impfstoffe verlagert, die eine Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen bewirken sollen. Zytotoxische T-Zellen (CTL) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion (Koup 1994, Harrer 1996b, Pantaleo 1997). Auch im SIV-Modell ist die CTL-Antwort wesentlich: Bei SIV-infizierten Affen hatte die Depletion von CD8+ T-Zellen den Kontrollverlust über SIV zur Folge (Schmitz 1999). CTL können jedoch nur bereits infizierte Zellen erkennen, so dass sie im Gegensatz zu neutralisierenden Antikörpern keine sterilisierende Immunität bewirken. Angesichts der Beobachtung, dass in HIV-1-exponierten, nicht infizierten Menschen HIV-1-spezifische CTL nachweisbar waren (Herr 1998, Rowland-Jones 1998), besteht jedoch die Hoffnung, dass eine T-Zell-basierte HIV-1-Vakzine die Eindämmung von ersten, kleinen Infektionsherden und damit die Abwehr der Infektion bewirken könnte. Aber auch wenn eine T-Zell-basierte Vakzine die Infektion nicht verhindern könnte, besteht aufgrund der Studien im Affen-SIV-Modell die Möglichkeit, dass die HIV-1-Virämie reduziert und der Verlauf der Infektion günstig beeinflusst wird (Letvin 2006). So ist die Viruslast vier Monate nach der Infektion, der „viral Setpoint“, einer der wichtigsten prognostischen Parameter. Schon bei einer Senkung des viralen Setpoints um eine halbe Log-Stufe würde eine Vakzine einen klinischen Nutzen haben (Johnston 2007). Eine niedrigere Virämie würde zudem die Infektiosität vermindern und sich so günstig auf die Epidemie auswirken. Die klinische Evaluierung von Vakzinen, die nur den Krankheitsverlauf beeinflussen, ist jedoch nicht einfach – große Patientenzahlen müssen über sehr lange Zeiträume beobachtet werden.

HIV-1 kann sich durch Mutationen in T-Zell-Epitopen bzw. in Proteasomenschnittstellen der Erkennung durch CTL entziehen (Maurer 2008). Zumindest in konservierten Proteinen wie in Gag oder Protease ist ein wesentlicher Teil der Polymorphismen durch CTL selektioniert worden (Mueller 2007). Eigene Beobachtungen in langzeitüberlebenden Patienten haben gezeigt, dass die Qualität der CTL-Antwort mit Erkennung von konservierten CTL-Epitopen von großer Bedeutung ist (Harrer 1996a, Wagner 1999). Für die Effektivität einer Vakzine ist es daher entscheidend, dass für die jeweiligen HLA-Allele genügend hoch konservierte CTL-Epitope im Impfstoff enthalten sind.

Zur Induktion von CTL werden Vakzinierungstechniken benötigt, die in der Lage sind, HLA-Klasse-I-Moleküle mit viralen Peptiden zu beladen, die dann auf der Oberfläche von dendritischen Zellen den CTL präsentiert werden. Attenuierte Lebendvakzine, die gegen andere Infektionserreger wie Masern erfolgreich waren, sind bei der HIV-1-Infektion aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel. DNA-Vakzine sind alleine nicht sehr immunogen, können aber in einer Prime-Boost-Strategie die Immunogenität von nachfolgenden Vakzinierungen mit viralen Vektoren deutlich steigern. Lipopeptide ermöglichen die Induktion von CTL, können jedoch nur relativ wenige Epitope präsentieren.

Rekombinante virale Vektoren

Diese Vektoren ermöglichen die Induktion von CTL ohne große Sicherheitsprobleme. Derzeit werden verschiedene Vektoren klinisch getestet: Adenovirus 5-Vektoren, Canary-Pox-Viren (Kanarienpockenviren), MVA (modifiziertes Vaccinia Virus Ankara), NYVAC (Gomez 2007a+b), Adenovirus-assoziiertes Virus und Fowlpox-Vektoren.

Großes Aufsehen erregte Ende 2007 der Abbruch zweier plazebokontrollierter Phase-II-Studien, nämlich von HVTN 502, auch als STEP-Studie bekannt (Buchbinder 2008), und HVTN 503, auch Phambili-Studie genannt (www.stepstudies.com). In beiden Studien wurde ein Gemisch von drei rekombinanten, nicht-replikativen Adenoviren Typ 5 der Firma Merck ((MRKAd5 V520) verwendet, welche die drei HIV-1 Proteine Gag, Pol und Nef exprimieren. In die STEP-Studie waren seit 2004 ca. 3.000 Freiwillige in Nordamerika, in Südamerika, in der Karibik und in Australien aufgenommen worden. Der Impfstoff war immunogen und konnte in 73 % der Geimpften HIV-1-spezifische CD8-T-Zellen und in 41 % HIV-1-spezifische CD4-T-Zellen induzieren (McElrath 2008). Dennoch wurde die Studie im September 2007 abgebrochen, da sich kein Hinweis für eine Wirksamkeit der Vakzine zeigte. So konnte weder die Zahl der Infektionen noch der virale „Setpoint“ gesenkt werden. Von den 83 in der Studie infizierten Probanden waren 82 Männer (in der Mehrzahl homosexuell) und nur eine Frau. Wurde die Analyse auf männliche Teilnehmer begrenzt, wurden im Verumarm (49 Infektionen bei 914 Probanden) sogar mehr Infektionen als im Plazeboarm (33 Infektionen bei 922 Probanden) beobachtet, wobei der Unterschied nicht signifikant war. Es zeigte sich bei den Patienten mit deutlichen präexistierenden Antikörpern gegen den Adenovirus 5-Vektor (neutralisierender Antikörpertiter >200) sogar ein Trend für eine höhere Infektionsrate im Verumarm (21 versus 9 Infektionen unter Plazebo). Dagegen wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Probanden mit fehlenden oder geringen Antikörpertitern (< 200) gegen Adenovirus 5 beobachtet (28 versus 24 Infektionen). Da nicht ausgeschlossen werden konnte, dass zumindest bei einer starken Immunantwort gegen Adenovirus 5 diese Vakzine eine HIV-1-Infektion sogar begünstigen könnte, wurde auch die Phambili-Studie abgebrochen. Auch in dieser Studie war die MRKAd5 Vakzine nicht wirksam. Bei den 400 Probanden mit mindestens einer Impfung traten 33 neue HIV-1 Infektionen auf; bei den 400 Probanden in der Plazebogruppe waren es 27, wobei der Unterschied nicht signifikant war.

Die STEP-Studie wirft eine Reihe wichtiger Fragen auf, die erst durch weitere Untersuchungen der Probanden und der übertragenen Viren beantwortet werden kann. Derzeit werden intensive Anstrengungen unternommen, um herauszufinden, warum die Probanden mit hohen Antikörperspiegeln gegen Adenovirus Typ 5 in STEP ein erhöhtes HIV-1-Infektionsrisiko hatten. Die Tatsache, dass das erhöhte Infektionsrisiko mit dem Antikörpertiter gegen den Vektor korrelierte, spricht gegen ein generell erhöhtes Infektionsrisiko durch eine Immunisierung gegen HIV-1 und weist auf die besondere Rolle der vorbestehenden Immunität gegen den Adenovirusvektor.  Die richtige Programmierung der Immunantwort durch einen Impfvektor ist vermutlich der entscheidende Schlüssel für Erfolg oder Misserfolg einer Vakzine. Eine wichtige positive Erkenntnis aus STEP ist, dass große internationale Vakzine-Studien organisiert werden können, die eine Beurteilung der Effektivität erlauben. Zur Entwicklung protektiver Vakzine muss die Grundlagenforschung weiter intensiv vorangetrieben werden, damit die immunologischen Mechanismen für die Kontrolle von HIV-1 besser verstanden werden. Aufgrund der in STEP gemachten Erfahrungen werden derzeit neue Adenovirusvektoren entwickelt, die sich von weniger verbreiteten Adenovirus-Serotypen abgeleiten. Zwei Phase-1 Studien zeigten in gesunden Freiwilligen die Immunogenität von neuen HIV-1-Impfstoffen, die aus den Adenovirus-Serotypen AD26 (AD26.ENVA.01) und AD35 (AD35-GRIN/ENV) entwickelt wurden (Keefer 2010, Barouch 2010).

Im Gegensatz zu STEP zeigte die RV144 Studie (Rerks-Ngarm 2009) einen moderaten protektiven Effekt durch einen Kombinationsimpfstoff mit einer signifikanten Reduktion neuer HIV-1 Infektionen um ca. 31 %. In dieser Studie erhielten 16.000 thailändische Probanden innerhalb von 6 Monaten vier Impfungen mit einem rekombinanten Canarypox-Vektor der Firma Sanofi-Pasteur (ALVAC-HIV vCP1521), der die Proteine Gag und Protease vom HIV-1 Subtyp B und das Hüllprotein vom HIV-1 Subtyp E exprimiert. Anschließend wurden zwei Boosterimpfungen mit den AIDSVAX B/E gp120 Glykoproteinen verabreicht. Unter den 8.198 Probanden im Plazeboarm traten innerhalb der dreijährigen Beobachtungsphase 74 neue HIV-1 Infektionen auf, wohingegen nur 51 neue HIV-1 Infektionen bei den 8.197 geimpften Patienten beobachtet wurden. Die Impfungen hatten keinen Effekt auf den viralen Setpoint bei den Probanden, die sich im Verlauf der Studie infizierten. Dies könnte vermutlich dadurch erklärt werden, dass die Impfung nur eine schwache T-Zellantwort induzieren konnte. Gemessen mit der ICS-Methode (intrazelluläre Zytokinfärbung) konnten nur bei 33 % der Geimpften gp120-spezifische CD4 T-Zellen detektiert werden. Weiterhin wurden fast keine Gag-spezifischen CD4 T-Zellen (1 % der Geimpften) und keine messbaren HIV-1-spezifischen CD8 T-Zellen induziert. Dagegen entwickelten fast alle Geimpften hohe Titer an Envelope-spezifischen Antikörpern, die jedoch nur eine schwache bis mäßige Fähigkeit zur Neutralisation verschiedener HIV-1 Varianten hatten. Derzeit ist der Mechanismus des protektiven Effekts dieser Impfung noch ungeklärt. Diskutiert wird eine Rolle der Antikörper-abhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC).

Die einzige derzeit noch laufende Wirksamkeitsstudie zu einer präventiven HIV-1-Vakzine, die HVTN 505 Studie, hat 2009 mit der Rekrutierung begonnen. In dieser Studie wird ein sogenanntes Prime Boost-Verfahren getestet. Dabei wird zunächst dreimal mit einer DNA-Vakzine geimpft, anschließend mit einem rekombinanten Adenovirus 5-Vektor (rAd5), der zusätzlich zu den Gag-, Pol- und Nef-Proteinen auch das Envelope-Protein exprimiert.

Eine weitere Möglichkeit zur Entwicklung effektiverer HIV-1-Vakzine ist die Testung von Impfstoffen in HIV-1-infizierten Menschen unter einer ART mit anschließender Unterbrechung der ART (Harrer 2005). Die Fähigkeit zur Kontrolle einer HIV-1-Virämie in der Therapiepause ist ein gutes Messinstrument, um die Vakzine zu identifizieren, welche auch in der Prävention wirksam sein könnten.

Literatur

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5. Die akute HIV-1-Infektion

– von Hendrik Streeck und Marcus Altfeld –

Einleitung

Die akute HIV-1-Infektion verursacht in 40–90 % der Fälle vorübergehend Symptome, was mit einer hohen Replikationsrate von HIV-1 und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht. Mit weltweit täglich 7.000 Fällen und circa 80 Fällen in Europa ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese, makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie (UNAIDS 2010).

Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl nicht diagnostiziert, da oft andere virale Erkrankungen („Grippe“ oder Mononukleose) für die Symptome verantwortlich gemacht werden. Zudem sind in diesem frühen Stadium keine HIV-1-spezifischen Antikörper nachweisbar; die Diagnose erfordert daher neben dem klinischen Verdacht, basierend auf Klinik und Anamnese (Expositionsrisiko), zusätzliche spezifische Tests wie den Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen.

Eine schnelle Diagnose ist aus mehreren Gründen von großer Bedeutung. So werden wahrscheinlich etwa 50 % aller HIV-1-Neuinfektionen durch ebenfalls frisch infizierte Patienten verursacht (Brenner 2007). Tatsächlich lassen sich solche Cluster anhand phylogenetischer Sequenzanalysen nachweisen. Die akute HIV-Infektion scheint somit ein entscheidender Katalysator der weltweiten Pandemie zu sein. Eine schnelle Diagnose ist aber auch wichtig, da es Hinweise dafür gibt, dass eine kurzfristige antiretrovirale Therapie während dieser Phase einen langfristigen immunologischen Vorteil für den Patienten haben könnte (siehe unten).

Definition und Klassifikation

Die „akute“ HIV-1-Infektion (AHI) wird definiert durch entweder eine hohe HIV-1-Viruslast in der Abwesenheit eines positiven anti-HIV-1 ELISA – oder bei einem positiven HIV Test, wenn der Western Blot in weniger als drei Banden positiv ist. Von der „akuten“ ist die „frühe“ HIV-1 Infektion (EHI) zu unterscheiden, unter der man eine HIV-1-Infektion innerhalb der letzten sechs Monate versteht. Diese ist  unabhängig von dem Serokonversionsstatus, allerdings muss ein negativer HIV-1 Test in den letzten 6 Monaten dokumentiert sein. AHI und EHI werden unter dem Begriff „primäre HIV-1 Infektion“ (PHI) zusammengefasst.

Ein 2009 vor allem aus wissenschaftlichen Zwecken eingeführtes Klassifizierungssystem (Fiebig 2009) unterteilt die akute HIV-1 Infektion noch genauer nach immunpathologischen Merkmalen(siehe Abbildung 1). Dabei handelt es sich vereinfacht beim Stadium I-III um die akute HIV-1 infektion, Stadium IV-VI entsprechen eher der frühen Infektion.

 

Klinik

Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIV-Exposition manifestiert sich meist eine akute, grippeähnliche Erkrankung, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Pedersen 1989, Keet 1993, Vanhems 1998). Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985). Die häufigsten Symptome sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Fast immer tritt Fieber zwischen 38°C und 40°C auf, das für circa 5-8 Tage besteht. Darüber hinaus tritt auch häufig ein makulopapulärer Hautausschlag auf, typischerweise 48-72 Stunden nach Fieber-Beginn. Dieser besteht dabei vor allem am Rumpf, der Halsregion und Gesicht. Weiterhin sind schmerzhafte orale Ulzerationen, Lymphadenopathie, Arthralgien, Pharyngitis, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust, aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998) beschrieben worden; in seltenen Fällen kann auch eine Myokarditis, Pankreatitis oder ein Nierenversagen auftreten.

Tabelle 1: Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion (aus: Hecht 2002)
Symptom

Häufigkeit

Odds Ratio (95% CI)

Fieber

80 %

5,2 (2,3-11,7)

Hautausschlag

51 %

4,8 (2,4-9,8)

Orale Ulzera

37 %

3,1 (1,5-6,6)

Arthralgie

54 %

2,6 (1,3-5,1)

Pharyngitis

44 %

2,6 (1,3-5,1)

Appetitverlust

54 %

2,5 (1,2-4,8)

Gewichtsverlust > 2,5 kg

32 %

2,8 (1,3-6,0)

Allgemeine Abgeschlagenheit

68 %

2,2 (1,1-4,5)

Myalgie

49 %

2,1 (1,1-4,2)

Fieber und Hautausschlag

46 %

8,3 (3,6-19,3)

In einer Studie zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose, Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) dagegen die höchste Spezifität (Hecht 2002). Die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination), gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis, hatten den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion. In einer anderen Studie (Daar 2001) waren Fieber, Hautausschlag, Myalgien, Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren. Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage, selten länger als 14 Tage. Die unspezifische Natur der Symptome unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese.

Diagnostik

Obwohl eine akute HIV-1-Infektion aufgrund der Symptome und entsprechender Anamnese vermutet werden kann, ist die Labordiagnostik unerlässlich. Diese basiert auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation, da diese früher als HIV-1-Antikörper zu finden ist. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose zur Verfügung, die sensitivsten basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma.

In der oben bereits zitierten Studie von Hecht (2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA, PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %, erbrachten aber in 2-5 % falsch positive Ergebnisse. Diese falsch positiven Testergebnisse liegen meistens unter 2.000 Kopien HIV-1-RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Werte, die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml, mit einer Spannbreite von 0,25–95,5 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml). Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA aus der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis. Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 %, bei einer Spezifität von 99,5–99,96 %. Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden.

 

Derzeit sind vier verschiedene „HIV-Tests“ auf dem Markt, mit denen eine HIV-1-Infektion in der frühen Phase unterschiedlich gut diagnostiziert werden kann. Für eine korrekte Interpretation der Testergebnisse ist es dabei sehr wichtig, die unterschiedliche Sensitivität dieser Tests zu kennen: Die EIA-Tests der ersten und zweiten Generation weisen nur IgG-Antikörper nach und werden folglich erst positiv, wenn ein gewisser IgG-Antikörperspiegel erreicht ist. Drittgenerations-EIAs sind etwas sensitiver, weil sie auch IgM-Antikörper nachweisen können, die schon früher gebildet werden. Sie scheinen etwa drei Viertel der akuten Infektionen identifizieren zu können (Hecht 2002). Die Viertgenerations-EIA kombinieren einen p24 Antigen-EIA und einen Antikörper-EIA. Somit werden auch jene Patienten identifiziert, die zwar noch keine Antikörper, wohl aber bereits p24-Antigen gebildet haben. Dadurch wird die Zeitspanne zwischen Infektion und frühestmöglicher Diagnose zwar verkürzt (Ly 2007), allerdings öffnet sich ein zweites diagnostisches Fenster, wenn sich für eine kurze Zeit Antikörper und Antigen neutralisieren.

Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl, die später wieder ansteigt, meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. Im Gegensatz dazu steigt die CD8-Zellzahl zunächst an, was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. Klinisch ist die Infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) die wichtigste Differentialdiagnose der akuten HIV-Infektion. Hepatitis, Influenza, Toxoplasmose, Lues und Medikamenten-Nebenwirkungen kommen ebenso in Frage.

Zusammenfassend besteht die wichtigste Aufgabe bei der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion darin, diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen. Der klinische Verdacht erfordert dann lediglich einen HIV-1-Antikörper-Test und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast, wie in Abbildung 1 dargestellt.

Immunologische und virologische Ereignisse

Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine außerordentlich starke Virusvermehrung statt. Ohne die zu diesem Zeitpunkt noch nicht nachweisbare adaptive Immunantwort erreicht die Viruslast oft mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1-RNA/ml. Es wird angenommen, dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4-T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im lymphatischen Gewebe des Magen-Darm Trakts. Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. Gelegentlich werden sogar Werte beobachtet, die bereits zu diesem Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993, Vento 1993). Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt, erreicht sie ohne ART nur selten wieder die Ausgangswerte. Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist meist nur von kurzer Dauer, was darauf hindeutet, dass sie durch eine Immunantwort oder einen Verlust der Zellen, die eine Virusreplikation erlauben, kontrolliert wird. In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab, bis ein viraler Setpoint erreicht wird. Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die spätere Krankheitsprogression (Mellors 1996+2007).

Im Unterschied zur Hepatitis B oder C ist die akute HIV-1 Infektion mit einer dramatischen Zytokinkaskade assoziiert. Bereits nach sieben Tagen kommt es zum rapiden Anstieg von Zytokinen der angeborenen Immunantwort mit folgender Hochregulierung von vielen anderen Zytokinen bei steigender Viruslast. Es ist anzunehmen, dass diese Zytokine, auch wenn sie teilweise zur Kontrolle der Infektion dienen, zum großen Teil auch zur Immunpathogenese beitragen (Stacey 2009). So konnte gezeigt werden, dass zytotoxische NK (natural killer)–Zellen während dieser Phase aktiviert sind und expandieren (Alter 2007). Obwohl während der akuten Phase nur selten gegen HIV gerichtete neutralisierende Antikörper gefunden werden, ist eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität nachzuweisen (Chung 2011), deren Rolle aber noch nicht erforscht ist. Darüberhinaus scheinen Marker auf CD4-Zellen in der akuten Infektion mit der Breite der neutralisierenden Immunantwort, die sich über die Jahre entwickelt, zusammenzuhängen (Mikell 2011). Dies spricht für eine wichtige Rolle der CD4-Zellen in der bislang nur wenig erforschten adaptiven Immunantwort gegen HIV.

Verschiedene Faktoren können die HIV-1 Replikation in der akuten Phase und somit auch den frühen viralen Setpoint beeinflussen. Hierzu gehört nicht nur die Replikationsfähigkeit („Viral Fitness“) des infizierenden Virus (Troyer 2009), sondern auch genetische Faktoren und die verschiedenen Arme der Immunantwort.

Die HIV-1-spezifische zelluläre Immunantwort nimmt eine Schlüsselstellung in der Kontrolle der HIV-Replikation ein: So steht der initiale Abfall der Virämie in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Erscheinen HIV-1-spezifischer CD8-T-Zellen (Koup 1994, Borrow 1994). Diese können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt durch die Produktion von Zytokinen, Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) während der akuten HIV-1-Infektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope. Diese unter Selektionsdruck entstehenden Spezies können schon wenige Wochen nach HIV-1- und SIV-Infektion in Menschen nachgewiesen werden (Price 1997); einige der CTL-Mutationen haben zudem einen starken Einfluss auf die virale Fitness. Dabei scheinen besonders die ersten CD8-T-Zellantworten aus der akuten HIV-1-Infektion einen effektiven Einfluss auf die virale Replikationsfähigkeit zu haben, da Patienten, die eine starke CTL-Antwort während der akuten HIV-1 Infektion haben, einen signifikant niedrigeren frühen viralen Setpoint haben (Streeck 2009). Dies gilt nicht für CD8-T-Zellantworten, die zu einem späteren Zeitpunkt während der chronischen HIV-Infektion aufkommen (Frahm 2004). Interessanterweise konnte eine Studie mit Peptiden, die genau der Sequenz des Virus in jeweiligem Patienten entsprachen (so genannte autologe HIV-1 peptide), zeigen, dass wahrscheinlich weit mehr Immunantworten zur initialen Kontrolle der Infektion beitragen (Goonetilleke 2009). Viele dieser frühen CTL-Antworten sind durch  HLA-Klasse I-Allele restringiert, die sich günstig auf den weiteren Verlauf der Infektion auswirken, wie zum Beispiel HLA B57 oder HLA B27 (Altfeld 2006). Diese immunodominanten protektiven Immunantworten sind gegen Epitope gerichtet, die nicht weit verstreut über das HIV-1-Genom liegen, sondern in Clustern in einer definierten Region von p24 Gag auftreten (Streeck 2007), einer Region, die wichtig für die Stabilität des HIV-Kapsids zu sein scheint (Schneidewind 2007). Dass besonders die frühen CD8-T-Zellantworten effektiv in der Kontrolle der HIV-Replikation sind, kann an der Präsenz antigen-spezifischer CD4-T-Zellen liegen, die jedoch bevorzugt durch HIV infiziert werden und dadurch früh verloren gehen (Douek 2002).

Neben dem Verlust der HIV-spezifischen CD4-T-Zellen sind qualitative Einschränkungen der CD4-T-Zellfunktion charakteristisch, die bereits während der akuten Infektion zu beobachten sind (Rosenberg 1997, Lichterfeld 2004). Die Einschränkung und der Verlust der HIV-1-spezifischen CD4-T-Zellfunktion während der akuten Infektion können schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8-T-Zellen führen (Lichterfeld 2004).

Die Rolle der CD4-Zellen für eine effektive HIV-spezifische CD8-T-Zellantwort ist nur unzureichend verstanden. Neuere Studien konnten jedoch zeigen, dass eine HIV-spezifische IL21-Sezernierung der CD4-Zellen die Effektivität der CD8-Zellantworten steigern kann (Chevalier 2010). Überdies zeigen Studien aus dem LCMV-Maus-Modell, dass für Entwicklung und Erhalt einer langlebigen CD8-Gedächtniszellantwort die Präsenz von CD4-T-Helferzellen bereits während der ersten Stunden der Generation neuer CD8-T-Zellantworten notwendig ist (Janssen 2003, Williams 2006). Bisher ist jedoch nicht genau bekannt, welche Signale der CD4-T-Zellen für den Erhalt HIV-spezifischer CD8-T-Zellen notwendig sind. Die im Verlauf nachlassende Funktionalität und Effektivität der CD8-T‑Zellen steht zu einem gewissen Grad in einem direkten Zusammenhang mit der Höhe der Viruslast.

Im LCMV-Mausmodell konnte auch gezeigt werden, dass CD8-T‑Zellen im Verlauf nach und nach verschiedene wichtige Funktionen einbüßen. Zuerst geht die Fähigkeit verloren, Interleukin-2 zu produzieren, gefolgt von der Fähigkeit zu proliferieren und der zytotoxischen Aktivität. Gleichzeitig scheint die Sensitivität für eine fas-induzierte Zellapoptose anzusteigen (Wherry 2004). Dieser graduell ablaufende Funktionsverlust konnte in indirekte Korrelation mit der Expression inhibitorischer Rezeptoren gesetzt werden, wie zum Beispiel programmed death-1 (PD-1) (Day 2006, Trautman 2006), das auf den HIV-spezifischen CD8-T-Zellen heraufreguliert ist. Die Bedeutung der Identifikation solcher Rezeptoren mag in der Erforschung möglicher Immuntherapien liegen, die zum Beispiel über eine Blockade dieser Rezeptoren das körpereigene Immunsystem gegen HIV reaktivieren.

Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle, und zwar sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4-T-Zelle, dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (siehe Kapitel Grundlagen und im ART-Kapitel den Abschnitt Korezeptorantagonisten).

Neben Mutationen an Chemokin-Rezeptor-Genen wurden mehrere HLA-Klasse I-Allele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert, wie z. B. HLA B27 und B57 (O’Brien 1997, Kaslow 1996). Patienten, die diese Allele exprimieren, haben eine starke antivirale CTL-Immunantwort gegen eine bestimmte Region in p24 Gag und können wahrscheinlich dadurch die virale Replikation besser als andere kontrollieren (Altfeld 2006, Streeck 2007). Im Gegensatz dazu zeigen Patienten, die eine bestimmte Isoform von HLA B35 exprimieren (HLA B35px oder HLA B3502/HLA B3503), einen erheblich schnelleren Krankheitsverlauf. Die Ursache für diesen Unterschied ist bisher nicht geklärt.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass bestimmte killer-immunoglobulin-like Rezeptoren (kurz: KIR), die vornehmlich auf NK-Zellen, aber auch auf T-Zellen exprimiert werden, in Kombination mit einer Gruppe von HLA-B-Allelen (Bw4-80I) ebenfalls einen signifikant langsameren Progressionsverlauf haben (Martin 2002, Martin 2007), was auf eine Rolle der NK-Zellen in der HIV-Immunpathogenese hindeuten kann.

Diese Daten legen somit nahe, dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können. Wirtsfaktoren sind damit wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression.

Therapie

Die möglichen Ziele einer antiretroviralen Behandlung der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase zu verkürzen und zu mildern, die Anzahl infizierter Zellen zu verringern, HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. Mehrere Studien haben in den letzten Jahren gezeigt, dass die Behandlung der akuten HIV-1-Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt, die HIV-1-spezifischen T-Helferzell-Antworten erhält bzw. sogar stärkt und letztlich eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist allerdings weiterhin unklar.

Pilotstudien an Patienten, die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und anschließend strukturierte Therapiepausen unternahmen, zeigen, dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichen (Rosenberg 2000, Vogel 2006). Allerdings kommt es meist im weiteren Verlauf zu einem Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999, Kaufmann 2004). In einer prospektiven Studie von Patienten, die sich noch während der akuten Infektion für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-wöchige ART entschieden hatten, war die Viruslast 24 Wochen nach Therapieende zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006).

Im Gegensatz dazu stehen die Resultate einer retrospektiven Studie, in der 337 unbehandelte mit 58 behandelten Patienten verglichen wurden. Letztere hatten entweder (n=13) noch in der akuten Infektionsphase oder während der ersten 6 Monate nach Infektion (n=45) mit einer ART begonnen. In dieser Studie hatte die frühe Behandlungsgruppe nach 24 Wochen höhere CD4-Zellzahlen und eine geringere Viruslast, einige Patienten auch noch nach 72 Wochen (Hecht 2006). Beide Studien haben Schwächen. In der ersten prospektiven und nicht-randomisierten Studie war die Teilnehmerzahl klein, in der großen, retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Regime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006). Eine weitere Studie zeigte kürzlich ebenfalls einen Vorteil für eine Therapie während der akuten HIV Infektion (Grijsen 2011). Allerdings wurde auch hier den Patienten die Entscheidung für oder gegen eine Therapie freigestellt. Da die Schwere der Symptomatik stark von der Viruslast abhängt, beantwortet daher auch diese Studie nicht die Frage, ob eine Therapie in den ersten Wochen der akuten Infektion sinnvoll ist.

Es ist daher eine randomisierte Studie notwendig, um den Nutzen einer frühen ART bei akut infizierten Patienten zu klären. Angesichts der noch offenen Fragen sollten Patienten mit akuter HIV-1-Infektion in kontrollierten Studien behandelt werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Option einer First-Line-Standardtherapie angeboten und diskutiert werden. Es ist wichtig, die Patienten aufzuklären über

  • die mangelnde Datenlage zum klinischen Benefit einer frühen ART
  • die Risiken der antiretroviralen Therapie und Therapiepausen
  • Medikamententoxizität und Resistenzentwicklung
  • das akute retrovirale Syndrom während des Wiederanstiegs der Viruslast
  • mögliche HIV-Übertragung/Superinfektion während Therapiepausen

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6.1. Historie

– von Christian Hoffmann –

 

Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat, durchlebte ein Wechselbad der Gefühle:

Nach der Ohnmacht der Anfangszeit, den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990, Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression. AZT, im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt, brachte, so schien es, kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. Auch die 1991-1994 hinzu gekommenen Nukleosidanaloga DDC, DDI und D4T führten nicht weiter. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert, ob, wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. „Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?“, war so eine Frage.

Viele Patienten, die sich in den 80er Jahren infiziert hatten, begannen zu sterben. Hospize wurden errichtet, AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. Sicher, es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol, Pentamidin, Ganciclovir, Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten wenigstens kurzfristig das Leben, doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Von der düsteren, fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. Zwischen 1989 und 1994 änderte sich nur wenig.

Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Es wurde klar, dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. Beide Studien machten auch klar, dass es auch darauf ankam, gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen, statt sie nacheinander zu verpulvern.

Sicher war dies noch nicht der Durchbruch, aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs), einer neuen Wirkstoffklasse. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden – ihr klinischer Wert war unklar. Vorläufige Daten, vermischt mit Gerüchten, machten die Runde. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott, Roche und MSD begann im Herbst 1995. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir, Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. Studien-Monitore „wohnten“ wochenlang in den Prüfzentren, bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht, Tausende von Queries beantwortet werden. All diese Anstrengungen führten dazu, dass zwischen Dezember 1995 und März 1996 in beschleunigten Zulassungsverfahren alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden.

Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings nicht klar, was in diesen Monaten wirklich geschah. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997), doch noch immer war AIDS allgegenwärtig, starben viele Patienten. Es blieben Zweifel. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. Im Januar 1996, bei den 5. Münchner AIDS-Tagen, wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin, Schmerzmanagement, ja sogar Euthanasie war ein Thema. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“, mehr war da nicht, verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. Von Durchbruch wagte niemand zu sprechen.

Im Februar 1996, auf der 3. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington, als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte, stockte vielen der Atem. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis, dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem, was vorher publiziert worden war!

Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996, auf der das volle Potential der PIs zutage trat, wurde zur Party. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen „AIDS-Cocktails“ und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der „highly active antiretroviral therapy“ (HAART) begann sich zu verbreiten. David Ho, „Mann des Jahres“ im Time Magazine 1996, hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995, Perelson 1996). Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan „hit hard and early“ geprägt, und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche, aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine „Latenzphase“ mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. In vielen Zentren wurde nun fast jeder Patient behandelt. Innerhalb von drei Jahren, von 1994-1997, sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %, während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998).

Es sah jetzt gut aus: „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Man hatte jetzt Auswahl. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. 20, 30 am Tag? Kein Problem. Wenn es doch half. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. Innerhalb von vier Jahren, zwischen 1994 und 1998, sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30,7 auf 2,5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. Hospize, gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen, mussten schließen bzw. sich umorientieren. Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich, zogen aus Hospizen wieder aus, begannen sogar wieder zu arbeiten. Pflegezentren wurden geschlossen, AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten „fremdbelegt“.

Sicher, so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. Aber war das nicht ein gutes Zeichen, nach all den Jahren mit ausgemergelten Wasting-Patienten, deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Und die Patienten würden, weniger depressiv, ja auch endlich wieder mehr essen. So naiv dachte man. Störend war höchstens, dass die Gesichter seltsam schmal blieben, und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten.

Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst, dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten, wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster, mit Bildern von Büffelnacken, Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. Ein neuer Begriff war geboren, der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament, das wirkt, bleibt ohne Nebenwirkungen. Unklar blieben indes die Ursachen. Anfang 1999 vernahm man dann aus den Niederlanden eine einleuchtende Hypothese: die „Mitochondriale Toxizität“ war geboren (Brinkman 1999). Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden, mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig.

Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. Nach dieser Zeit, so hatte es geheißen, wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Seither wurde stetig nach oben korrigiert, neuere Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. Andererseits muss auch erlaubt sein, über Heilung zu reden, auch wenn sie derzeit noch utopisch scheint – wer keine Versionen hat, wird sie nie erreichen.

Realität geworden ist allerdings schon heute, was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist bislang so gut, dass man schon fast misstrauisch wird. Diese Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. Das Ende von HIVID®, Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. Auch altgedienten Substanzen wie AZT, D4T, DDI, Nelfinavir oder Indinavir, ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre, geht es gerade an den Kragen. Und werden wir in fünf Jahren Saquinavir, Fosamprenavir, Lopinavir oder auch Efavirenz noch so brauchen wie heute?

Eine normale Lebenserwartung scheint heute möglich geworden. Wahrscheinlich werden die Patienten also über Jahrzehnte behandelt werden – eine enorme Herausforderung an Patienten und Behandler. Und an die Industrie. Die aktuell sehr komfortable Situation darf kein Anlass sein, sich zurückzulehnen: wir brauchen dringend neue Medikamente. Denn noch ist unklar, ob sich die heutigen Medikamente auch über Jahrzehnte bewähren werden. Was ist mit Herz, Nieren, Knochen und anderen Organen in einer alternden HIV-Population? Angenommen, es wird keine Heilung geben: über Jahrzehnte wird man einen langen Atem brauchen; die Auswahl muss wachsen. Dass es neue Medikamente schwer haben werden, zeigt das Beispiele Vicriviroc. Wie soll man heute zeigen, dass das eigene Medikament Vorteile gegenüber anderen guten Therapien bietet? Die Anforderungen an die Zulassung steigen, der Markt wird enger. Schon werden die Firmen zurückhaltender. Die Goldgräberzeiten, in denen es ein HIV-Medikament in fünf Jahren aus dem Labor auf den Markt schaffte, sind vorbei. Neue Strategien sind gefragt.

Immer noch offen bleibt derweil auch die Frage, wann mit der Behandlung begonnen werden soll. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan „hit hard and early“ heißt es nunmehr seit Jahren „hit hard, but only when necessary” (Harrington 2000). Das hört sich vernünftig an. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4-Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast, CD4-Verlauf und prozentuale Werte, Alter, Geschlecht, Wirtsfaktoren, viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt.

Als HIV-Behandler tut man gut daran, offen für Neues zu sein. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert, wird seine Patienten schnell falsch behandeln. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft, ist schnell von gestern. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt, in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt, liegt ebenfalls daneben. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. Und, man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. Jeder Patient hat das Recht, zu erfahren, warum er welche Therapie nimmt oder nicht.

HIV bleibt ein gefährlicher, trickreicher Gegner. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Im Folgenden steht geschrieben, wie man ihm zu Leibe rücken kann.

Literatur

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999,  354:1112-5.

Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8.

Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.

Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81.

Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.

Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90.

Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52.

Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.

Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.

Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.

Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728.

Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.

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Filed under 6. ART 2011/ 2012, 6.1. Historie, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.2.Substanzklassen, Medikamentenübersicht

– von Christian Hoffmann –

Vorbemerkungen

Derzeit (März 2011) sind 28 Einzel- oder Kombinationspräparate für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. Diese Präparate stammen aus insgesamt fünf verschiedenen Wirkstoffklassen:

1. Nukleosidische bzw. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

2. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

3. Protease-Inhibitoren (PIs)

4. Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren)

5. Integrase-Inhibitoren.

Bei der Vergabe von Handelsnamen sind die amerikanische FDA und die europäische EMEA leider bisweilen unterschiedlicher Meinung – Folge ist, dass sich die Handelsnamen zum Teil von Land zu Land unterscheiden. Überdies gelten die Herstellerrechte zum Teil nicht weltweit. So wird der NNRTI Efavirenz in Deutschland von der Firma BMS unter dem Handelsnamen Sustiva® vertrieben, in Österreich von MSD als Stocrin®. Die Situation wird in den kommenden Jahren nicht übersichtlicher werden – wenn im Zuge der auslaufenden Patentrechte diverse Generika auf den Markt kommen werden.

Zu beachten sind auch die jeweils unterschiedlich weit definierten Indikationsgebiete. So sind einige Präparate ausdrücklich nicht für die Primärtherapie therapienaiver Patienten zugelassen: die Entry-Inhibitoren, der PI Tipranavir und der NNRTI Etravirin, aber auch das Kombinationspräparat Atripla®. Für Schwangere und Kinder gelten weitere Beschränkungen, dazu sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen. Weitere Details finden sich zudem in dem Kapitel „Medikamente“ am Ende dieses Buches.

Angesichts des auch in der HIV-Medizin spürbaren Kostendruck des Gesundheitssystems ist man als Behandler gut beraten, sich an die speziellen Indikationsgebiete der Präparate zu halten. Vor dem Hintergrund der großen Auswahl ist dies meistens, aber eben auch nicht immer möglich. Einen Einsatz außerhalb des Indikationsgebietes sollte man in jedem Fall begründen können. Er sollte auch möglichst gut dokumentiert werden, damit späteren Regressforderungen der Krankenkassen rasch der Wind aus den Segeln genommen wird.

In diesem Kapitel werden die nach Wirkstoffklassen geordneten Einzelsubstanzen mit ihren spezifischen Vorzügen und Problemen diskutiert. Für die Diskussion gängiger Primärtherapien sei auf das Kapitel „Mit welcher ART anfangen?“ verwiesen. Weitere Kapitel sind der Umstellung der ART sowie Therapiepausen gewidmet. Salvage-Strategien werden ebenso wie neue, experimentelle Substanzen in gesonderten Kapiteln besprochen.

Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die derzeit verfügbaren Präparate. In ihr sind als Orientierung auch die jährlichen Therapiekosten enthalten.

Tabelle 2.1: Antiretrovirale Medikamente, Übersicht

Handelsname

Abk.

Substanzname

Hersteller

Euro / Jahr

Nukleos(t)idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Emtriva®

FTC

Emtricitabin

Gilead

3.732

Epivir®

3TC

Lamivudin

GSK

3.681

Retrovir®

AZT

Zidovudin

GSK

4.587

Videx®

DDI

Didanosin

BMS

3.269

Viread®

TDF

Tenofovir

Gilead

6.456

Zerit®

D4T

Stavudin

BMS

3.589

Ziagen®

ABC

Abacavir

GSK

5.468

Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Sustiva® (Stocrin®)

EFV

Efavirenz

BMS/MSD

5.222

Viramune®

NVP

Nevirapin

Boehringer

5.362

Intelence®

ETV

Etravirin

Tibotec

7.846

Rescriptor®

DLV

Delavirdin

Pfizer

als Import

Protease-Inhibitoren (PIs)

Aptivus®

TPV

Tipranavir

Boehringer

14.810

Crixivan®

IDV

Indinavir

MSD

4.547

Invirase®

SQV

Saquinavir

Roche

9.477

Kaletra®

LPV

Lopinavir/Ritonavir

Abbott

10.665

Norvir® (als Booster)*

RTV

Ritonavir

Abbott

744

Prezista®

DRV

Darunavir

Tibotec

11.356

Reyataz®

ATV

Atazanavir

BMS

11.036

Telzir® (Lexiva®)

FPV

Fosamprenavir

GSK

9.539

Viracept®

NFV

Nelfinavir

Roche/Pfizer

7.006

Entryinhibitoren

Celsentri® (Selzentry®)

MVC

Maraviroc

Pfizer

13.289

Fuzeon®

T-20

Enfuvirtide

Roche

28.845

Integraseinhibitoren

Isentress®

RAL

Raltegravir

MSD

10.937

Kombinationspräparate

Atripla®

ATP

TDF+FTC+EFV

Gilead+BMS+MSD

15.266

Combivir®

CBV

AZT+3TC

GSK

8.268

Kivexa® (Epzicom®)

KVX

3TC+ABC

GSK

8.912

Trizivir®

TZV

AZT+3TC+ABC

GSK

14.750

Truvada®

TVD

TDF+FTC

Gilead

10.038

Therapiekosten in Deutschland, Rote Liste, Stand März 2011. Einige Präparate haben je nach Land verschiedene Handelsnamen (außerhalb Deutschlands in Klammern). Angaben der PIs inklusive der empfohlenen Ritonavir-Boosterung (1-400 mg Norvir®). Die Preise wurden jeweils aus den Monatspackungen berechnet. *für 100 mg täglich

Nukleosidanaloga (NRTIs)

Wirkungsweise

Die Nukleosidanaloga („Nukes“) werden auch als Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse Transkriptase. Als alternative Substrate oder „falsche Bausteine“ konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden, von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül (Ribose) unterscheiden. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette, da keine beständigen Phosphodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden können. Nukleosidanaloga sind „Pro-Drugs“, d.h. sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung, bei der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. Wirksam sind sie erst als Triphosphatderivate.

Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. Mit ihnen bestehen die meisten Erfahrungen – AZT wurde bereits 1987 zugelassen. Sie sind einfach einzunehmen, bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme. Die Verträglichkeit ist anfangs recht gut. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit, Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme, die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar (siehe Kapitel Management von Nebenwirkungen).

Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von Langzeitneben-wirkungen verursachen, das von Myelotoxizität, Laktatazidosen, Polyneuropathie bis hin zu Pankreatitiden reicht. Auch viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie werden durch Nukleosidanaloga verursacht (Galli 2002, Mallal 2002). Viele Nebenwirkungen sind wohl über eine mitochondriale Toxizität zu erklären, die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999). Auch Mitochondrien benötigen Nukleoside. Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau falscher Nukleoside ebenfalls gestört, die Mitochondrien degenerieren. Die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga ist allerdings unterschiedlich stark (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Substanzen wie D4T oder DDI, deren toxisches Potential höher ist als das von ABC oder 3TC, spielen heute in der HIV-Therapie keine Rolle mehr, DDC ist gar ganz verschwunden.

Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht mit Medikamenten, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. Das Interaktionspotential ist daher gering. Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001). Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden.

AZT und D4T sind Thymidin-Analoga, FTC und 3TC Cytidin-Analoga. Kombinationen von AZT plus D4T oder FTC plus 3TC machen daher keinen Sinn, da sie um die gleichen Basen konkurrieren (Havlir 2002). DDI ist ein Inosin-Analogon, das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird, Abacavir ein Guanosin-Analogon. Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen).

Einzelsubstanzen

Abacavir (Ziagen®) ist ein Guanosin-Analogon, das als Monotherapie die Viruslast um ca. 1,4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir-Triphosphat phosphoryliert, das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005, Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen.

Jeweils mit 3TC kombiniert, ist die Wirkung mit anderen NRTIs wie AZT (DeJesus 2004) oder D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. In Kombination mit AZT+3TC (als Trizivir®, siehe Abschnitt Triple-Nuke) war Abacavir allerdings weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001). Abacavir wird auch verwendet, um die ART zu vereinfachen. In randomisierten Studien war der Wechsel von einer erfolgreichen PI- oder NNRTI-Therapie auf Abacavir plus zwei NRTIs relativ sicher (Clumeck 2001, Katlama 2003, Martinez 2003, Bonjoch 2005). Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko – vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002, Martinez 2003). Vorsicht ist vor allem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten, unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt Triple Nuke).

Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen. Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podzamczer 2006). Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, McComsey 2004). Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2005).

Belastet war Abacavir lange durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR), einer von Fieber und Krankheitsgefühl begleiteten allergischen Reaktion, die in 4-6 % auftritt und bei Reexposition sogar letal sein kann. Eine schwere HSR wurde nach nur einer einzigen Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause bei vorheriger Verträglichkeit beschrieben (El-Sahly 2004). Es besteht eine genetische Prädisposition. Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002, Hetherington 2002). Die PREDICT-Studie bewies an fast 2.000 Patienten den prädiktiven Wert der HLA-Testung (Mallal 2008), die inzwischen vor Abacavir-Beginn obligat ist. Allerdings gibt es, wenngleich selten, klinische HSR-Fälle auch ohne diesen HLA-Typ.

Nachdem das Problem der HSR nunmehr weitgehend gelöst scheint, kam Abacavir 2008 erneut ins Gerede. Kohortenstudien berichteten von einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko, vor allem unter neu begonnener Abacavir-Therapie (Sabin 2008, SMART 2008). Allerdings blieb dies nicht unwidersprochen (Brothers 2009). Eine aktuelle FDA-Metaanalyse von 26 randomisierten Studien an fast 10.000 Patienten ergab keinerlei erhöhtes Risiko unter Abacavir (Ding 2011). Die Auffassung einer Experten, wonach bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko Alternativen erwogen werden sollen (Behrens 2010), wird damit kaum haltbar sein.  Abacavir wird heute fast nur noch im Rahmen des Kombinationspräparates Kivexa® eingesetzt (siehe weiter unten). Die Einzelsubstanz Ziagen® oder auch Trizivir® (siehe ebenfalls weiter unten) spielen heute kaum noch eine Rolle.

AZT (Zidovudin, Retrovir®) war 1987 das erste antiretrovirale Medikament, das auf den Markt kam. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil, zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Zwei weitere frühe, sehr große Studien, ACTG 016 und 019, ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990, Volberding 1990). Schon damals zeichnete sich ab, dass der Erfolg einer AZT-Monotherapie von kurzer Dauer ist. Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf; sie zeigte, dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. Auch führten zu hohe Dosen zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990), die jedoch auch bei der heutigen Dosis von 500-600 mg/Tag nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht, es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam, und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIV-Therapie überhaupt. AZT wurde in unzähligen klinischen Studien getestet, und mit keiner Substanz gibt es so viele Erfahrungen (über zwanzig Jahre!).

In den letzten Jahren geriet AZT allerdings zunehmend unter Druck, als es in der 934-Studie gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter abschnitt. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. Vor allem schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht, sie führten in 5,5 % zum Abbruch (Gallant 2006). Nach 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht, was vor allem daran lag, dass unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5 %). Neben der Myelotoxizität sind dies vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, die meist in den ersten Wochen auftreten. Unter AZT war in der 934-Studie zudem eine signifikante Reduktion des Extremitäten-Fettgewebes zu beobachten (Arribas 2008).

AZT ist in vielen Therapie-Leitlinien in die zweite Reihe gerutscht und wird nicht mehr uneingeschränkt für die Primärtherapie empfohlen. Ein weiterer Nachteil ist, dass es als eine der wenigen Substanzen in der HIV-Therapie definitiv zweimal täglich eingenommen werden muss. Für die heute gängigen Once-Daily-Kombinationen ist AZT damit disqualifiziert. AZT ist dennoch bis heute Bestandteil einiger Regime geblieben, da es bei bestimmten Resistenzkonstellationen wertvoll sein kann. Bei der Tenofovir-Mutation K65R besteht eine Überempfindlichkeit der Viren für AZT, die genutzt werden kann. Auch in der Transmissionsprophylaxe spielt AZT weiterhin eine wichtige Rolle. Die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind weitere Vorteile. Wochen auftreten gapfohlen.hrige Erfahrungen.nzen in der HIV-Therapie überhaupt. Bemerkenswert ist zudem, dass in 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. Die Substanz könnte schon bald deutlich billiger werden.

DDC (Zalcitabin, HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu, dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde – ein Novum in der HIV-Medizin.

DDI (Didanosin, Videx®) war 1991 der zweite zugelassene NRTI. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009, Crespo 2009). Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit verbesserte, spielt DDI heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). Hauptgrund ist die Toxizität: zu den relevanten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. Spezifisch ist eine Pankreatitis, die in bis zu 10 % auftritt, in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). Ursache scheint eine Störung des Purin-Metabolismus zu sein (Moyle 2004). Insbesondere mit Ribavirin, Hydroxyurea, D4T oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001, Martinez 2004). Die mitochondriale Toxizität ist höher als bei anderen NRTIs (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Wenn sich heutzutage noch ein plausibler Grund für DDI findet (selten!), ist zu beachten, dass die Dosis an das Körpergewicht der Patienten anzupassen ist. Unter 60 kg muss DDI von 400 mg auf 250 mg reduziert werden. DDI muss zudem immer nüchtern eingenommen werden.

D4T (Stavudin, Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997, Squires 2000), wird D4T heute wie DDI in den westlichen Industrieländern kaum noch eingesetzt. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität, die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat (Gallant 2004, Saag 2004). So ist D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen, Guillain-Barré-ähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000, Shah 2003), aber auch für die Lipoatrophie (Mallal 2000, Mauss 2002). Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, Libre 2006, Tebas 2009). Im März 2011 folgte dann, endlich, ein Rote Hand-Brief der Firma, wonach D4T nur noch dann indiziert ist, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer…sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt…und wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestellt werden.“ Dem ist nichts hinzuzufügen.

3TC (Lamivudin, Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir®, Kivexa® und Trizivir®. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung– die Punktmutation M184V genügt, und 3TC wirkt nicht mehr. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren, sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART (siehe Salvage-Kapitel). Es kann also Sinn machen, 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen, um durch den Selektionsdruck die M184V-Mutation zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren.

Die antivirale Potenz ist mit der des „Hauptkonkurrenten“ FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003, Benson 2004). Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC, ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren, die bei Koinfektionen genutzt werden kann. Allerdings sind dabei Resistenzen nicht selten, so dass 3TC mit einem weiteren HBV-wirksamen NRTI kombiniert werden sollte.

FTC (Emtricitabin, Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon, das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist, jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV, die Verträglichkeit ist gut, das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase, so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. FTC war, sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT, so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003, Benson 2004). Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. Aufgrund der Daten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser, weil vor allem verträglicher, als AZT+3TC (Gallant 2006, Arribas 2008), wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen war. In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005).

FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden, vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla®). Die Einzelsubstanz (Emtriva®) spielt dagegen keine Rolle. Da bislang keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen 3TC und FTC bekannt sind, wird die Wahl zwischen FTC und 3TC fast immer durch die Komedikation (Abacavir? Tenofovir? AZT?) entschieden.

TDF (Tenofovir, Viread®) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Es besitzt allerdings neben Pentose und Nukleinbase noch einen Phosphorsäure-Rest und wird daher als Nukleotidanalogon bezeichnet. Die genaue Bezeichnung für die Substanz ist eigentlich Tenofovir DF (tenofovir disoproxil fumarat = TDF), das als Phosphonat erst durch eine Serumesterase vom Phosphonatanteil befreit und intrazellulär durch zwei Phosphorylierungsschritte aktiviert wird (Robbins 1998). Tenofovir gibt es als Einzelpräparat; deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada® und Atripla® eingesetzt. In den 902- und 907-Studien, in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde, fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0,6 Logstufen ab (Schooley 2002, Squires 2003). Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. In der 903-Studie, in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde, zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz, bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Analog dazu ergaben Labordaten eine nur geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen (Suo 1998). Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006, Arribas 2008), vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Tenofovir kann darüber hinaus helfen, D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006, Llibre 2006, Valdez 2008). Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis B-Viren, die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-Monoinfektion führte. Weitere Einsatzmöglichkeiten sind die Mutter-Kind-Prophylaxe und die PREP (siehe entsprechende Kapitel).

Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage. Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe den Abschnitt Problematische Primärtherapien). Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir, das geboostert werden muss (Taburet 2004). Wirksamkeits-Probleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf, eine wichtige Nukleosidanaloga-Resistenz.

Wesentliches Problem ist jedoch eine potentielle Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere) bzw. meist milde Nierenfunktionsstörungen (Gallant 2005, Mauss 2005, Kirk 2010). Schwere Störungen sind zum Glück selten, zumindest in den ersten drei Jahren (Gallant 2008). In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1,6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen, und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007). Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden, einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003, Schaaf 2003, Peyriere 2004). Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw. die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006). Allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen, wer ein Problem bekommt und wer nicht. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig, gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen – gerade auch, weil Tenofovir bei so vielen Patienten eingesetzt wird. Auch mit Knochenschäden wie einer Osteomalazie wird Tenofovir seit längerem in Verbindung gebracht (siehe HIV und Rheumatologie).

Die Wahl des NRTI-Backbones

Alle klassischen ART-Regime enthalten bislang als „Rückgrat“ jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. Nukleotidanaloga („Nuke-Backbone“). Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente, und als die PIs kamen, war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch den Abschnitt Nuke-Sparing) noch zu spärlich, als dass dies außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden kann. Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen, aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Kapitel Resistenzen), wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. Die beiden derzeit mit Abstand wichtigsten sind TDF+FTC und, mit Einschränkungen, ABC+3TC. Beide haben überdies den Vorteil, dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind, bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette. Sie haben daher den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. Zu den Kombinationen siehe Tabelle 2.2.

Tabelle 2.2: Mögliche und unmögliche NRTI-Kombinationen

3TC

ABC

DDI

D4T*

FTC

TDF

AZT

3TC

+++

++

+

KOI

++

++

ABC

+++

0

0

0

0

+

DDI

+

0

KOI

0

KOI

0

D4T*

+

0

KOI

0

0

KOI

FTC

KOI

0

0

0

+++

0

TDF

++

0

KOI

0

+++

0

AZT

++

+

0

KOI

0

0

+++ allgemein empfohlen, ++ als Alternative empfohlen, + weitere Alternative, 0 wenige, nicht ausreichende Daten, KOI kontraindiziert oder zu vermeiden. D4T ist nur noch indiziert, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können.“ (siehe oben)

TDF+FTC

Für die Kombination aus Tenofovir plus FTC (oder anfänglich auch 3TC) gibt es viele überzeugende Daten. In der 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur so effektiv wie D4T+3TC, sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). Nach der Einführung von FTC und den Kombinationstabletten Truvada® und Atripla® wird Tenofovir fast nur noch mit FTC eingesetzt; für die Kombination TDF+3TC gibt es kein relevantes Argument mehr. TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IV-Studien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die beiden Backbones TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %). Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen, die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). Virologisches Versagen und Resistenz-Mutationen waren in beiden Armen etwa gleich selten. Nach 144 Wochen waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Arribas 2008). Auch im Vergleich zu ABC+3TC stehen TDF+FTC derzeit gut da, siehe dazu auch den folgenden Abschnitt. Der Backbone TDF+FTC wird daher auch zukünftig eine wichtige Rolle spielen – vorausgesetzt, es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität.

ABC+3TC

Der Backbone ABC+3TC, als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination verfügbar, ist ebenfalls eine oft verwendete Option. In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie waren ABC+3TC so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet, allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC, aber weniger toxisch (Podzamczer 2006).

ABC+3TC wurden in den letzten Jahren in mehreren randomisierten Studien mit TDF+FTC verglichen, und zwar sowohl bei therapienaiven (ASSERT, ACTG 5202, HEAT) als auch bei vorbehandelten Patienten (BICOMBO, STEAL), siehe dazu auch die folgende Tabelle.

Tabelle 2.3. Randomisierte Studien TDF+FTC (Truvada®, TVD) vs ABC+3TC (Kivexa®, KVX)
Studie

Setting

Wesentliche Resultate
Therapienaive Patienten
HEAT(Smith 2009)

Doppelblind (n=688)

plus LPV/r

Nicht-Unterlegenheit von KVX gezeigt, AEs in beiden Armen gleich
ACTG 5202(Sax 2009)

Doppelblind (n=1858)

plus EFV oder ATV/r

TVD bei hoher VL besser, zudem mehr AEs unter KVX
ASSERT(Post 2010, Stellbrink 2010)

Offen (n=385)

plus EFV

TVD virologisch besser. Unter KVX insgesamt häufiger AEs, aber weniger renale, ossäre AEs
Vorbehandelte Patienten
STEAL(Martin 2009)

Offen (n=357)

VL < 50

Effektivität gleich, aber mehr AEs unter KVX (u.a. kardiovaskuläre, aber geringe Abnahme der Knochendichte)
BICOMBO(Martinez 2009)

Offen (n=333)

VL < 200 > 6 Mo

Nicht-Unterlegenheit von KVX nicht gezeigt, mehr AEs unter KVX
VL = Viruslast in Kopien/ml, AE = Adverse Events.

Wie zu erkennen ist, ist die Datenlage nicht einheitlich. In HEAT und STEAL waren ABC+3TC weitgehend gleichwertig, in ACTG 5202, ASSERT und BICOMBO gab es doch ein paar Unterschiede zuungunsten von ABC+3TC. Möglicherweise ist die virologische Effektivität von TDF+FTC in bestimmten Settings etwas besser. Unter ABC+3TC treten etwas häufiger schwere Nebenwirkungen auf – allerdings erfolgte in einigen Studien wie BICOMBO oder ACTG 5202 keine HLA-Testung, die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. Zu betonen ist, dass die Unterschiede zwischen TDF+FTC und ABC+3TC trotz sehr unterschiedlichen Settings insgesamt nicht besonders groß waren.

AZT+3TC

In vielen Leitlinien war AZT+3TC früher einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. Auch die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. AZT+3TC werden zumeist als Combivir® gegeben. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000), haben wir die Erfahrung gemacht, dass die in Combivir® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert, AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren.

AZT+3TC sind etwa so effektiv wie AZT+FTC (Benson 2004). In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003, Shafer 2003), was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006, Pozniak 2006). Auch in einer großen ACTG-Studie war es schlechter verträglich (Campbell 2011). Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). Diese Beobachtung und die Tatsache, dass eine Einmalgabe nicht möglich ist, sorgen dafür, dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten.

DDI+3TC (FTC)

Diese Kombination gilt in vielen Leitlinien als Alternative, obgleich die Datenlage begrenzt ist. Aus früheren Duotherapie-Zeiten ist sie, verglichen mit anderen Backbones, sogar wenig vorteilhaft (Kuritzkes 1999). Die Effektivität ist neueren Studien zufolge wohl mit der von AZT+3TC vergleichbar, die Verträglichkeit über 48 Wochen war sogar etwas besser (Berenguer 2008). Angesichts der potentiellen Langzeittoxizität von DDI würden wir diese Kombination jedoch nur empfehlen, wenn gewichtige Gründe gegen TDF+FTC oder ABC+3TC sprechen.

Nicht empfohlene und schlechte Backbones

Betont werden sollte, dass sich die meisten der oben erwähnten Studien auf die Primärtherapie beziehen. Bei vorbehandelten Patienten können, bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten, andere, individuell zugeschnittene Backbones notwendig werden. Zu vermeiden sind allerdings die folgenden Kombinationen:

Leitlinien empfehlen inzwischen explizit, die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr, die den Einsatz noch rechtfertigt. Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie wie alle D4T-haltigen Regime nicht zu empfehlen. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt, dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004, Podzamczer 2006). Für D4T+FTC oder D4T+TDF gibt es weder Daten noch Argumente.

Gegen AZT+DDI sprechen die notwendige Nüchterneinnahme von DDI (AZT wird mit einer Mahlzeit besser vertragen) und die größeren gastrointestinalen Nebenwirkungen. AZT+TDF sind aufgrund divergierender Resistenzpfade vorbehandelten Patienten vorbehalten und in der Primärtherapie nicht sinnvoll.

TDF+DDI sind relativ toxisch und zeigten zuletzt in vielen Studien eine schlechte Wirksamkeit (siehe auch Problematische Primärtherapien). TDF+ABC dürften aufgrund rascher Resistenzbildung problematisch sein. Antagonistisch und damit kontraindiziert sind AZT+D4T und FTC+3TC.

Auch eine „Schaukeltherapie“ mit regelmäßigem Wechsel von einem Backbone zum anderen kann derzeit nicht empfohlen werden, obwohl Studien zeigen, dass diese Strategie zumindest nicht schadet (Molina 1999, Martinez-Picado 2003).
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Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Wirkungsweise

NNRTIs wurden 1990 erstmals beschrieben. Zielenzym ist wie bei den Nukleosidanaloga das Enzym Reverse Transkriptase. NNRTIs sind jedoch keine „falschen“ Bausteine, sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an das Enzym in einem Bereich, der nahe an der Substratbindungsstelle für Nukleoside liegt. Dadurch wird ein Komplex gebildet, durch den eine katalytisch aktive Bindungsstelle der Reversen Transkriptase blockiert wird. Diese kann nun weniger Nukleoside binden; die Polymerisation wird deutlich verlangsamt, die Virusreplikation gehemmt. NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden.

Die drei NNRTIs Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die Überlegenheit einer Dreifach- gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000), doch war der „Start“ der NNRTIs eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs.

Dies lag an der früh gemachten Beobachtung, dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs, also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime, praktisch wirkungslos ist. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resis­tenz­entwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch; Resistenzen können auch sehr schnell auftreten, sie bedeuten zudem fast immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse. Wird bei insuffizienter Virussuppression zu lange gewartet, ist die Kreuzresistenz so gut wie sicher: Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt. Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben, die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002, Jourdain 2004, Johnson 2005). Dies kann den Erfolg späterer NNRTI-Therapien beeinträchtigen (Lockman 2010). Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies durch die lange Halbwertszeit begünstigt (Muro 2005). Deswegen sollten NNRTIs einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden, wenn eine Therapiepause notwendig wird (siehe Kapitel Therapiepausen). Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTI-Resistenz nachweisbar (Wensing 2005). Ist sie einmal da, braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden. Es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004), weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTI-Mutationen nicht reduziert wird wie bei einigen PI- oder NRTI-Mutationen.

Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch gezeigt, dass NNRTIs sehr effektiv sind, wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden. In ihrer immunologisch-virologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig (Torre 2001, Robbins 2003, Soriano 2011). Studien wie ACTG 5142 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006, Riddler 2008). Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen, und zur Zulassung führten ausschließlich Surrogatmarker-Studien. Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004).

Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen, dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil antiretroviraler Therapien geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. So haben viele randomisierte Studien gezeigt, dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe das Kapitel Wann umstellen?).

Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. Nevirapin ist ein Induktor, Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw. Lopinavir sind die Interaktionen so stark, dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind.

Bis heute gibt es keine Studie, die eindeutig gezeigt hat, dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s. unten) und Etravirin nur als Salvage-Substanz fungiert, stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander (Mbuagbaw 2010). In 2NN („The Double Non-Nucleoside Study“) wurden Nevirapin und Efavirenz in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). Insgesamt 1.216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg, Nevirapin 2 x 200 mg, Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm, was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm, dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. Die Hepatotoxizität im Once-Daily-Arm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005). In einer randomisierten Studie war unter Once-Daily Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität zu beobachten (Podzamczer 2008). Auch in einer Substudie der randomisierten FIRST-Studie gab es keine Unterschiede zwischen Efavirenz und Nevirapin hinsichtlich der virologischen Effektivität (van den Berg 2008). In einer kleinen Studie waren unter Nevirapin mehr Patienten in ultrasensitiven Assays unter der Nachweisgrenze von 1 Kopie/ml als unter Efavirenz (Haïm-Boukobza 2011).

2NN, FIRST, aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen, dass bei der Wahl zwischen Nevirapin und Efavirenz vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Reviews: Sheran 2005, Mbuagbaw 2010). Mit Etravirin gibt es seit 2008 einen ersten Zweitgenerations-NNRTI, der eine Option bei NNRTI-Resistenzen gegenüber Nevirapin oder Efavirenz sein kann.

EinzelsubstanzenNevirapin (Viramune®) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (D’Aquila 1996). In frühen randomisierten Studien war Nevirapin so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003) und trendweise besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). In der kürzlich veröffentlichten ARTEN-Studie war die virologische Effektivität mit geboostertem Atazanavir vergleichbar (Soriano 2011), in OCTANE-II mit der von Lopinavir/r (McIntyre 2010). Nevirapin ist langfristig sehr gut verträglich und wirkt sich günstig auf das Lipidprofil aus (Van der Valk 2001, Van Leth 2004). In einer randomisierten Studie verbesserten sich die Lipide nach Ersatz von Efavirenz (Parienti 2007). Ob dies hilft, kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern, ist allerdings unklar.

Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung, die selten auch schwer sein kann. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Exantheme (Rash, Ausschlag) treten in 15-20 % auf und erfordern in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997). Sie lassen sich durch Antihistaminika oder Steroid-Prophylaxen nicht verhindern (GESIDA 2004, Launay 2004). Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis 5-facher Normwert) kann oft weiter behandelt werden. Doch Vorsicht, wenn beides vorliegt! Bei Rash wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. Die ersten 18 Wochen sind kritisch, allerdings kann die Lebertoxizität auch später auftreten (Sulkowski 2002). Patienten mit chronischen Hepatitiden sind gefährdet, ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000, Sanne 2005, Kappelhoff 2005).

Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/μl ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0,9 %), bei Männern steigt das Risiko ab 400 CD4-Zellen/µl (6,3 % versus 1,2 %). Obgleich einige Studien die Assoziation mit dem Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Manfredi 2006, Wolf 2006, Chu 2010), sollte Nevirapin bei therapienaiven Patienten oberhalb dieser Werte nicht begonnen werden.

Bei vorbehandelten Patienten, die bei guter Virussuppression auf Nevirapin wechseln, scheint dagegen das Risiko auch bei guten CD4-Zellen nicht erhöht zu sein (Mocroft 2007, De Lazzari 2008, Wit 2008). Im August 2010 änderte die EMEA die Warnhinweise in der Fachinformation – bei einer Viruslast unter 50 Kopien/ml kann unabhängig von der CD4-Zellzahl auf Nevirapin umgestellt werden.

Wahrscheinlich gibt es eine genetische Prädisposition – Zusammenhänge mit HLA-(Martin 2005) und Drug-Transporter-Genvarianten (Haas 2006, Ritchie 2006) sind beschrieben. Allerdings kann bislang kein Test eine Unverträglichkeit zuverlässig vorhersagen (Yuan 2011). Häufig sind γ-GT-Erhöhungen, die die Patienten fälschlicherweise dem Verdacht übermäßigen Alkoholkonsums aussetzen können.

Die Pharmakokinetik erlaubt die einmal tägliche Gabe (Van Heeswijk 2000). Schon in 2NN oder Atlantic wurde Nevirapin mit Erfolg so eingesetzt (van Leeuwen 2003, van Leth 2004). Auch in anderen Studien zeigten sich keine Unterschiede, weder hinsichtlich der Toxizität, noch hinsichtlich der antiretroviralen Vorbehandlung (Calmy 2009, Podzamczer 2009). Die Einmalgabe von Nedvirapin ist allerdings bislang nicht zugelassen. In der VERxVE-Studie zeigte sich eine gute Wirksamkeit einer Extended-Release-Formulierung von Nevirapin (Gathe 2010), der Launch ist für Mitte 2011 geplant.

Efavirenz (Sustiva®) war der dritte NNRTI und der erste, bei dem gezeigt wurde, dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig, wahrscheinlich sogar besser sind als PIs. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Seitdem wurde Efavirenz viel mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004), in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003) und in AI424-034 und ACTG 5202 wenigstens so effektiv wie Atazanavir bzw. Atazanavir/r (Squires 2004, Daar 2011). In ACTG 5142 zeichnete sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab, obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008).

Auch wenn Efavirenz in vielen Leitlinien als ein Medikament der ersten Wahl gilt, ist es nicht ohne Probleme. Typisch sind (meist) moderate ZNS-Störungen. Um diese zu „verschlafen“, sollten Patienten angewiesen werden, Efavirenz abends vor dem Schlafengehen einzunehmen. Die ZNS-Störungen manifestieren sich als Schwindel und Benommenheit („dizzyness“), aber auch als sehr lebhafte oder gar Alpträume. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Patienten im Schichtdienst sollten eher kein Efavirenz einnehmen. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001), und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei afrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004, Wyen 2008). Untersuchungen zeigen, dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). In einer Studie berichteten nach vier Wochen 66 % der Patienten über Schwindel, 48 % über abnormale Träume, 37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). Zwar bilden sich die Symptome meist zurück, doch können sie bei etwa einem Fünftel persistieren (Lochet 2003). Efavirenz sollte dann ersetzt werden. Eine Studie zeigte, dass die ZNS-Nebenwirkungen durch ein zweiwöchiges Einschleichen reduziert werden könnten – validiert ist dieses Vorgehen allerdings nicht (Gutiérrez-Valencia 2009).

Die Lipide werden nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin (Parienti 2007). Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie, die nicht nur psychisch belastend, sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). Kontraindiziert ist Efavirenz zudem in der Schwangerschaft. Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz daher möglichst vermeiden, insbesondere bei Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen. Im Vergleich zu Nevirapin gibt es dafür seltener Leberprobleme. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. Darüber hinaus gibt es Efavirenz seit 2007 in der fixen Kombination mit Tenofovir und FTC als Atripla®.

Tabelle 2.4. Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin und Efavirenz (die Angaben basieren auf diversen, in diesem Kapitel zitierten Studien)
 

Nevirapin

Efavirenz

ZNS-Nebenwirkungen

Selten

58-66 %

Schwere ZNS-Nebenwirkungen

sehr selten

5-7 %

Hepatotoxizität

17 %

8 %

Teratogenität

nein

Ja

Dyslipidämie

nein

häufig

Gynäkomastie

nein

gelegentlich

Rash – Ausschlag

15 %

5 %

Etravirin (Intelence®, TMC 125) von Tibotec bzw. Johnson & Johnson ist ein Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon und der erste Zweitgenerations-NNRTI. Die in 2008 erteilte Zulassung beschränkt sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten PI-Regimen. Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004). Die Resistenz-Barriere liegt offenbar höher als für andere NNRTIs, da Etravirin durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase binden kann (Vingerhoets 2005). Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004).

In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1,99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003), bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0,89 Logstufen (Gazzard 2003). In C233, einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI- und PI-Mutationen, lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007). Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab.  Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. Sie wurde vorzeitig abgebrochen, da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008). Seitens Tibotecs wurde argumentiert, dass die Baseline-Resistenzen in dieser Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. Außerdem zeigte die verwendete Formulierung von Etravirin eine geringe Bioverfügbarkeit, die inzwischen deutlich verbessert wurde (Kakuda 2008). Allerdings gelang es bisher nicht, pharmakokinetische Daten mit dem virologischen Erfolg in Verbindung zu bringen (Kakuda 2010).

Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). In diesen erhielten insgesamt 1.203 Patienten mit Therapieversagen, einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären PI-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo, kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007, Madruga 2007). Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. Nach 96 Wochen erreichten 57 % unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 36 % unter Plazebo (Katlama 2010). Allerdings nahm auch in den DUET-Studien die Wirkung mit zunehmender Zahl bestehender NNRTI-Mutationen ab, wie alle Substanzen braucht auch Etravirin gute, aktive Partner-Substanzen, um seine Wirkung voll zu entfalten (Tambuyzer 2010, Trottier 2010).

Vertragen wird Etravirin meist gut (Cohen 2009). In den DUET-Studien war die Verträglichkeit mit der von Plazebo vergleichbar. Lediglich der für NNRTIs typische Rash wurde öfter beobachtet (19 versus 11 %), allerdings war er meist mild (Katlama 2009). Im Oktober 2009 verschickte die Firma allerdings einen Rote-Hand-Brief, nachdem es vereinzelt Fälle schwerer Allergien (Toxischer epidermaler Nekrolyse, DRESS-Syndrom) gegeben hatte. Ein Wechsel von Efavirenz auf Etravirin kann helfen, die ZNS-Nebenwirkungen von Efavirenz zu reduzieren – Patienten, die Efavirenz gut vertragen, sehen allerdings keinen Vorteil durch einen Wechsel (Ngyen 2011, Waters 2011).

Relevante Interaktionen mit Methadon oder antiretroviralen Substanzen scheint es nicht zu geben, mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant, wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). Die Dosis liegt bei täglich 400 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 100 mg), die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte, um die Resorption zu erhöhen.

Insgesamt ist Etravirin also eine wichtige, gut verträgliche Option bei vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenzen. Die Wirkung ist jedoch nicht unbegrenzt. Wie alle anderen antiretroviralen Medikamente benötigt auch Etravirin weitere aktive Substanzen, um nicht schnell verbrannt zu werden. Bei NRTI- und NNRTI-Resistenzen reicht es nicht, Etravirin mit neuen oder recycelten NRTIs zu kombinieren – es sollte daher immer mit einem geboosterten PI kombiniert werden.

Delavirdin (Rescriptor®) war im April 1997 der zweite von der FDA zugelassene NNRTI. Wegen der Pillenzahl und einer dreimal am Tag notwendigen Einnahme wird Delavirdin jedoch kaum verordnet. Man sollte die Verschreibung begründen können – Delavirdin ist in Europa nicht zugelassen. 1999 lehnte die EMEA einen Antrag wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsdaten ab. Dabei dürfte Delavirdin etwa so effektiv sein wie die anderen NNRTIs (Conway 2000). Wahrscheinlich sind Exantheme (30 %) häufiger. Delavirdin erhöht die Plasmaspiegel diverser PIs (Harris 2002). Diesen Booster-Effekt zu nutzen hat sich jedoch nicht durchgesetzt.

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Proteaseinhibitoren (PIs)

Wirkungsweise

Die HIV-Protease spaltet ein virales Makromolekül, das so genannte gag-pol-Polyprotein in seine Untereinheiten. Wird die Protease gehemmt und unterbleibt die proteolytische Aufspaltung, entstehen nicht-infektiöse Viruspartikel. In dem Wissen um die Molekülstruktur der viralen Protease wurden Anfang der 90er die ersten Proteaseinhibitoren (PIs) designt – die Substanzen wurden so modifiziert, dass sie genau in das aktive Zentrum der HIV-Protease passten (Review: Youle 2007).

Proteasehemmer haben Mitte der 90er Jahre die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert. In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde damals die Wirksamkeit von Indinavir, Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s.u.) zeitweise in die Kritik gerieten, bleiben sie ein essentieller Bestandteil antiretroviraler Therapien. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar so etwas wie eine Renaissance – inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht.

Wie bei den NNRTIs gibt es seit Jahren einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage, welcher PI der wirksamste ist. Die bisher beobachteten Unterschiede in randomisierten Studien sind nicht so groß, als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI. Geboosterte PI-Kombinationen sind effektiver als ungeboosterte (siehe unten).

Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung – sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Weitere Probleme können Interaktionen bereiten, die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001), was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002). Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Ritonavir ist der stärkste Inhibitor, Saquinavir wohl der schwächste.

Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben, bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995). Mit Darunavir und Tipranavir gibt es zwei PIs der zweiten Generation, die bei den meisten PI-Resistenzen noch gut wirken (siehe unten).

Proteasehemmer „boostern“ – warum und wie?

Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4, einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems. Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert („geboostert“) werden: Maximalkonzentration, Talspiegel und Halbwertszeit (Kempf 1997). Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion, reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht. Bei einigen PIs ist so erst die Zweimal- oder sogar Einmalgabe möglich geworden.

Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein „/r“ im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht. Unter geboosterten PIs werden bei therapienaiven Patienten nur sehr selten Resistenzen beobachtet, die genetische Barriere ist sehr hoch. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r, für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006), sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006), Atazanavir/r (Malan 2008), Saquinavir/r (Ananworanich 2006) und Darunavir/r (Ortiz 2008). Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt. Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll, weil die Spiegel nur unwesentlich steigen.

Die PI-Boosterung kann möglicherweise helfen, durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000). Eine randomisierte Studie stellte dieses bislang weithin akzeptierte Konzept allerdings zumindest bei ausgeprägten Resistenzen in Frage (Demeter 2009). Durch eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation geboosterter PIs ließ sich in dieser Studie die virologische Effektivität einer Salvage-Therapie jedenfalls nicht überzeugend verbessern.

Die Boosterung mit Ritonavir birgt auch Risiken. So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben – was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. Bei jeder Boosterung, vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen, sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit, Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden, da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. Oft werden Dosisanpassungen erforderlich.

Tabelle 2.5: Gängige Proteasehemmer-Dosierungen mit Ritonavir-Boosterung

Dosen (mg)

Pillen*/Tag

Bemerkung
Atazanavir/r

1 x 300/100

1 x 2

Keine Einschränkung
Darunavir/r

2 x 600/100

2 x 2

Keine Einschränkung
Darunavir/r

1 x 800/100

1 x 3

Nur bei nicht vorbehandelten Patienten
Fosamprenavir/r

2 x 700/100

2 x 2

sollte statt Amprenavir verwendet werden
Fosamprenavir/r

1 x 1400/200

1 x 4

nur in den USA (PI-naive) zugelassen
Indinavir/r

2 x 800/100

2 x 3

wohl vermehrt Nierensteine (?)
Lopinavir/r

2 x 400/100

2 x 2

einzige feste Booster-Kombination
Lopinavir/r

1 x 800/200

1 x 4

nur bei wenigen PI-Mutationen
Saquinavir/r

2 x 1000/100

2 x 3

offiziell zugelassene Boosterung
Tipranavir/r

2 x 500/200

2 x 4

nur bei Vorbehandlung zugelassen
*Pillenzahl jeweils inklusive der Ritonavir-Dosis.

Einzelsubstanzen

Amprenavir (Agenerase®) war im Juni 2000 der fünfte PI in Europa. Wurde 2004 durch Fosamprenavir (Telzir®, siehe unten) ersetzt und vom Markt genommen.

Atazanavir (Reyataz®) war im März 2004 der erste PI auf dem Markt, der einmal pro Tag gegeben werden kann. Bei therapienaiven Patienten wurde Atazanavir mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. In Phase II war es verträglicher als Nelfinavir, die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). Sowohl ungeboostert als auch geboostert war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004, Daar 2010) oder Nevirapin (Soriano 2011). In der CASTLE-Studie, in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde, war es virologisch mindestens gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und gastrointestinal besserer Verträglichkeit (Molina 2008+2010). CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. Obgleich mehrere randomisierte Studien keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigten (Malan 2008, Squires 2010), wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Geboostert ist es dagegen gleichwertig mit Lopinavir, zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006).

Im Vergleich zu anderen PIs sind die Einflüsse von Atazanavir auf das Lipidprofil weniger ungünstig (Review: Carey 2010), was wohl sein Hauptvorteil ist. Die Lipide bessern sich, wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Gatell 2007, Soriano 2008, Calza 2009, Mallolas 2009). Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). Die Endothelfunktion, die als Folge erhöhter Lipide einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse darstellt, wird dagegen durch Atazanavir nicht verbessert (Flammer 2009, Murphy 2010). Derzeit bleibt somit unklar, ob die verbesserten Lipide unter Atazanavir auch für weniger Myokardinfarkte sorgen. Ob sich das günstige Lipidprofil auch in weniger Lipodystrophie niederschlägt, wie kleinere Studien suggerieren (Haerter 2004, Jemsek 2006, Stanley 2009), ist ebenso noch offen. Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Review: Carey 2010). Eine randomisierte Studie ergab unter Atazanavir/r erstaunlicherweise etwas weniger Lipoatrophie als unter ungeboostertem Atazanavir (McComsey 2009).

Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als 50 % auftretenden Bilirubin-Erhöhungen, die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004, Niel 2008, Soriano 2008). Einige Patienten entwickeln einen Ikterus. Der Mechanismus ähnelt der Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht. Inzwischen wurde ein (sonst harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere Hepatotoxizität bislang nur vereinzelt beschrieben wurde (Eholie 2004), sollte man die Leberwerte im Auge behalten und Atazanavir bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen. Problematisch sind zudem einige ungünstige Interaktionen. Vor allem bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir sinken die Atazanavir-Spiegel deutlich, weshalb unbedingt Ritonavir gegeben sollte (Le Tiec 2005). Ungünstige Interaktionen gibt es auch mit Protonenpumpenhemmern (siehe Kapitel Interaktionen).

Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L, einer Mutation, die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen, und bei moderaten PI-Resistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003).

Darunavir (Prezista®, früher TMC-114) ist ein PI, der von der belgischen Firma Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde. Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003) war Darunavir zunächst eine wichtige Option bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen. In 2008 wurde die Zulassung jedoch auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet (siehe unten). Zwei große Phase IIb-Studien, POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung für vorbehandelte Patienten. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). Die Vorbehandlung war mit drei Klassen und im Median 11 Substanzen intensiv, es bestanden zahlreiche Resistenzen. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml – ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis. Auch in den DUET-Studien, in denen Darunavir mit Etravirin (siehe dort) kombiniert wurde, überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich.

Schon bei moderater Vorbehandlung war Darunavir zum Beispiel Lopinavir überlegen. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit PIs vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007). Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. Virologisches Versagen und auch Resistenzen gegen begleitende Substanzen waren unter Darunavir deutlich seltener; interessanterweise wurde die Effektivität nicht durch PI-Mutationen kompromittiert (De Meyer 2008+2009).

In 2008 wurde die Indikation schliesslich auf therapienaive Patienten ausgeweitet. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008, Mills 2009). Die Einmalgabe scheint übrigens auch bei vorbehandelten Patienten möglich, wenn keine Darunavir-Resistenzen bestehen (De Meyer 2008, Cahn 2010).

Darunavir wird gut vertragen. PI-typische gastrointestinale Nebenwirkungen sind moderat, die Diarrhoen sogar eher milder als bei anderen PIs (Clotet 2007, Madruga 2007). Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen scheinen kaum eine Rolle zu spielen. Dafür entwickeln etwa 5-15 % der Patienten einen Rash. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir – die Plasmaspiegel von Darunavir sinken, die Kombination ist zu vermeiden. Dies gilt auch für Sildenafil und Östrogenpräparate.

Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert. Sie liegen überwiegend an den Codons 32, 47, 50 und 87 (De Meyer 2006), ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität deutlich ab (Pozniak 2008). Weil Darunavir strukturell Fosamprenavir ähnelt, ist auch das Resistenzprofil relativ überlappend, was allerdings durch den sehr hohen klinischen Cut-off Darunavirs ausgeglichen wird und klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist (Parkin 2008). Eine Vorbehandlung mit Amprenavir oder Fosamprenavir scheint die Wirkung Darunavirs nicht zu kompromittieren. Angesichts der hohen Resistenzbarriere der Substanz scheint u.U. sogar ein Einsatz als Monotherapie möglich (Katlama 2010, siehe unten).

Fosamprenavir (Telzir®, USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und resorbierbar als Amprenavir. Dies bedeutet vor allem weniger Pillen. Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit, aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen, weshalb die Firma GSK nun die Erweiterung der Zulassung auf die Einmalgabe in Europa nicht weiter verfolgt. Wenn man Fosamprenavir trotzdem unbedingt einmal täglich geben will, reichen wohl auch 100 mg Ritonavir (Hicks 2009).

Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. Bei therapienaiven Patienten in der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004), in der relativ kleinen ALERT-Studie so wirksam wie Atazanavir/r (Smith 2006). Resistenzen unter Fosamprenavir/r traten auch nach 48 Wochen nicht auf (MacManus 2004). In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen, auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %, Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004).

Fosamprenavir spielt derzeit eher eine untergeordnete Rolle. Ein echter Vorteil gegenüber anderen PIs ist nicht zu entdecken. Ein Vorteil mag sein, dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt. Wichtig: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch relevant) senken, wenn Fosamprenavir nicht mit Ritonavir geboostert wird.

Indinavir (Crixivan®) ist einer der ältesten PI, der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997, Hammer 1997). Später schnitt Indinavir, zumindest ungeboostert, mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003), in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003), in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999).

Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf (Meraviglia 2002), weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1,5 Liter täglich). Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000), unter der Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002). In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme, die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie, trockene Haut und Lippen, einwachsende Nägel. Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007), spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie.

Lopinavir/r (Kaletra®) ist seit der Zulassung im April 2001 der bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir, die die Lopinavir-Konzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). Durch die 2006 eingeführten Tabletten, die die bisherigen Weichkapseln ersetzten (Gathe 2008), wurde eine Reduktion der täglichen Pillenzahl möglich. Lopinavir ist einer der am meisten verschriebenen PIs weltweit und seit Oktober 2009 auch für die Einmalgabe zugelassen, nachdem mehrere Studien eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit gezeigt hatten (Molina 2007, Gathe 2009, Zajdenverg 2009, Gonzalez-Garcia 2010). Allerdings gibt es auch Indizien für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008, Flexner 2010). Es wird daher empfohlen, Lopinavir nur dann einmal täglich einzusetzen, wenn die Zahl der PI-Resistenzen begrenzt ist.

Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002), weshalb es lange als der PI der ersten Wahl galt. Große, randomisierte Studien wie KLEAN, GEMINI, ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt, dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten PIs wie Fosamprenavir (Eron 2006), Saquinavir (Walmsley 2009) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008), möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit.

Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab, vor allem hinsichtlich Verträglichkeit, aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. Fosamprenavir (Elston 2004) – die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar schwächer (Madruga 2007, De Meyer 2009).

Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten, jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003, Conradie 2004, Friend 2004). Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere, und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage (siehe Kapitel 6). Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen, Übelkeit), die unter Once Daily möglicherweise häufiger sind (Johnson 2006). Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien, die ausgeprägter sind als unter Atazanavir (Molina 2008, Mallolas 2009), Darunavir (Mills 2009) und Saquinavir (Walmsley 2009), allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006). Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden.

Nelfinavir (Viracept®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt. Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag, eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen. Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir weniger potent: Gezeigt wurde dies (trendweise) für Nevirapin (Podzamczer 2002), deutlicher noch für Efavirenz (Albrecht 2001, Robbins 2003) und Lopinavir/r (Walmsley 2002). Die Formulierung Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich) von Pfizer ist hierzulande nur als Import erhältlich. In Europa, wo Roche die Rechte hat, spielt Nelfinavir praktisch keine Rolle mehr.

Ritonavir (Norvir®) war der erste PI, dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet, da es einfach zu schlecht vertragen wird. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet. In der dafür üblichen „Baby-Dose“ (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus. Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen, und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel „Interaktionen“). Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs. Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten. Seit 2010 stehen statt der bisherigen Kapseln neue Tabletten zur Verfügung, bei denen eine Kühlung nicht mehr erforderlich ist.

Saquinavir (Invirase 500®, früher Invirase®, Fortovase®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen, deren Wirkung anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Durch Boosterung mit Ritonavir und gleichzeitige Nahrungsaufnahme werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen. Die früheren Hardgel-(Invirase®) und Softgel (Fortovase®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500®-Tabletten ersetzt, durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). Studien aus der Fortovase®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500® übertragbar, weshalb sie hier nicht besprochen werden sollen. In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500® bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). Die Lipidveränderungen, vor allem Triglyceride, fielen unter Saquinavir etwas moderater aus, auch Diarrhoen waren etwas weniger ausgeprägt. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Armen gleich hoch. Saquinavir ist somit ein gut verträglicher PI mit einer langen Entwicklungsgeschichte. Momentan ist allerdings – bei höheren Pillenzahlen – kein Vorteil gegenüber anderen PIs wie Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir zu entdecken.

Tipranavir (Aptivus®) ist der erste nicht-peptidische PI, der im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir, verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004), jeweils zum Essen eingenommen.

Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F, V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch beachtliche Effekte. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt – bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit reduziert (Baxter 2006).

Zur Zulassung führten zwei Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an 1.483 intensiv vorbehandelten Patienten. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens 1.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation. Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI, jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006). Wesentliche Nebenwirkungen sind Dyslipidämien, die in den RESIST-Studien ausgeprägter waren als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen der Triglyceride: 22 versus 13 %), sowie teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (Grad 3-4: 7 versus 1 %). Lipide und Transaminasen sollten unter Tipranavir beobachtet werden. Bei therapienaiven Patienten, in denen Tipranavir mit Lopinavir verglichen wurde, schnitt es vor allem aufgrund seines Nebenwirkungsprofils schlechter ab (Cooper 2006). Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass die aktuelle Indikation („mehrfach vorbehandelte Erwachsene mit Viren, die gegen mehrere PIs resistent sind“) erweitert wird. Bei deutlich erhöhten Transaminasen (5-10 fach) sollte es abgesetzt bzw. gar nicht erst begonnen werden.

Hinzu kommen einige ungünstige Interaktionen (siehe Interaktions-Kapitel): Die Spiegel von Lopinavir, Saquinavir, Atazanavir und Amprenavir fallen signifikant ab, so dass eine Doppel-PI-Strategie mit Tipranavir nicht in Frage kommt. Die Spiegel von Abacavir, AZT und Etravirin sinken ebenfalls, so dass diese Kombinationen auch eher nicht zu empfehlen sind. DDI muß in zweistündigem Abstand eingenommen werden, die Kombination mit Delavirdin kontraindiziert.

Tipranavir ist heute eine wichtige Option für mehrfach vorbehandelte Patienten mit PI-resistenten Viren. Ein direkter Vergleich (POTENT) zu dem Konkurrenz-PI Darunavir wurde beendet, da die Rekrutierung zu schleppend verlief. Die bislang angestellten Quervergleiche sind angesichts der heterogenen Patientenpopulationen in den RESIST-(Tipranavir) bzw. POWER-(Darunavir) Studien wenig aussagekräftig.

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Entry-Inhibitoren

Wirkungsweise

Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:

  1. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“)
  2. Die Bindung an Korezeptoren und schließlich
  3. Die Fusion von Virus und Zelle

Abbildung 1: Der Eintritt von HIV in die Wirtszelle („host cell“) mit den drei entscheidenden Schritten (Grafik mit freundlicher Genehmigung aus: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598-602).

Alle drei Schritte des Eintritts können medikamentös gehemmt werden. Schritt 1 wird durch Attachment-Inhibitoren verhindert, Schritt 2 durch Korezeptorantagonisten blockiert, Schritt 3 durch Fusions-Inhibitoren gehemmt. Alle drei Wirkstoffklassen, Attachment-Inhibitoren, Korezeptorantagonisten (hier sind je nach Korezeptor noch CCR5- und CXCR4-Antagonisten zu unterscheiden) und Fusions-Inhibitoren, werden zum jetzigen Zeitpunkt sehr vereinfachend als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Diese waren nach den NRTIs, NNRTIs und den PIs die vierte Wirkstoffklasse in der antiretroviralen Therapie. Wesentlicher Unterschied zu diesen Medikamenten ist die Tatsache, dass die Entry-Inhibitoren nicht intrazellulär wirken, sondern bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Replikationszyklus von HIV ansetzen – ein Umstand, von dem man sich generell eine bessere Verträglichkeit erhofft.

Während die Attachment-Inhibitoren noch in klinischer Erprobung sind, gibt es mit Maraviroc in der Gruppe der Korezeptorantagonisten und mit T-20 als erstem Fusionsinhibitor bereits zugelassene Präparate. Maraviroc und T-20 werden in diesem Kapitel besprochen, für weitere Entry-Inhibitoren sei auf das nächste ART-Kapitel 2011/2012 verwiesen.

Korezeptorantagonisten

Allgemeines

Neben dem CD4-Rezeptor braucht HIV für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. Die beiden wichtigsten sind CCR5 und CXCR4, die Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden (Alkhatib 1996, Deng 1996, Doranz 1996). Benannt wurden diese Rezeptoren nach ihren natürlichen Chemokinen, die normalerweise an sie binden. Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab. Bei CCR5-Rezeptoren sind es die „CC-Chemokine“ MIP und RANTES, bei CXCR4-Rezeptoren ist es das „CXC-Chemokin“ SDF-1.

HIV-Varianten benutzen entweder CCR5- oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet, wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen; Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren. R5-Viren sind Viren, die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: „M-trope“ Viren), X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: „T-trope“ Viren). „Dualtrope“ Viren können beide Rezeptoren benutzen, darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5- und X4-Viren. Bei den meisten HIV-Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; X4-Viren, die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können, treten erst in späten Stadien auf. Sie kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor, reine X4-Populationen sind sehr selten. Der Tropismuswechsel von R5 zu X4 geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997, Scarlatti 1997).

Bei einigen Menschen besteht eine angeborene, reduzierte Expression des CCR5-Rezeptors. Diese ist meist auf eine 32-Basenpaar-Deletion im CCR5-Gen (∆32-Mutation) zurückzuführen. Menschen mit einem solchen Gendefekt infizieren sich schlechter mit HIV, bei einer Infektion verläuft die Progression zu AIDS langsamer (Dean 1996, Liu 1996, Samson 1996). Das Fehlen des CCR5-Rezeptors aufgrund dieses Gendefekts bleibt offenbar sonst weitgehend ohne Krankheitswert. Die medikamentöse CCR5-Rezeptor-Blockade durch so genannte CCR5-(Korezeptor)-Antagonisten ist somit ein ein attraktives therapeutisches Ziel. In 2008 wurde der Fall eines HIV-Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und allogener Stammzelltransplantation veröffentlicht, dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war – nach der Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011).

Bei therapienaiven Patienten liegen in etwa 80-90 % R5-Populationen vor, bei vorbehandelten sind es etwa 50 % (Hoffmann 2007). Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast, um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005, Brumme 2005). Reine X4-Populationen gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden, bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl dagegen in über 50 % der Patienten (Brumme 2005).

Dies bedeutet, dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten mit fortgeschrittener Infektion (und X4-Viren) oft ungeeignet. Ihre Rolle dürfte eher im „Ersatz“ herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen, wenn es zum Beispiel darum geht, die mitochondriale Toxizität zu reduzieren.

Tropismus-Test

Zwar scheinen CCR5-Antagonisten bei X4/R5-Mischpopulationen ohne negative Effekte zu bleiben (siehe unten), doch ist schon allein aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig, um individuell zu klären, ob der Einsatz eines CCR5-Antagonisten überhaupt Sinn macht. Es besteht zudem die Möglichkeit, dass bei einer Nicht-Wirksamkeit des CCR5-Antagonisten die ganze ART wackelt und neue Resistenzen acquiriert werden. Deshalb hat sich mittlerweile ein neuer Laborzweig etabliert, der ausschliesslich zum Ziel hat, zuverlässig vorherzusagen, welchen Korezeptor eine Viruspopulation benutzt. Mehr Informationen finden sich im Resistenz-Kapitel.

Für eine phänotypische Tropismusbestimmung stehen vor allem mit dem Trofile® (Monogram Biosciences), aber auch mit Phenoscript® (VIRalliance) oder XtrackC/PhenX-R® (inPheno) mehrere kommerzielle Assays zur Verfügung. Diese Tests sind jedoch kompliziert, gelingen nur bei mindestens 500-1000 Viruskopien/ml und dauern mehrere Wochen. Eine neue Version, Trofile ES® (enhances sensitivity) erfasst bereits sehr kleine Mengen an dualtropen oder X4-Viren. Durch die dadurch bessere Vorhersage des Tropismus wird wahrscheinlich auch die Effektivität der CCR5-Antagonisten erhöht (Saag 2008, Su 2008).

Die technisch einfachere und kostengünstigere genotypische Tropismusbestimmung wurde kürzlich validiert (Sierra 2007). Momentan konzentriert man sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120, da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003, Briz 2006). Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden – Viren mit identischer V3-Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006, Low 2007). Dennoch scheint nach dem aktuellen Kenntnisstand die genotypische Tropismus-Testung geeignet, den aufwändigen phänotypischen Trofile-Assay ersetzen zu können (Poveda 2009).

CCR5-Antagonisten kamen bisher trotz ihrer bislang guten Verträglichkeit für die vielen Patienten, die unter anderen Substanzen an Nebenwirkungen leiden, nicht in Frage, solange die Viruslast gut supprimiert war – die phänotypische Testung erfordert eine Viruslast von mindestens 1000 Kopien/ml. Genotypische Tests benötigen wahrscheinlich weniger Viren. Aktuell wird versucht, den Tropismus auch aus proviraler DNA bei Patienten mit geringer Viruslast zu bestimmen. Diese Methode untersucht somit das Erbgut von HIV, das in das Genom infizierter Zellen integriert ist. Erste Erfahrungen zeigen, dass dies möglich und vor allem auch sinnvoll ist (Soulié 2009). Die Kostenerstattung für den Tropismustest ist noch immer nicht geklärt – die Maraviroc-Herstellerfirma ViiV ist inzwischen nicht mehr bereit, die Kosten zu übernehmen, weshalb jetzt individuelle Anfragen an die Krankenkassen notwendig sind.

Tropismus-Shift und andere Konsequenzen

Unter CCR5-Antagonisten ist oft bei Patienten, deren Therapie virologisch nicht erfolgreich ist, ein selektionsbedingter Shift hin zu X4-Viren zu beobachten. Diese X4-tropen Viren entstehen aber wohl nur sehr selten tatsächlich neu, sondern werden wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert (Westby 2006). In einer Pilotstudie, in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten, waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Saag 2009) – eine durch den X4-Shift bedingte HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint also eher unwahrscheinlich.

Abbildung 2: Wirkung der allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc (und Vicriviroc). Durch die Bindung in eine transmembrane Tasche wird das Rezeptormolekül räumlich verändert, was dann letztlich die Bindung des viralen Proteins gp120 an den Rezeptor unmöglich macht. Der Rezeptor wird also nicht einfach nur besetzt. R5A = CCR5-Antagonist

Was für Konsequenzen könnte die CCR5-Blockade sonst noch haben? Obwohl Patienten mit dem angeborenem ∆32-Gendefekt für den CCR5-Rezeptor normalerweise gesund sind, gibt es Befürchtungen, dass eine medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte – Motto: zu irgendetwas muss dieser Chemokin-Rezeptor doch schließlich gut sein. Menschen mit der ∆32-Deletion sind deshalb in zahllosen Studien untersucht worden, ob bei ihnen bestimmte Erkrankungen häufiger oder möglicherweise sogar seltener sind als bei Patienten ohne diesen Gendefekt. Am intensivsten diskutiert wurde ein vermehrtes Auftreten von West-Nil-Virusinfektionen (Glass 2006) oder FSME (Kindberg 2008), dagegen scheint die ∆32-Deletion protektiv für Rheuma zu sein (Review: Prahalad 2006). Insgesamt ist die Studienlage derzeit jedoch noch so heterogen und oft auch widersprüchlich, dass nicht von einer eindeutigen Assoziation des Gendefekts mit bestimmten Erkrankungen gesprochen werden kann. Allerdings ist angesichts der zeitlich noch begrenzten Erfahrungen mit CCR5-Antagonisten Wachsamkeit geboten. Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Dies trat bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005). Auch negative Auswirkungen auf Impfungen werden diskutiert (Roukens 2009).  Eine Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc ergab zudem keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion (Ayoub 2007). Ein anfangs etwas beunruhigender Bericht über Tumorerkrankungen in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2007) haben sich in sämtlichen Folgestudien nicht bestätigt.

Immunmodulation mit CCR5-Antagonisten?

Für Maraviroc konnte in einer Metaanalyse sämtlicher großer Studien gezeigt werden, dass die CD4-Zellanstiege insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008). Dies führte zu der Annahme, dass CCR5-Antagonisten möglicherweise als Immunmodulatoren dienen könnten. Die bisherigen Studien zum Effekt einer zusätzlichen Gabe bei Patienten mit schlechter Immunrekonstitution sind jedoch eher ernüchternd (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Hunt 2011). Allerdings gibt es Hinweise auf positive Effekten auf die Immunaktivierung (Funderburg 2010, Wilkin 2010+2011) und auf latente Virusreservoire (Gutiérrez 2010). Abseits experimenteller Studien ist dazu aber noch nichts spruchreif.

Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3)

Maraviroc (Celsentri®, USA: Selzentry®) ist der erste und bislang einzige CCR5-Antagonist, der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde. Maraviroc bindet allosterisch an den Rezeptor, besetzt ihn also nicht nur, sondern verändert das Rezeptormolekül räumlich über die Bindung in eine transmembrane Tasche, was die Bindung des viralen Proteins an den Rezeptor erschwert (siehe Abbildung 2). Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach 10-15 Tagen um etwa 1,6 Logstufen (Fätkenheuer 2005).

Zur Zulassung führten zwei fast identische Phase-III-Studien, MOTIVATE-1 (USA, Kanada) und -2 (Europa, Australien, USA). In diese waren 1.049 mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens 5.000 Kopien/ml aufgenommen worden, die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008, Fätkenheuer 2008). Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal, 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage „optimierten“ Therapie – in dieser waren allerdings Substanzen wie Darunavir, Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Der Effekt zeigte sich auch bei hoher Viruslast und multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008) und blieb auch über 96 Wochen bestehen (Hardy 2010). Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift zu X4-Viren, der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war, keine negativen Konsequenzen.

Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc getestet (Cooper 2010, Sierra-Madero 2010). In der MERIT-Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65,3 versus 69,3 %). Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11,9 versus 4,2 %). Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an, doch das primäre Ziel der Studie, die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen, wurde nicht ganz erreicht. Erstaunlicherweise wurde der Wirksamkeitsunterschied nur in Ländern der südlichen Hemisphäre beobachtet. Eine retrospektive Analyse ergab zudem, dass fast 4 % Patienten im Maraviroc-Arm in den Wochen zwischen Screening und Baseline einen Shift von R5- zu dualtropen Viren gezeigt hatten. Bei diesen war das Ansprechen besonders schlecht. Wäre der Unterschied zwischen Maraviroc und Efavirenz bei einem besseren, sensitiveren Test nicht relevant gewesen? Eine retrospektive Nachuntersuchung mittels eines verbesserten Trofile-Assays, in der keine Unterschiede mehr erkennbar waren, scheint dies zu bestätigen (Cooper 2010). Auf Basis dieser Daten erteilte die FDA Maraviroc im November 2009 die Zulassung auch für therapienaive Patienten. Der EMEA reichten die Daten freilich nicht für eine solche Ausweitung der Indikation.

Wie in den MOTIVATE-Studien beeindruckte auch in MERIT die gute Verträglichkeit von Maraviroc. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen nur bei 4,2 gegenüber 13,6 % unter Efavirenz. Auch die Lipidprofile fielen deutlich günstiger aus (MacInnes 2011). Eine Lebertoxizität, wie sie unter dem inzwischen gestoppten CCR5-Antagonisten Aplaviroc beobachtet worden war, scheint es unter Maraviroc nicht zu geben, auch nicht bei bestehenden Leberschäden (Abel 2009).

Wie ist die Wirkung bei Non-R5-Viren? In einer doppelblind randomisierten Phase-II-Studie an 113 vorbehandelten Patienten hielt sie sich nach 24 Wochen erwartungsgemäß in Grenzen. Eine signifikante antivirale Wirkung gegenüber Plazebo war nicht sichtbar, allerdings stiegen wie erwähnt unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Saag 2009).

Zu Resistenzen gibt es bislang nur spärliche Informationen. Offensichtlich sorgen Mutationen in den für die V3-Schleife des Hüllproteins gp120 zuständigen Genen für eine volle Resistenz, die Viren können dabei R5-trop bleiben – ein Shift zu X4 ist also nicht notwendig. Die Mutationen sind vor allem in der Spitze der Schleife lokalisiert und könnten dem Virus helfen, entweder an den durch Maraviroc räumlich veränderten CCR5-Rezeptor zu binden oder aber die Affinität der Viren für ungebundene CCR5-Rezeptoren zu erhöhen (Westby 2007, Lewis 2008). Insgesamt scheint die Resistenzbarriere aber eher hoch zu sein (Jubb 2009).

Wichtig für die Praxis ist, dass sich die empfohlene Maraviroc-Dosis nach der Begleittherapie richtet (Abel 2005). Bei geboosterten PIs (außer Tipranavir) wird die übliche Dosis von 2 x 300 mg halbiert, bei Efavirenz (oder auch anderen Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin) muss sie dagegen verdoppelt werden. Bei Integrasehemmern wie Raltegravir oder Elvitegravir sind keine Dosisanpassungen notwendig (Andrews 2010, Ramanathan 2010).

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Fusionsinhibitoren

Fusionsinhibitoren unterbinden den letzten Schritt, der notwendig ist für den Eintritt von HIV in die Zielzelle. Dieser Schritt, die Fusion von Virus und Zelle, ist komplex. Vereinfacht sieht es so aus: Nach der Bindung an den CD4- und an den Korezeptor wird eine Konformationsänderung im viralen Transmembranprotein gp41 auslöst. Dieses gp41-Protein spießt dann eine Haarnadel-artige Verbindung in die Zellmembran, seine beiden „Arme“ – die C-terminale Region im Virus verankert, die N-terminale Region andere hakt in der Zellmembran – klappen zusammen und ziehen so Virushülle und Zellmembran zueinander. Kurz vor dem Zusammenklappen befindet sich gp41 in einer Intermediär-Position: die beiden Arme stehen für einen Moment aufgeklappt – und bilden Angriffspunkte für Fusionsinhibitoren (Root 2001).

Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3)

T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®) ist unter den FIs der Prototyp und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen. Als relativ großes Peptid (36 Aminosäuren) muss es subkutan injiziert werden. T-20 bindet an die Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41, die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1,6-2 Logstufen (Kilby 1998+2002). In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen; es wurde jedoch bereits früh offensichtlich, dass vor allem jene Patienten profitierten, bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden.

Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. In TORO 1 („T-20 vs. Optimized Regimen Only“) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nord- und Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen, in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0,94 Logstufen, in TORO-2 waren es 0,78 Logstufen (Nelson 2005). Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit Tipranavir und Darunavir, aber auch Maraviroc oder Raltegravir. In sämtlichen großen Studien zu diesen Substanzen (RESIST, POWER, MOTIVATE, BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen hat, sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. Kleinere Studien wie INTENSE oder INDEED deuten darauf hin, dass T-20 als „Induktion“, d.h. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben, die Viruslast besser absenken und damit sinnvoll sein könnte (Clotet 2008, Reynes 2007).

Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte zügig kontrolliert werden. Wenn nicht nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist, kann man sich die zweimal täglich notwendigen Injektionen sparen (Raffi 2006). Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren, ist nicht zu empfehlen: in einer Studie gab es einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes, der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006).

Unerwartet war in den TORO-Studien die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6,7 vs. 0,6/100 Patientenjahre) unter T-20 (Trottier 2005). Auch gab es mehr Septikämien, wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war. Die Ursache ist bislang unklar, vermutet wird eine Bindung von T-20 an Granulozyten. Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen. Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie, in den TORO-Studien in 4,4 % der Fälle. Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang viel häufiger abgebrochen. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit, mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen. Zu den Möglichkeiten, etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun, siehe Kapitel Nebenwirkungen. Die Entwicklung eines Bioinjektionssystems, bei dem T-20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006), wurde wieder eingestellt. Offenbar verspricht sich Roche nicht mehr viel von einer Verbesserung der Applikation.

Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf, scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002, Menzo 2004). Der Rezeptor-Tropismus spielt keine Rolle; Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen die Empfindlichkeit zu reduzieren. Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005, Melby 2006). Gegen NRTIs, NNRTIs und PIs resistente Viren sind hingegen empfindlich (Greenberg 2003). Da T-20 ein relativ großes Peptid ist, werden Antikörper gebildet. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). Etwas beunruhigend ist indes, dass in einer großen TDM-Studie individuell große Schwankungen und meist recht niedrige Spiegel gemessen wurden (Stocker 2006). Fazit: Patienten, deren Viruslast gut supprimiert ist oder die noch Optionen bei der „klassischen“ ART haben, brauchen kein T-20. Im Salvagebereich kann es dagegen noch in Einzelfällen wertvoll sein, obgleich durch CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer der ohnehin schon recht kleine Markt für T-20 noch kleiner geworden ist. Viele Patienten haben T-20 in den letzten Monaten durch die neuen Wirkstoffklassen wie zum Beispiel Integrasehemmer ersetzt. Kleinere Studien zeigen, dass dies möglich ist (De Castro 2009, Grant 2009, Santos 2009, Talbot 2009).

Ob es abseits des Salvagebereichs Sinn macht, mit T-20 die Potenz einer ART zu verstärken oder latente Reservoire zu leeren, wie anfängliche Berichte suggerierten (Lehrman 2005, Molto 2006), scheint wohl doch unwahrscheinlich zu sein (Gandhi 2010, Joy 2010). Ein wichtiger Punkt bleiben letztlich auch die Kosten. Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses – der Firma zufolge ist T-20 „eine der kompliziertesten Substanzen“, die man je hergestellt hat – verdoppelt sich der Preis für die ART.

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Integrase-Inhibitoren

Wirkungsweise

Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern beteiligt und für die Vermehrung von HIV unverzichtbar (Nair 2002). Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. Ein weiterer, zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich kein der Integrase vergleichbares Enzym. Dies lässt hoffen, dass sich die virale Integrase selektiv hemmen lässt.

Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte, die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden könnten und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden (Review: Lataillade 2006).

Die Schritte sind wie folgt:

  1. Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt hemmen.
  2. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren.
  3. Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der Wirts-DNA → dieser Schritt wird durch die Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt, so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs).
  4. Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken, die durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Hierfür ist wohl keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden.

Die Entwicklung der Integrasehemmer verlief lange schleppend. Es fehlte an geeigneten Untersuchungsmethoden, den Integrase-hemmenden Effekt potentieller Substanzen zu testen, einige Substanzen waren zudem zu toxisch. Erst etwa ab 2000 begann die Entwicklung an Fahrt aufzunehmen, als das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt wurde (Hazuda 2000). Seit 2005 geht es nun auch in klinischen Studien rasant voran, und im Dezember 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer für die HIV-Therapie zugelassen.

Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch einige Fragen offen. Zwar scheinen Effektivität und Verträglichkeit über einige Jahre hinweg hervorragend zu sein, über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. Ein weiteres Problem könnte die genetische Resistenzbarriere sein, die zumindest bei der Pioniersubstanz Raltegravir nicht besonders hoch zu sein scheint. So kam es bei vorbehandelten Patienten unter geboostertem PIs (Viruslast unter der Nachweisgrenze) vermehrt zu Virusdurchbrüchen, wenn auf Raltegravir gewechselt wurde – vor allem bei bestehenden Resistenzen (Eron 2009). Auch scheinen  klassen-übergreifende Kreuzresistenzen möglich. Es wird daher zunehmend gefordert, das zukünftige Integrasehemmer anders an dem Enzym ansetzen als die bisherigen. „Me-too“-Präparate werden auch in dieser Wirkstoffklasse nicht gebraucht (Serrao 2009). Dolutegravir könnte diese Bedingungen erfüllen (siehe nächstes Kapitel). Probleme gibt es auch noch mit dem Messen von Plasmaspiegeln (Acosta 2010).

Sind einmal Resistenzen gegen Integrasehemmer vorhanden, sollten diese abgesetzt werden, da die Replikationsfähigkeit wohl nicht beeinträchtigt wird. Zudem werden so weitere Mutationen verhindert (Wirden 2009) und natürlich auch Kosten gespart.

Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3)

Raltegravir (Isentress®, MK 0518) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor (Hazuda 2000). Raltegravir hat eine breite Wirkung gegen R5- und X4-trope HIV-1-Stämme, auch HIV-2 wird supprimiert. Unter zehntägiger Monotherapie sank die Viruslast um 1,7-2,2 Logstufen (Markowitz 2006).

In einer Phase-II-Studie an 179 lange vorbehandelten Patienten (im Median 10 Jahre, ca. 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erreichten 64 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen, verglichen mit 9 % im Plazeboarm – ein für so intensiv therapierte Patienten außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). Bestätigt wurden dies durch BENCHMRK-1 und -2, zwei identisch designte Phase III-Studien, die zur Zulassung von Raltegravir führten. In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008, Steigbigel 2008). Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Selbst unter jenen Patienten, in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war, lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Auch nach 144 Wochen hielt dieser Effekt an (Eron 2010).

Auch bei therapienaiven Patienten war Raltegravir erfolgreich. Die vielversprechenden Daten einer Phase-II-Studie (Markowitz 2007+2009) wurden in einer Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt, in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2009): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Überdies war die Verträglichkeit besser, die Effekte hielten über Jahre an (Lennox 2010, Rockstroh 2011). Im September 2009 wurde Raltegravir daher auch für die Primärtherapie zugelassen.

Die Verträglichkeit Raltegravirs ist bislang exzellent. In BENCHMRK war sie mit Plazebo vergleichbar. Bislang sind keine häufigen, für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. Lediglich anekdotische Berichte zu Rhabdomyolyse, Hepatitis, Rash und Schlaflosigkeit wurden publiziert (Gray 2009, Santos 2009, Dori 2010, Tsukada 2010). Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko besteht nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht. Gerade auch bei bestehenden Lebererkrankungen scheint Raltegravir sicher zu sein (Vispo 2010). Auch die nach Tierversuchen vermuteten Autoimmunerkrankungen haben sich klinisch bislang nicht bestätigt (Beck-Engeser 2010).

Anlass zu Spekulationen gab der Umstand, dass die Viruslast unter Raltegravir in den ersten Wochen deutlich rascher fällt als unter Efavirenz (Murray 2007). Eine Vielzahl experimenteller Intensivierungs-Studien untersucht derzeit Raltegravir im Rahmen von Eradikationsansätzen (siehe Abschnitt Eradikation). Einige Experten führen den Effekt Raltegravirs allerdings weniger auf die antivirale Potenz, sondern eher auf den Wirkmechanismus zurück (Siliciano 2009).

Was ist bislang zu Resistenzen bekannt? Es scheint mindestens zwei relevante genetische Resistenzpfade zu geben, entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H, die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007, Malet 2008). Ein dritter Pfad scheint Y143 zu sein (Delelis 2010).

Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten – in der oben beschriebenen Phase II-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir – bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet (Grinsztejn 2007). Auch in einer Studie zur Kombination mit Darunavir/r an therapienaiven Patienten traten immerhin bei 5 von 112 Patienten Resistenzen gegen Raltegravir auf (Taiwo 2011). Die Resistenzbarriere scheint also nicht sehr hoch zu sein. Sie ist allerdings höher als für NNRTIs: anders als zum Beispiel bei Nevirapin reichen wohl ein paar Tage Monotherapie nicht aus, um Resistenzen zu selektionieren (Miller 2010). Wahrscheinlich sind dagegen Kreuzresistenzen mit Elvitegravir (DeJesus 2007).

Dass das Eis für Raltegravir dünn sein kann, zeigten auch die randomisierten SWITCHMRK-Studien (Eron 2010) an rund 700 Patienten, deren Viruslast seit mindestens drei Monate unter einer Lopinavir/r-basierten ART unter 50 Kopien/ml gelegen hatten. Die Patienten setzten entweder Lopinavir/r fort oder wechselten auf Raltegravir. Zwar besserten sich die Lipide, doch gab es unter Raltegravir etwa 6 % mehr Patienten, deren Viruslast nach 24 Wochen wieder messbar geworden war. Durch diese Durchbrüche, die insbesondere bei vorbehandelten Patienten zu beobachten waren, verfehlte Raltegravir das Kriterium der „Nicht-Unterlegenheit“. Auch wenn die kleinere spanische SPIRAL-Studie diese Durchbrüche nicht fand (Martinez 2010), sprechen die Ergebnisse zumindest gegen ein allzu blauäuiges Wechseln von geboosterten PIs auf diese neue Substanzgruppe. Patienten, die der T-20-Injektionen überdrüssig sind, können aber wahrscheinlich relativ sicher wechseln (De Castro 2009, Grant 2009, Santos 2009, Talbot 2009).

Limitiert sind die Daten zu Interaktionen. Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems – klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2008, Anderson 2008, Wenning 2008). Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel, so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte. Dagegen steigen die Raltegravir-Spiegel um das 3-4fache, wenn gleichzeitig PPIs wie Omeprazol gegeben werden – die klinische Relevanz ist allerdings noch unklar (Iwamoto 2009).

Die empfohlene Dosis von Raltegravir beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten), unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Eine Einmalgabe täglich ist nicht möglich, wie kürzlich die QDMRK-Studie zeigte (Eron 2011). Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Schwangere und Kinder liegen bislang keine Daten vor.

Insgesamt ist Raltegravir für viele Patienten mit resistenten Viren eine echte Chance – ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Auch für unbehandelte Patienten besteht eine Zulassung. Nachteil ist, dass Raltegravir zweimal täglich eingenommen werden muss und somit für die gängigen Once-Daily-Kombinationen nicht in Frage kommt. Auch wären mehr Daten zu Langzeitanwendung, Resistenzen und TDM wünschenswert.

Literatur zu Integrase-Inhibitoren und zu Raltegravir

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Filed under 6. ART 2011/ 2012, 6.2. Substanzklassen, Medikamentenübersicht, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.3. ART 2011/2012: Hinterm Horizont geht’s weiter

– Christian Hoffmann –

Mit dem PI Darunavir, dem NNRTI Etravirin, dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden – darunter selbst jene, bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte, das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten, bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken, sondern grundsätzlich für alle Patienten. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre, sondern Jahrzehnte – was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. Die Auswahl muss weiter wachsen. Neue Medikamente müssen entwickelt werden, die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen, sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen.

Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen, die nach dem heutigen Stand (April 2011) das meiste versprechen.

Neue Pharmakoenhancer (PKEs)

Viele antiretrovirale Medikamente, darunter fast alle PIs, aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir, müssen geboostert werden, um die Pharmakokinetik zu verbessern. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. die Norvir®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. Im Februar 2009 auf der CROI wurden erstmals neue, so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt, die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. Vorteil dieser Substanzen, die das CYP3A-System inhibieren, könnte der Umstand sein, dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt.

Cobicistat (GS-9350) ist ein PKE der Firma Gilead, der in ersten klinischen PK-Studien ähnliche Booster-Effekte wie Ritonavir hatte (German 2009). In einer randomisierten Phase-II-Studie an 79 ART-naiven Patienten, die neben TDF+FTC noch Atazanavir erhielten, war der Effekt von Cobicistat mit dem von Ritonavir vergleichbar (Cohen 2011). Cobicistat wird auch in einer QUAD-Pille entwickelt, die die vier Gilead-Substanzen Tenofovir, FTC, den Integrasehemmer Elvitegravir und eben Cobicistat enthält. In einer ersten Phase II-Studie wurde die QUAD-Pille bei 71 therapienaiven Patienten doppelblind gegen Atripla® getestet, mit vergleichbarem Effekt nach 24 Wochen (Cohen 2011). Cobicistat scheint gut verträglich, allerdings gab es in der QUAD-Studie leichte Kreatinin-Erhöhungen – möglicherweise Ausdruck einer verringerten tubulären Kreatinin-Sekretion und somit kein Zeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion. Allerdings könnten sich klinische Probleme in der Beurteilung der Kreatinin-Werte unter der QUAD-Pille ergeben, die ja auch das potentiell nephrotoxische Tenofovir enthält. Dennoch: Laut der bekanntlich in Sachen Nephrotoxizität erfahrenen Firma laufen weitere Studien.

SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia, der selbst keine HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). In einer ersten klinischen Studie erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus verschiedene PIs. Die Verträglichkeit war gut, die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. Der Booster-Effekt hielt lange an. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. Auch der Einsatz mit HCV-Proteasehemmern soll geprüft werden. Die Website wirkt indes seltsam leblos, seit Februar 2009 keine Neuigkeiten mehr. Was ist da los?

PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam, Maraviroc und Darunavir wurden im Oktober 2009 abgeschlossen, Ergebnisse sind noch nicht publiziert.

TMC-558445 von Tibotec Pharmaceuticals befindet sich derzeit in Phase-I-Studien, Ergebnisse liegen ebenfalls noch nicht vor.

Neue Formulierungen

Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren, Einnahme erleichtern. Mit Invirase 500®, Truvada®, Kivexa®, Atripla® und auch den neuen Norvir®-Tabletten sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung.

Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung (Battegay 2009). Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. Ende 2010 wurden die ersten Daten der VERxVE-Studie vorgestellt, in der insgesamt 1.011 therapienaive Patienten zusätzlich zu TDF+FTC entweder klassisches oder neu formuliertes Nevirapin erhielten. Nach 48 Wochen waren im Einmal-Arm 81 % unter der Nachweisgrenze, verglichen mit 76 % im herkömmlichen Arm (Gathe 2010). Die Zulassung für Viramune retard® ist inzwischen beantragt, mit ihr wird noch in 2011 gerechnet.

Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das, obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). In Europa, wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird, wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein.

Zerit® PRC (PRC = „prolonged release capsule“ oder XR = „extended release“) ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002), die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde, jedoch nie auf den Markt kam – D4T ist zu „out“. Stattdessen wird versucht, D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein, die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008). Angeblich entwickelt sie BMS unter dem Namen Festinavir weiter.

Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen, wie die Erfahrungen aus Afrika, Indien oder Thailand zeigen. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004, Marier 2007). In den Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC, fixed drug combination) häufig eingesetzt, darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin, das es zum Beispiel als Triomune (Cipla), GPO-vir (GPO), Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle.

Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen

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Neue Nukleosidanaloga (NRTIs)

Nach dem Ende von Dexelvucitabine 2006 gibt es kaum noch NRTIs mit realistischen Chancen – es scheint schwierig zu sein, NRTIs zu finden, die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine gute Wirkung gegen resistente Viren haben. Es scheint unwahrscheinlich, dass es jemals eine der hier aufgezählten Substanzen auf den Markt schaffen wird. Viele sind bereits in der Versenkung verschwunden.

Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon, das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird und eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV hat (Corbett 2001). Nach Veränderungen an den Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) zog Gilead Anfang 2004 den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurück. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man, von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt, weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert, um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1,97 Logstufen nach 10 Tagen. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2010), die nicht durch Interaktionen erklärbar sind (Hurwitz 2010). Die entscheidende Frage wird sein, ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. Phase II-Studien laufen.

Apricitabine (ATC, AVX-754, früher SPD-754) ist ein heterozyklisches Cytidin-Analogon, das 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. In vitro behält ATC, das chemisch 3TC ähnelt,  seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Gu 2006), allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). In einer plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1,2-1,4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0,7-0,9 Logstufen (Cahn 2010). Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen und auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). ATC wurde gut vertragen, am häufigsten scheinen Cephalgien und Rhinitis zu sein (Gaffney 2009). Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme, meist eine Hyperpigmentation. ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652, unter dem Affen an einer schweren, degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC, die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Im Mai 2010 scheiterten Verhandlungen mit großen Pharmafirmen, so dass die Weiterentwicklung vorerst gestoppt wurde – eine Zukunft ist fraglich.

Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon  – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. Präklinisch sah DOT, das chemisch DAPD ähnelt, relativ gut aus (Chung 2005, Liang 2006). Derzeit forscht man an Prodrugs, klinische Studien lassen auf sich warten (Liang 2009).

EFdA oder 4′-ethynyl-2-fluoro-deoxyadenosine scheint Tierversuchen an Affen zufolge scheint es einer der effektivsten NRTIs aller Zeiten zu sein. Die SIV-Viruslast sank nach 7 Tagen um 2-3 Logstufen (Parniak 2009). Offenbar wird die Substanz als potentielles Mikrobizid evaluiert.

Elvucitabine (oder ACH-126,443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) und gegen HIV und HBV wirksam. In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv (Fabrycki 2003). Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine, allerdings wohl auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). Geht also die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer kleinen Phase II-Studie an 77 therapienaiven Patienten (mit Efavirenz und Tenofovir) war Elvucitabine über 96 Wochen in etwa vergleichbar mit 3TC (DeJesus 2010). Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben, eine Inhibierung von Drug-Transporter-Systemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009).

Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma, der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Man hofft, dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIV-Patienten wurde Fosalvudine gut vertragen, nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1,0 Logstufen (Cahn 2007). Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. Untersuchungen an Ratten weisen allerdings auf eine beachtliche mitochondriale Toxizität hin (Venhoff 2009). Weiterentwicklung fraglich.

Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997, Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich, allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0,7 Logstufen erreicht (Girard 2000). Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche, um neue Studien angehen zu können. Seither herrscht Funkstille – so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können.

GS-7340 ist eine Weiterentwicklung von Tenofovir, durch die sich wohl höhere Tenofovir-Konzentration in peripheren Blutzellen erreichen lassen. GS-7340 wurde in verschiedenen Dosen bei 30 HIV-Patienten gegen Tenofovir getestet. Nach 2 Wochen war die Viruslast um bis zu 1,71 Logstufen versus 0,94 abgesunken. Mit einer besseren Wirksamkeit bei insgesamt niedrigerer systemischer Tenofovir-Exposition scheint hier ein viel versprechendes Tenofovir-Backup zu entstehen (Markowitz 2011). Angesichts des Erfolgs von Tenofovir dürfte die Firma allerdings keine Eile haben, zu schnell eine Konkurrenz aufzubauen.

Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI, der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0,7 Logstufen. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist, ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. Die D67N-Mutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. Saquinavir (Sitdykova 2003). Es fällt allerdings schwer, einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen.

Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Für beide Enantiomere gibt es evtl. unterschiedliche Resistenzpfade, wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0,4 Logstufen (Cahn 2007). In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. Große Firmen, die Racivir weiter entwickeln könnten, haben offenbar kein Interesse.

Stampidin ist ein Nukleosidanalogon, das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt, Daten stehen noch aus.

Aus den Augen, aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt:

  • Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
  • Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte, 2006, Pankreatitiden, inzwischen überlegt die Firma Pharmasset, ob es vielleicht doch weitergehen soll
  • dOTC von Biochem Pharma, Toxizität in Affen
  • FddA (Lodenosin®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
  • KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals, Juni 2008, wegen Wirkungslosigkeit
  • Lobucavir von BMS, Kanzerogenität
  • MIV-210 von Medivir/Tibotec, Einstellung im Oktober 2007, wird jetzt als HBV-Medikament getestet
  • MIV-310 (Alovudin, FLT) von Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
  • SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761

Neue NNRTIs

Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Beflügelt durch diesen Erfolg, scheint sich die Pharmaindustrie wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen.

Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1,2 Logstufen – allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Kombiniert mit Lopinavir, steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005), es werden Dosisanpassungen notwendig werden. Bei einem Wechsel von Efavirenz auf Rilpivirin zeigten sich allerdings anfangs niedrige Spiegel, deren Relevanz noch unklar ist (Crauwels 2011).

In einer offen randomisierten Phase IIb–Studie war die Wirkung mit der von Efavirenz nach 96 Wochen vergleichbar, bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen (Pozniak 2010). Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei doppelblind-randomisierten Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei 1.368 therapienaiven Patienten getestet. Nach 48 Wochen zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bei insgesamt sogar besserer Verträglichkeit (Cohen 2010). Resistenzen bzw. virologisches Versagen wurde allerdings unter Rilpivirin häufiger beobachtet (9,0 versus 4,8 %).

Die anfänglich beobachtete QT-Verlängerung unter Rilpivirin scheint nicht relevant zu sein (Vanveggel 2009), auch das Risiko einer Teratogenität ist gering (DEsmidt 2009). Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension, bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden, die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). Rilpivirin wird derzeit auch im Rahmen von Kombinationspräparaten (zusammen mit TDF+FTC) gegen Efavirenz getestet.

GSK-2248761 (GSK 761, früher IDX-899) ist ein neuer NNRTI von ViiV. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1,8 Logstufen (Zala 2008). Die Halbwertzeit ist lang (Zhou 2009). Anfang 2011 stoppte die FDA zumindest vorläufig die laufenden klinischen Studien, nach dem zerebrale Krampfanfälle beobachtet worden waren. Trotz der Beteuerungen von ViiV, dass dies noch nicht das Ende wäre: Weiterentwicklung mehr als fraglich.

Lersivirin (UK 453,061) ist auch ein neuer NNRTI von ViiV Healthcare mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Corbeau 2010). Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Davis 2010). Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2,0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2009).

RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. Die Resistenzbarriere soll hoch, das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1,8 Logstufen nach 7 Tagen, bei guter Verträglichkeit (Moyle 2010). Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug, dass es Phase IIb-Studien geben soll. Allerdings: Die Website der Firma ist verdächtig leer zu dem Thema…

Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

  • Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?)
  • BIRL355 BS – von Boehringer, in 2007 Probleme mit Metaboliten
  • Calanolide A von Sarawak, wohl zu schwach wirksam
  • Capravirin (AG1549) von Pfizer, zu schwach
  • DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
  • DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
  • Emivirin (MKC-442, Coactinon) – von Triangle, zu schwach (Me-too)
  • GW420867X,  GSK, klassisches Me-too-Präparat
  • GW8248 und GW5624, GSK, u.a. zu schlechte Bioverfügbarkeit
  • HBY-097,  Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
  • Loviride,  Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in der CAESAR-Studie
  • MIV-150, Medivir/Chiron, schlecht bioverfügbar, w. als Mikrobizid entwickelt
  • PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich (Me-too)
  • TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar

Literatur zu neuen NNRTIs

Cohen C, Molina JM, Cahn P et al. Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naïve HIV-1-infected patients. Abstract THLBB206, 18th IAC 2010, Vienna.

Corbau R, Mori J, Phillips C, et al. Lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor with activity against drug-resistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:4451-63.

Crauwels H, Vingerhoets J, Ryan R. Pharmacokinetic parameters of once-daily TMC278 following administration of EFV in healthy volunteers. Abstract 630, 18th CROI 2011, Boston.

Davis J, Hackman F, Ndongo MN, et al. Safety and tolerability of lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, during a 28-day, randomized, placebo-controlled, Phase I clinical study in healthy male volunteers. Clin Ther 2010, 32:1889-95.

Desmidt M, Willems B, Dom P, et al. Absence of a teratogenic potential from a novel next-generation NNRTI, TMC278. Abstract PE7.1/4, 12th EACS 2009, Cologne.

Fätkenheuer G, Staszewski S, Plettenberg A, et al. Activity, pharmacokinetics and safety of lersivirine (UK-453,061), a next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, during 7-day monotherapy in HIV-1-infected patients. AIDS 2009, 23:2115-22..

Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston.

Hamatake R, Zhang Z, Xu W, et al. RDEA806, a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Abstract 1662, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, et al. Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. Abstract PE4.3/1, 10th EACS 2005, Dublin.

Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9.

Moyle G, Boffito M, Stoehr A, et al. Phase 2a randomized controlled trial of short-term activity, safety, and pharmacokinetics of a novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, RDEA806, in HIV-1-positive, antiretroviral-naive subjects. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:3170-8.

Pozniak AL, Morales-Ramirez J, Katabira E, et al. Efficacy and safety of TMC278 in antiretroviral-naive HIV-1 patients: week 96 results of a phase IIb randomized trial. AIDS 2010, 24:55-65.

Richman D, Jakubik J, Chapron C, et al. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 729, 15th CROI 2008, Boston.

Vanveggel S, Buelens A, Crauwels H, et al. TMC278 25mg QD has no effect on corrected QT interval in a study in HIV-negative volunteers. Abstract PE7.1/2, 12th EACS 2009, Cologne.

Verloes R, van’t Klooster G, Baert L, et al. TMC278 long acting – a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Abstract TUPE0042, 17th IAC 2008, Mexico City.

Zala C, Murphy R, Zhou XJ, et al. IDX899, a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects. Abstract THAB0402, XVII IAC 2008, Mexico City.

Zhou XJ, Pietropaolo K, Damphousse D, et al. Single-dose escalation and multiple-dose safety, tolerability, and pharmacokinetics of IDX899, a candidate human immunodeficiency virus type 1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:1739-46.

Neue Proteasehemmer

Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden (Review: Pokorná 2009).

DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. Nachdem lange nichts zu hören war, scheint eine neuere Studie, die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PK-Verbesserung zeigte, die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2008).

PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma, die inzwischen mit Merck kooperiert. Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert, welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PI-multiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen gut aus, auch die lange Halbwertszeit von 30-37 Stunden macht die Substanz interessant. 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen, man will sich bei Merck Prodrugs widmen.

SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2008). Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N, I47V, R57K und I84V erhalten. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet.

SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut.

TMC-310911 ist ein neuer PI von Tibotec. Er wird derzeit zusammen mit dem Booster-Medikament TMC-558445 in Phase I-Studien untersucht. Daten liegen noch nicht vor.

Aus den Augen aus dem Sinn – PIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

  • AG-001859 – von Pfizer
  • Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt
  • DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite
  • GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead
  • JE-2147 (AG1776, KNI-764) – von Pfizer, seit 1999 nichts Neues
  • KNI-272 (Kynostatin) – ungünstige PK-Daten
  • Mozenavir (DMP-450) – von Gilead, Me too (keine Vorteile erkennbar)
  • RO033-4649 – von Roche, Saquinavir wohl zu ähnlich
  • SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit
  • TMC-126 – Tibotec konzentrierte sich seinerzeit auf Darunavir

Literatur zu neuen PIs

Cherry CL, Hoy JF, Rowe JS, Krum H, Mills J, Lewin SR. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17, a novel HIV-protease inhibitor pro-drug, using sodium bicarbonate and ritonavir. Curr HIV Res 2008, 6:272-5.

Dandache S, Sevigny G, Yelle J, et al. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100, a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4036-43.

Gulnik S, Afonina E, Eissenstat M, Parkin N, Japour A, Erickson J. SPI-256, a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501, 13th CROI 2006, Denver.

Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17

Mimoto T, Nojima S, Terashima K. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoyl-allophenylnorstatine structure. Bioorg Med Chem 2008, 16:1299-308.

Pokorná J, Machala L, Řezáčová P Konvalinka J. Current and Novel Inhibitors of HIV Protease. Viruses 2009, 1:1209-1239. http://www.mdpi.com/1999-4915/1/3/1209/htm

Wu JJ, Stranix B, Milot G, et al. PL-100, a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. Abstract H-253, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Neue Entry-Inhibitoren

Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:

  1. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren)
  2. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich
  3. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren)

Attachment-Inhibitoren, Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt, obwohl sehr heterogen, als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Klar scheint schon jetzt, dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden, manche sind es bereits.

Neue Attachment-Inhibitoren

Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. Beides wird derzeit untersucht, und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen, sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann.

Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990, Schooley 1990). Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte, funktionierte im Menschen leider nicht, wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle, aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor, hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“.

BMS-663068 ist ein Attachment-Inhibtor der Firma BMS. Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle. Es bindet also nicht wie Ibalizumab (s. unten) an den CD4-Rezeptor. Die Substanz sorgte unlängst auf der CROI für Aufsehen (Nettles 2011). Die Viruslast sank zwischen 1,2 und 1,8 Logstufen, das Maximum der Absenkung wurde jeweils einige Tage nach Ende der Behandlung erreicht. Leider zeigten sich keine Dosisabhängigkeit und große interindividuelle Schwankungen. Relativ häufig waren Kopfschmerzen (44 %) und Rash (16 %, meist mild). Aber dennoch: Hoffnungsvolle Wiederbelebung einer neuen Wirkstoffgruppe. BMS-663068 ist die Prodrug von BMS-626529, das eine breite Wirksamkeit gegen verschiedene HIV-Isolate besitzt (Nowicka-Sans 2011). Es ist ein Nachfolger von BMS-488043, dass nach ersten klinischen Daten (Hanna 2004) in 2004 gestoppt wurde. Problem dieser Art von Medikamenten könnte die rasche Resistenzentwicklung sein – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt (Madani 2010).

 

Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper, der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint Ibalizumab nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern, sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. Ibalizumab kann nur intravenös verabreicht werden. Nach ersten Studien (Jacobsen 2004+2009, Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen Ibalizumab (10 bzw. 15 mg/kg) oder Plazebo. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten.

Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für Ibalizumab und löslichem CD4 zu geben – möglicherweise sind Ibalizumab-resistente Viren für lösliches CD4 überempfindlich, das alleine nicht wirkt (siehe oben, Duensing 2006). Resistenzen sorgten für eine erhöhte Sensitivität gegenüber löslichem CD4 und dem gp120-Antikörper VC01, weshalb unlängst die Idee aufgeworfen wurde, Ibalizumab in einem Cocktail aus CD4 und VC01 zu geben (Pace 2011). Erste Daten zu Resistenzen wurden kürzlich publiziert (Toma 2011).

Eine Frage ist, ob die Funktionalität der CD4-Zellen nicht beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt, und angeblich ist die Bindungsstelle von Ibalizumab an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden, den HLA-Klasse-II-Molekülen. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können, auch wenn Ibalizumab die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir, dass dem so ist.

Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston, Texas) entwickelt, war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar, wie es mit Ibalizumab weiter gehen sollte. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte an TaiMed Biologics, eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte, mag man an dem Umstand erkennen, dass sich David Ho, Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung, persönlich der Sache angenommen hat.

Literatur zu Attachment-Inhibitoren

Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578.

Duensing T, Fung M, Lewis S, Weinheimer S. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. Abstract 158 LB,  13th CROI 2006, Denver.

Hanna G, Lalezari L, Hellinger J, et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco.

Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.

Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiretroviral activity of multiple doses of ibalizumab (formerly TNX-355), an anti-CD4 monoclonal antibody, in human immunodeficiency virus type 1-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:450-7.

Kuritzkes DR, Jacobson J, Powderly WG, et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis 2004, 189:286-91.

Madani N, Princiotto A, Schön A, et al. Binding requirements for the entry inhibitor BMS-806. Abstract 65, 17th CROI 2010, San Francisco.

Nettles R, Schürmann D, Zhu L, et al. Pharmacodynamics, safety, and pharmacokinetics of BMS-663068: A potentially first-in-class oral HIV attachment inhibitor. Abstract 49, 18th CROI 2011, Boston.

Norris D, Morales J, Godofsky E, et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen, achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto

Nowicka-Sans B, Gong YF, Ho HT, et al. Antiviral Activity of a New Small Molecule HIV-1 Attachment Inhibitor, BMS-626529, the Parent of BMS-663068. Abstract 518, 18th CROI 2011, Boston.

Pace G, Fordyce M, Franco D. Anti-CD4 monoclonal antibody ibalizumab exhibits exceptional breadth and potency against HIV, which adopts a unique pathway to resistance. Abstract 585, 18th CROI 2011, Boston.

Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med. 1990, 112:247-253.

Toma J, Weinheimer SP, Stawiski E, et al. Loss of asparagine-linked glycosylation sites in variable region 5 of human immunodeficiency virus type 1 envelope is associated with resistance to CD4 antibody ibalizumab. J Virol 2011, 85:3872-80.

Neue Korezeptorantagonisten

HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4, siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren, „antagonisieren“. Es werden daher CCR5- und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden, je nachdem, welcher Korezeptor blockiert wird. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5-Antagonist zugelassen. Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen, zu denen Tests am Menschen publiziert wurden.

Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“)

Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist bzw. war ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough. Die Entwicklung dieser eigentlich viel versprechenden Substanz wurde im Juli 2010 gestoppt, nach einer gepoolten Analyse zweier Phase III-Studien, VICTOR E3 und E4 (Gathe 2010). Insgesamt 721 vorbehandelte Patienten hatten 30 mg Vicriviroc oder Placebo zu einer optimierten Therapie erhalten, darunter relativ viele Darunavir und/oder Raltegravir. Nach 48 Wochen fanden sich keine Unterschiede zwischen Vicriviroc und Placebo (64 versus 62 % unter 50 Kopien/ml). Trotz deutlicher Unterschiede bei jenen Patienten, die nur noch maximal zwei aktive Medikamente hatten (70 versus 55 %) nahm die Firma diese Daten zum Anlass, die Entwicklung Vicrivirocs einzustellen. Weshalb Vicriviroc dann noch erwähnt wird? Weil das Beispiel Vicriviroc die Probleme verdeutlicht, die neue Substanzen in Zukunft haben werden – angesichts der immer besseren Therapien wird es immer schwieriger, einen Effekt tatsächlich zu zeigen – die Begleittherapie ist einfach zu gut geworden.

Cenicriviroc (TBR-652 oder vorher TAK-652) ist ein neuer, oral verfügbarer CCR5/CCR2-Antagonist, der mittlerweile von Takeda an Tobira verkauft wurde. Labordaten zeigten, dass für eine komplette Resistenz mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007). Die orale Bioverfügbarkeit ist gut, die Halbwertzeit sehr lang mit 35-40 Stunden, was eine Einmalgabe ermöglicht. Die orale Verfügbarkeit wird verbessert mit Nahrung. Cenicriviroc scheint auch eine Wirksamkeit gegen CCR2 zu haben, ein Rezeptor, der auf Monozyten, dendritischen und Memory T-Zellen sitzt. Bislang bestehen deswegen trotzdem keine Sicherheitsbedenken, in gesunden Probanden war die Substanz gut verträglich (Palleja 2009). In einer ersten doppelblinden Studie mit 10 Tagen Monotherapie und unterschiedlichen Dosen bei 54 Patienten sank die Viruslast um maximal 1,5-1,8 Log-Stufen (Lalezari 2011, Marier 2011).

INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. In einer kleinen Studie an 21 HIV-Patienten, die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007), wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1,82 Logstufen nach 16 Tagen erreicht. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden blieb der Effekt bis zum Tag 20 erhalten, 6 Tage nach Ende der Therapie. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt, die Substanz verkaufen zu wollen, um sich auf andere Produkte zu konzentrieren – die Weiterentwicklung ist fraglich.

PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer bzw. ViiV Healthcare und wohl ein Maraviroc-Backup. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008).

SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering, bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1,62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein. Möglicherweise gibt es positive Auswirkungen auf die Immunaktivierung (Pett 2010) – allerdings scheint es fraglich, dass diese Substanz nach dem Ende von Vicriviroc weiter verfolgt wird.

Andere neue, innovative CCR5-Blocker

HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper, der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen, die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0,4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt, einem Antikörper, der in vitro noch deutlich effektiver und vor allem effektiv bei Maraviroc-Resistenzen sein soll (Latinovic 2011).

 

Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics, der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc, mit denen sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen scheint (Murga 2006). Die Resistenzbarriere ist wahrscheinlich hoch (Jacobson 2010). Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden, zumindest nicht in den Dosen, die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut, und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Bei 39 HIV-Patienten, die intravenösen Einmaldosen zwischen 0,5 und 5,0 mg/kg erhielten, sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1,83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Tag herum (Jacobson 2008). Eine höhere Dosis scheint nicht mehr zu bringen (Jacobsen 2010). Interessanterweise lassen sich vergleichbare Effekte auch bei einer wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen (Jacobsen 2010). Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt, könnte sich hier die erste Therapie andeuten, die nur einmal pro Woche gegeben werden muss.

ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen, die den Korezeptor nicht blockiert, sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist, könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein.

Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007, Manak 2010). Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten.

CXCR4-Antagonisten

Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv, da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. Auch die Kombination mit CCR5-Antagonisten erscheint als eine interessante Option. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5-Antagonisten (Review: Khan 2007). Dies liegt vor allem daran, dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener, meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen, zum Beispiel bei der Angiogenese, Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998, Nagasawa 1998, Zou 1998).

Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig, bis man sich an größere klinische Studien wagt. Dennoch: eine Vielzahl chemisch sehr unterschiedlicher Substanzen befindet sich in präklinischer Testung (Jenkinson 2010, Miller 2010, Skerl 2010, Steen 2010, Thakkar 2010) – CXCR4-Antagonisten scheinen eine Substanzgruppe zu sein, von der man sich trotz aller Hürden etwas verspricht. Interessanter Nebeneffekt der bisherigen Forschung war die Erkenntnis, das einige Substanzen offenbar in der Lage sind, Stammzellen zu mobilisieren. So wird eine der Pilotsubstanzen, AMD3100, derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. Auch bei Lupus erythematodes werden CXCR4-Antagonisten diskutiert (Chong 2009).

AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut, entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). In zwei Pilotstudien (Moyle 2007, Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100, was hoffen lässt, dass es Spielraum in der Entwicklung neuer, potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Derzeit scheint mit AMD 3465 eine weitere Substanz evaluiert (Bodart 2009).

KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten, die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). Besonders KRH-3955 scheint präklinischen Daten zufolge viel versprechend (Murakami 2009), die orale Bioverfügbarkeit scheint gut zu sein (bei Hunden). Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026, der möglicherweise helfen könnte, den unter CCR5-Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008).

Literatur zu Korezeptorantagonisten

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Bodart V, Anastassov V, Darkes MC, et al. Pharmacology of AMD3465: a small molecule antagonist of the chemokine receptor CXCR4. Biochem Pharmacol 2009, 78:993-1000.

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Neue Fusions-Inhibitoren

Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war, ist hier wenig Neues in Sicht (Review: Eggink 2010). Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. Ob „small molecule“-FIs, eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs, wirksam sind, muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen (Ingallinella 2009).

Sifuvirtide ist ein FI, der in China entwickelt wird. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008), es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). Teilweise scheinen allerdings auch Kreuzresistenzen zu bestehen (Liu 2010).

SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase, entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. Die Wirksamkeit dieser Substanz, die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde, konnte bislang in drei Phase-II-Studien gezeigt werden. Sie ist allerdings mäßig, in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0,4, nach 28 Tagen um 0,5 Logstufen. Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www.samaritanpharma).

TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs, die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig, möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor, es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen.

Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle, indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. Es wird auch als Anchor- (Verankerungs) Inhibitor bezeichnet. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat, also jener Flüssigkeit, die aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird, um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzen. Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor, dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). In einer ersten Studie bei HIV-Patienten führten Dauerinfusionen in der höchsten Dosis zu einem Abfall von etwa einer Logstufe nach 10 Tagen (Forssmann 2010). Die Verträglichkeit war gut, jetzt wird eine subkutane Applikation evaluiert.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren

  • AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed, Kardiotoxizität
  • Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK, Hepatotoxizität
  • BMS-806, BMS-488043 (Attachment-Inhibitor), schlechte Pharmakokinetik
  • FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. Merck, wohl zu schwach
  • Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics, konzentriert sich auf Pro-140
  • SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough, Herzrhythmusstörungen
  • T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris, mangelnde Erfolgsaussicht
  • TAK-779, TAK-220 (CCR5A) von Takeda, ersetzt durch TAK-652

Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren

Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, a novel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Acta Pharmacol Sin 2005, 26:1274-80.

Delmedico M, Bray B, Cammack N, et al. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent, durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Abstract 48, 13th CROI 2006, Denver.

Eggink D, Berkhout B, Sanders RW. Inhibition of HIV-1 by fusion inhibitors. Curr Pharm Des 2010, 16:3716-28.

Forssmann WG, The YH, Stoll M, et al. Short-term monotherapy in HIV-infected patients with a virus entry inhibitor against the gp41 fusion peptide. Sci Transl Med 2010, 2:63re3.

He Y, Xiao Y, Song H, et al. Design and evaluation of sifuvirtide, a novel HIV-1 fusion inhibitor. J Biol Chem 2008, 283:11126-34.

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Jiang S, Lu H, Liu S, et al. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. Abstract TuOa0201. 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

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Neue Integrase-Inhibitoren

Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen, dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein, so dass es notwendig sein wird, neue Integrasehemmer zu finden, die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir – „Me-too-Integrasehemmer“, die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden, sind nicht gefragt (Serrao 2009).

Dolutegravir (GSK-1349572 oder DTG) ist ein neuer Integrasehemmer, der aus der Kooperation von Shinogi und GSK hervorgegangen ist und inzwischen von ViiV Healthcare entwickelt wird. Als Integrasehemmer der zweiten Generation wurde einiges verbessert – darunter vor allem Pharmakokinetik (einmal tägliche, ungeboosterte Gabe möglich) und ein günstiges Resistenzprofil. In einer Phase IIa-Studie an 35 Patienten zeigte sich ein Abfall von 2,5 Logstufen unter 50 mg, 70 % erreichten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Lalezari 2009). In SPRING-1, einer Phase IIb-Studie, erhielten ca. 200 therapienaive Patienten verschiedene Dosen Dolutegravir (10, 25, oder 50 mg) oder Efavirenz, plus jeweils 2 NRTIs (Arribas 2010). Nach einer Interimsanalyse nach Woche 16 waren in den Dolutegravir-Armen bereits 90-96 % unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % im Efavirenz-Arm. Beeindruckend war in SPRING-1, wie in allen Studien bislang, die sehr gute Verträglichkeit (Lou 2009).

Die Kreuzresistenzen mit anderen Integrasehemmern scheinen nicht komplett zu sein (Underwood 2009, Seki 2010). Eine wichtige Resistenz liegt wohl bei T124A, aber auch Raltegravir-typische Mutationen am Codon 148, vor allem bei weiteren Mutationen, scheinen die Wirkung zu beeinträchtigen (Garrido 2011). Vorläufige klinische Daten aus den VIKING-Studien zeigen, dass bei Raltegravir-Resistenzen möglicherweise höhere Dosen helfen, die Resistenzen zu überwinden. In VIKING II erreichten 13/24 Patienten mit Raltegravir-Resistenzen unter 10 Tagen Monotherapie mit jeweils 100 mg Dolutegravir eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Dies war mehr als in VIKING I, in der 50 mg verwendet worden waren (Eron 2011). Relevante Interaktionen mit geboosterten PIs bestehen nicht, allerdings reduziert Etravirin die Spiegel deutlich (Song 2011). Dies gilt auch für Antazida – sie sollten zeitlich versetzt eingenommen werden (Patel 2011).

Dolutegravir wird derzeit in der Dosis von 50 mg auch in festen Kombinationen mit ABC+3TC untersucht. Zahlreiche weitere Studien laufen. Insgesamt scheint Dolutegravir eine der wenigen Substanzen zu sein, die es in den nächsten Jahren auf den Markt schaffen könnten.

Elvitegravir (GS-9137, früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead, der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Einzeldosen waren oral bioverfügbar, sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Wesentlicher Nachteil scheint zu sein, dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006), doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich.

Eine Phase-II-Studie, in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20, 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten, zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2010). Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden, dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. 40 versus 30 %). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt, da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Die Dosis, mit der es jetzt in weitere Studien geht, wird 125 mg sein.

Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren, es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben, und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). Bei Y143, einer Raltegravir-Resistenz, scheint noch eine Wirkung zu bestehen (Métifiot 2011). Größtenteils überlappen sich jedoch die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir, klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006). Eine kleine Studie, in der Patienten von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten, zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007).

Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten, zumindest nicht mit NRTIs, Darunavir, Tipranavir, Fosamprenavir oder Etravirin. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007, Ramanathan 2008).

Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein, untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit Cobicistat (GS-9350), einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (German 2010), so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird, die die Kombination aus Tenofovir, FTC, Cobicistat und Elvitegravir enthält. In einer ersten Phase II-Studie wurde die QUAD-Pille bei 71 therapienaiven Patienten doppelblind gegen Atripla® getestet, mit vergleichbarem Effekt nach 24 Wochen (Cohen 2011).

GSK-744 ist wohl „nur“ ein Backup für Dolutegravir, aber nicht minder effektiv. In einer ersten doppelblind-randomisierten Studie an 48 Probanden war die Substanz über 14 Tage gut verträglich – unter den 13 HIV-Patienten sank die Viruslast im Median um 2,6 Logstufen (Min 2009).

MK-2048 – ist ein Integrasehemmer der 2.Generation von MSD, mit dem wohl nur begrenzte Kreuzresistenzen zu Raltegravir bestehen (Goethals 2010, Bar-Magen 2011, Van Weesenbeeck 2011). Es soll wohl auch als PrEP untersucht werden.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren

  • BMS-707035, wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar
  • GSK-364735 (GSK), Lebertoxizität in Affen, 2007 in Phase IIa gestoppt
  • L-870810 (Merck), Lebertoxizität in Hunden
  • S-1360 (Shionogi/GSK), wohl zu toxisch, in 2005 gestoppt

Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren

Arribas J, Lazzarin A, Raffi F, et al. Once-daily S/GSK1349572 as part of combination therapy in antiretroviral-naive adults: rapid and potent antiviral responses in the interim 16-week analysis from SPRING-1 (ING112276). Abstract THLBB205, XVIII IAC 2010, Vienna.

Bar-Magen T, Sloan RD, Donahue DA, et al. Identification of novel mutations responsible for resistance to MK-2048, a second-generation HIV-1 integrase inhibitor. J Virol 2010, 84:9210-6.

Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:F7-12.

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Neue Maturations-Inhibitoren

Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus, nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Maturations-Inhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Ob es jemals eine Substanz in die Klinik schaffen wird, bleibt derzeit jedoch unklar – während der Entwicklung von Bevirimat, der Pioniersubstanz, sind viele Probleme offensichtlich geworden.

Bevirimat (MPC 4326, früher auch PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure, die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. Bevirimat, inzwischen von Panacos an Myriad Pharmaceuticals verkauft, hemmt die Knospung bzw. Reifung neuer Virionen (Li 2003). Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24, wodurch nicht-infektiöse Viren entstehen. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007, Smith 2007). Bislang wurde Bevirimat, das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde, gut vertragen. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir, bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008). Interaktionen scheinen dagegen mit Darunavir (Spiegel von Bevirimat sinken), aber auch mit Raltegravir (Raltegravir-Spiegel steigen) zu bestehen (Beelen 2010).

Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert, in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1,03 Logstufen, unter 100 mg noch um 0,48 Logstufen. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar, was wohl auf „natürliche“ Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009, Lu 2011). Patienten mit Viren, die vor Therapiebeginn keine Gag-Polymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369, V370, oder T371 zeigten, sprechen besser auf Bevirimat an. In einer neueren Monotherapie-Studie mit höheren Dosen bei 32 Patienten zeigte sich nach 14 Tagen mit 200 oder 300 mg ein Abfall der Viruslast um 0,54 bzw. 0,7 Logstufen. Ohne Polymorphismen lag der Effekt oberhalb einer Logstufe, mit Polymorphismen nur bei 0,2 log (Bloch 2009). Ohne diese Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50‑70 % der Patienten zu sein. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten, auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009, Knapp 2009, Seclén 2010). Allerdings scheint es einen engen Zusammenhang mit PI-Resistenzen zu geben (Verheyen 2010).

Klar geworden ist also, dass wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und evtl. auch anderen Maturations-Inhibitoren ein Test auf diese GagPolymorphismen notwendig sein wird – analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. Die Firma Myriad erklärte im Juni 2010, die Entwicklung von Bevirimat nicht weiter zu verfolgen – es ist damit unklar, ob und wie es weiter geht.

PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich, wirkt auf die gleiche Weise, ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Die PK-Daten scheinen besser zu sein, das Interaktionspotential geringer. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007).

UK-201844 ist ein Maturations-Inhibitor von Pfizer. Er wurde entdeckt, nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2007). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen, die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt.

BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIV-Replikation in Makrophagen, nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren, zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen, eine Rolle spielen. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-I-Studie erfolgreich abgeschlossen, bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden.

MPC–9055 ist wie Bevirimat ein Maturations-Inhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). Nach dem Ende von Bevirimat wird es wohl auch mit MPC-9055 nicht weiter gehen.

Literatur zu Maturations-Inhibitoren

Beatty G, Jacobson J, Lalezari J, et al. Safety and Antiviral Activity of PA-457, the First-In-Class Maturation Inhibitor, in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract Abstract H-416D, 45th ICAAC 2005, Washington.

Beelen A, Balch A, Swabb E. MPC-4326 drug-drug interaction profile. Abstract 615, 17th CROI 2010, San Francisco.

Beelen A, Otto J, Fidler M, et al. Phase 1, single ascending oral dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV- healthy volunteers. Abstract 570, 16th CROI 2009, Montréal.

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Bloch M, Bodsworth N, Fidler M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of MPC-4326 (bevirimat dimeglumine) 200mg BID and 300mg BID monotherapy administered for 14 days in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1230, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, et al. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. Abstract MOPDX06, 4th IAS 2007, Sydney.

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Lalezari J, Richmond G, Thompson M, et al. Pharmacokinetics and safety of a novel 100 mg tablet formulation of MPC-4326 in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1309/42, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Li F, Goila-Gaur R, Salzwedel K, et al. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100:13555-60.

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Verheyen J, Verhofstede C, Knops E, et al. High prevalence of bevirimat resistance mutations in protease inhibitor-resistant HIV isolates. AIDS 2010, 24:669-73.


Immuntherapien

Neben der „herkömmlichen“ antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. Obwohl sie immer wieder als Alternative bzw. Ergänzung diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden.

Cyclosporin A (Sandimmun®) je weniger das Immunsystem aktiviert ist, desto weniger Substrat bzw. Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. Cyclosporin, das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird, könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002, Lederman 2006). Dies gilt nicht nur für chronisch, sondern auch für akut infizierte Patienten (Miro 2009, Markowitz 2010). Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft.

G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es u.a. als Filgrastim (Neupogen®), Lenograstim (Granocyte®) und neuerdings auch als (kostengünstigere) Biosimilars. Es ist u.a. zugelassen für andauernde Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verhinderung bakterieller Infektionen. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-Patienten mit CD4-Zellen unter 200/μl lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %, die Zahl der Krankenhaustage um 45 %. Ein Effekt auf die HI-Viruslast war nicht erkennbar. Bei Patienten mit CMV-Retinitis wurde sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF gezeigt (Davidson 2002). Obwohl schwere Neutropenien durch ART selten geworden sind, kann G-CSF heute insbesondere bei Chemotherapie, Interferon oder anderen myelosuppressiven Medikamenten wie Valganciclovir sinnvoll sein.

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Molgramostim (Leucomax®) oder Sargramostim (Prokine®). In drei doppelblind randomisierten Studien zeigte sich ein leichter Abfall der HI-Viruslast (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion allerdings ein leichter Anstieg (Jacobson 2003). Während Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). GM-CSF kann jedoch angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden – in Europa gibt es ohnehin keine Zulassung für GM-CSF.

Hydroxyurea (HU, Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum, das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten, der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an, HU zu verschreiben. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001, Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002). Fazit: Ein Argument für die weitere Erforschung oder gar Einsatz von Hydroxyurea ist nicht mehr zu erkennen.

Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996), er liegt unter 3 Mio. IE täglich oder auch unter pegyliertem Interferon wöchentlich bei etwa 0,5–1 Logstufen (Haas 2000, Hatzakis 2001, Asmuth 2010). Wir haben Patienten gesehen, die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HI-Viruslast unter der Nachweisgrenze lagen – und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben, sind sie in der HIV-Therapie jedoch nicht weiter verfolgt worden. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird, scheint fraglich.

Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin®) ist ein Zytokin, das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-, B- und NK-Zellen anregt. Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Interleukin-2 wird subkutan appliziert; der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4- und CD8-Zellanstiege. Anfangs steigen meist Memory-Zellen, gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999, Carcelain 2003). Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-Zell-Turnover bzw. Zelltod (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Die Frage, ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben, wurde in 2009 mit ESPRIT und SILCAAT beantwortet, zwei große, randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Abrams 2009). In ESPRIT hatten insgesamt 4.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160, in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Auch die Mortalität war nicht reduziert. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. Auch in einer weiteren randomisierten Studie (STALWART) wurde ähnliches beobachtet (Tavel 2011). Fazit: Nach SILCAAT, ESPRIT und STALWARTist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. Dies gilt auch für jene Patienten, bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Es ist zu befürchten, dass man bei diesen Patienten, die ohnehin nur selten an AIDS erkranken, mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie nur Laborkosmetik betreibt.

Interleukin-7 scheint viel versprechender zu sein. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen (Review: Chahroudi 2010). In zwei Pilotstudien an 6 bzw. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Die Verträglichkeit gut, Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2009, Sereti 2009). Wenn sich diese Resultate bestätigen, könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden, deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein, wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht.

Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen, und die Substanz scheint in der Lage zu sein, eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen, sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozyten-subpopulationen, antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). Eine Weiterentwicklung ist fraglich, dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher.

Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0,5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4-Zellen im Prednison-Arm beobachtet, doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen.

Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen, antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden, allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003).

Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002, Press 2002). Ob dies randomisierten Studien standhalten wird, ist wohl sehr fraglich (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

Remune® als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch – ein von dem Team um den inzwischen verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff, der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann, scheint keine klinischen Vorteile zu bringen. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. Mehr als 2.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser Studie teilgenommen, die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000).

THC, Cannabinoide haben keinen Effekt. Eine randomisierte Studie, in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten, THC-Tabletten (Dronabinol, Marinol) oder Plazebo erhielten, ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). Schaden tat THC, das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird, allerdings auch nicht, was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie – eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte, die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007).

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Filed under 6.3. ART 2011/2012: Hinterm Horizont geht's weiter, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.4. Therapieziele

– Christian Hoffmann –

Mit den derzeitig verfügbaren antiretroviralen Therapien lässt sich das theoretisch wichtigste Therapieziel, nämlich die Heilung der HIV-Infektion, bislang nicht erreichen. Diese Realität akzeptieren heisst somit weiterhin, dass eine ART lebenslang einzunehmen ist. Lebenslang bedeutet heute in der Regel mehrere Jahrzehnte, denn selbst führende Experten spekulieren inzwischen über eine normale Lebenserwartung (Hill 2010). Patienten und Behandler müssen sich also unverändert auf eine Dauerbehandlung einrichten. Das wichtigste Ziel jeder antiretroviralen Therapie muss daher auch im Jahre 2011 lauten: Das Leben der Patienten bei möglichst guter Gesundheit und hoher Lebensqualität langfristig zu verlängern.

Im täglichen diagnostischen Fein-Tuning von CD4-Zellen und Viruslast, Routinelabor, Resistenz- und Tropismus-Tests, HLA-Typisierung und Plasmaspiegeln wird dieses Ziel freilich beizeiten aus den Augen verloren. Man sollte sich immer wieder bewusst machen, was eigentlich erreicht werden soll. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Auch Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. Der Arztfrage „Wie geht es Ihnen?“ wird dann, mit Blick auf die neueste CD4-Zellzahl in der Kurve, entgegnet: „Das frage ich Sie!“

Eine solche Behandlung, die nur zum Ziel hat, die Laborwerte zu verbessern, und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten außer acht lässt, ist keine gute. Der Patient wird behandelt, nicht die Viruslast oder die CD4-Zellen.

Therapieerfolg und Therapieversagen

Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen, immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Obwohl diese Kriterien oft zusammen hängen, sollte man sie auseinander halten.

Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. das virologische Therapieversagen. Damit sind meist Abfall bzw. fehlender Abfall oder gar der Anstieg der Viruslast gemeint. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg, gemessen an den CD4-Zellen, oder das immunologische Therapieversagen. Das klinische Therapieversagen wird, wenn überhaupt, meist erst viel später sichtbar – erst werden die Werte schlecht, dann der Patient. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) – was alles verhindert wurde, merkt der Patient nicht.

Virologischer Therapieerfolg und -Versagen

Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Dem liegt die Erfahrung zugrunde, dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt, je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998, Powderly 1999). Schon im INCAS-Trial war das relative Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5.000 Kopien/ml) bei Patienten, die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten, 20 Mal niedriger als bei denen, die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998). Ob diese Mitte der 90er Jahre gewonnenen Daten heute noch gültig sind, ist freilich nicht geklärt.

Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase, in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast, bei der – nach einer kurzfristigen Kontrolle – überlegt werden sollte, was an der Therapie (Resorption, Resistenzen, Compliance?) verbessert werden kann.

Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar – eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten („die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen“) sinnvoll; sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. Liegt die Viruslast nach vier Wochen Therapie nicht wenigstens unter 5.000 Kopien/ml, wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000). Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline, wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). Einer prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) – eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine.

Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind, ist noch nicht bewiesen. Allerdings gibt es Hinweise dafür, dass auch bei niedrigen Virämien unterhalb von 50 Kopien/ml durchaus Risiken für ein Wiederanstieg der Viruslast bestehen (Geretti 2010).

Bei derart niedrigen Werten müssen zudem Messunsicherheiten berücksichtigt werden. Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast („Blip“) hat häufig keine Relevanz (siehe unten). Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger, aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). In diesen Fällen sind häufig Resistenzen nachweisbar – in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004). Das Risiko für einen Wiederanstieg der Viruslast, ja sogar die Mortalität ist bei persistierender, niedriger Virämie im Vergleich zu Blips erhöht (Hull 2010).

Eine Viruslast „unter der Nachweisgrenze“ bedeutet derzeit nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml, nicht mehr und nicht weniger. Zahlreiche Studien deuten an, dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250.000 Viren; hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich, dass auch eine geringfügige, noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml, was das Resistenzrisiko betrifft, und wir wissen es nur noch nicht.

Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (bestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen, ist bislang nicht schlüssig bewiesen. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002). Siehe dazu auch die Diskussion in Wann mit ART anfangen?.

Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt. Ein neues Feld, das derzeit ganz am Anfang steht, aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird, ist die Pharmakogenetik. Sie erforscht individuelle genetische Faktoren, die den Therapieerfolg beeinflussen. Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt, die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z. B. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen, doch es mag eines Tages Tests geben, die helfen, die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests, die das Ansprechen voraussagen. So ist der Tropismustest bei den CCR5-Antagonisten schon Routine (Review: Haas 2006).

Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken, wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist, die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Viele Patienten bleiben auch immunologisch trotz insuffizienter Virussuppression relativ lange stabil. In einer Kohortenstudie fielen die CD4-Zellen nicht ab, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint blieben (Lederberger 2004).

Allerdings: Durch neue Substanzen und Wirkstoffklassen ist heute mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren. Im Zeitalter von T-20, Tipranavir, Darunavir, Etravirin, Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken.

Wie lange hält der virologische Therapieerfolg an?

Es ist wenig darüber bekannt, wie lange eine ART wirkt. Das Gerücht, jede Therapie würde nur einige Jahre halten, hält sich indes noch immer hartnäckig. Es stammt noch aus den Anfangszeiten von „HAART“. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. waren zuvor mit Mono- und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der ART tatsächlich oft begrenzt, da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte, um die ganze Kombination auszuhebeln. In der heutigen Zeit, gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen, ist das Risiko eines Therapieversagens viel geringer geworden.

Zwar überschauen wir erst dreizehn, vierzehn Jahre „HAART“, aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. Dies gilt vor allem für jene Patienten, die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht, die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). Nach 3,3 Jahren lag das Risiko für einen viralen Rebound bei 25,3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die ART unterbrochen. Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten, was einem Risiko von 5,2 % nach 3,3 Jahren entsprach. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab. Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt, in denen virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen in den letzten Jahren nicht etwa häufiger sondern deutlich seltener geworden ist (Lohse 2005, Lampe 2006). Die antiretrovirale Therapie wird immer besser, und auch die Behandler lernen dazu. Waren es 1996 nur 58 % der Patienten, die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten, so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006). Die meisten Patienten haben heute konstant eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Ledergerber 2010). In vielen Zentren liegt die Viruslast inzwischen bei mindestens 90 % der Patienten unter ART unter der Nachweisgrenze. Als Beispiel mag die Bonner Kohorte dienen. Eine nachweisbare Virämie unter ART hatten 2007 nur 57 von 560 (10 %) Patienten. Unter diesen waren bei 32 Adhärenzprobleme wesentliche Ursache, und nur bei 9 Patienten lag ein multiresistentes Virus vor (Klein 2009).

Diese Daten und Erfahrungen zeigen eindeutig, dass die Viruslast bei vielen Patienten auch für Jahrzehnte unter der Nachweisgrenze bleiben kann – immer vorausgesetzt, dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar.

Blips – liegt ein virologisches Versagen vor?

Unter Blips versteht man vorübergehende, fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast – sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast, um einen Blip als solchen identifizieren zu können. Blips sind ein häufiges Phänomen unter ART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005). HIV-Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an?

Obwohl Studien nahe legen, dass dies mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003, Sungkanuparph 2005), ist über die Ursachen der Blips wenig bekannt. Ob zum Beispiel ein Zusammenhang mit der Compliance besteht, ist nicht klar. Einige Studien fanden keine Assoziation zwischen Compliance und Blip-Häufigkeit (Di Mascio 2003, Miller 2004), andere dagegen sehr wohl (Podsadecki 2007).

Möglicherweise spielen auch immunologische Mechanismen bei der Blip-Entstehung eine Rolle. Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw. je höher die CD4-Zellen zu Therapiebeginn sind, desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004, Sungkanuparph 2005). Einen Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben – in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %, unter PIs bei 33 %, und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw. 144 Kopien/ml). In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. 8 % nach 2 Jahren. Eine wichtige Erkenntnis war, dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko nicht erhöhten, was angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden war. Die Ergebnisse wurden inzwischen bestätigt (Martinez 2005).

Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen. In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten, bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 Kopien/ml gelegen hatte, über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgenommen (Nettles 2005). Resultat: je mehr man sucht, desto eher wird man fündig. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar. Der Blip war allerdings jeweils moderat, lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. Die Blips waren weder mit klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder Resistenzen assoziiert. Dies ließ die Autoren folgern, dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml, weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. Dazu passt, dass eine andere Studie eine klare Beziehung zwischen Höhe des Blips und anschließendem virologischen Therapieversagen fand (Garcia-Gasco 2008).

Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren, die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. So könnte eine durch andere Infektionen induzierte Immunaktivierung das Risiko von Blips erhöhen, einfach durch Freisetzung von Viren aus den latent infizierten Reservoiren (Jones 2007). In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien (Easterbrook 2002). So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002).

Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine ART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. Blips sind unbedingt von niedrigen, wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden, bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998, Nettles 2004, Hull 2010). Blips sollten Anlass sein, mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen. Man macht nichts falsch, wieder einmal den aktuellen Therapieplan durchzugehen. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet? All dies sollte bedacht werden, bevor man eine Therapie umstellt. Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden, bevor die Therapie geändert wird.

Immunologischer Therapieerfolg und –Versagen

Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden, er ist jedoch nicht genauer definiert. Je nach Studie werden Anstiege um 50, 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter ART schwer vorauszusagen. Er kann extrem variieren. Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. Nach einem ersten, oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. In einer prospektiven Studie an fast 1.000 Patienten stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21,2 CD4-Zellen/µl, in den folgenden Monaten nur noch um 5,5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen, danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (Mocroft 2007).

Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei bis sieben Jahren ein Plateau erreicht ist, wird kontrovers diskutiert (Smith 2004, Viard 2004, Mocroft 2007, Lok 2010). Nach unserer Erfahrung gibt es beides: Patienten, deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen, aber eben auch Patienten, deren CD4-Zellen schon nach relativ kurzer Zeit auf einem Niveau stagnieren. Individuell ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. Aber: je niedriger die CD4-Zellen waren, umso unwahrscheinlicher wird eine Normalisierung (Valdez 2002, Kaufmann 2003+2005, Robbins 2009). Oft erholt sich das Immunsystem nicht vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten, die 1996-97 eine ART begannen, nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003). Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten Monate Hinweise dafür, wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005). Die negativen Auswirkungen eines späten Beginns der ART bleiben oft lange sichtbar. So war bei etwa 25 % der Patienten, die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen, auch trotz guter Virussuppression sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (Kelley 2009, Lok 2010).

Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden. Auch bei partieller Suppression können sich die CD4-Zellen erholen (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). Auch die Höhe der Viruslast ist nicht wichtig: entscheidend scheint zu sein, dass sie niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Angesichts der vielen Faktoren, die die Regenerationskapazität des Immunsystems beeinflussen können (s. unten), ist es meist nicht sinnvoll, die CD4-Zellen als entscheidendes Erfolgskriterium heranzuziehen. Der virologische Erfolg ist dafür besser geeignet. Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben, ist ein signifikanter Abfall selten, so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden.

Diskordantes Ansprechen

Ein diskordantes Ansprechen liegt vor, wenn die Therapieziele – immunologisch und virologisch – nicht erreicht werden (Tabelle 4.1).

Tabelle 4.1: Therapieerfolg in Kohortenstudien
Erfolg der ART

Grabar 2000
n = 2236

Moore 2005
n = 1527

Tan 2007

n = 404

Virologisch und immunologisch

48 %

56 %

71 %

Diskordant: Nur immunologisch

19 %

12 %

16 %

Diskordant: Nur virologisch

17 %

15 %

9 %

Kein Therapieerfolg

16 %

17 %

5 %

Definition immunologischer Erfolg: CD4-Zellanstieg > 50/µl nach 6 Monaten (Grabar 2000) bzw mindestens einmal im Follow Up (Moore 2005, Tan 2007).
Definition virologischer Erfolg: Viruslast < 1.000 (Grabar 2000) bzw. < 500 (Moore 2005) bzw. < 50 Kopien/ml (Tan 2007)

So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein, ohne immunologisch Effekte zu zeigen; trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen herum (Piketty 1998, Grabar 2000, Moore 2005, Tan 2007). Umgekehrt kann eine ART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken, obwohl die Viruslast nachweisbar bleibt. Auch trotz der immer besseren Therapien liegt auch heute noch etwa bei einem Viertel aller therapienaiven Patienten ein diskordantes Ansprechen vor. Vor allem bei der Patientengruppe, bei denen die Therapie nur virologisch erfolgreich ist, nicht aber immunologisch, besteht oft Unklarheit darüber, wie weiter vorgegangen werden soll. Die Mortalität scheint bei diesen Patienten insgesamt etwas erhöht zu sein, was aber wohl nicht durch AIDS-Erkrankungen bedingt ist (Gilson 2010).

Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg sind meist nicht zu beeinflussen und obendrein heterogen (Review: Aiuti 2006). Niedrige CD4-Zellen, aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren (Florence 2003, Kaufmann 2005, Moore 2005, Wolbers 2007, Kelley 2009). Auch das Alter spielt eine Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg oft mäßig. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Grabar 2004). Mehrere Studien zeigten, dass der immunologische Erfolg umso häufiger ausbleibt, je älter die Patienten sind und je kleiner der Thymus im CT ist (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixeira 2001, Viard 2001, Wolbers 2007). Auch Drogenkonsumenten zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg (Dragstedt 2004). In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007).

Andere Ursachen können immun- oder myelosuppressive Begleittherapien sein. Wir haben Patienten gesehen, die jahrelang trotz supprimierter Viruslast unterhalb 50 CD4-Zellen/μl blieben. Eine signifikante Immunrekonstitution setzte erst ein, als man den Mut hatte, Prophylaxen mit Ganciclovir oder Cotrimoxazol abzusetzen. Auch Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn, Lupus erythematodes) oder eine Leberzirrhose können sich negativ auf den immunologischen Erfolg auswirken.

Zudem gibt es Hinweise, dass bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig sind. So wurden bei Patienten, die auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten, signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004), möglicherweise aufgrund  ungünstiger Wechselwirkungen zwischen DDI und Tenofovir. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. TDF+FTC deutlicher als unter AZT+3TC, und das trotz eines vergleichbaren virologischen Erfolgs (De Jesus 2004, Pozniak 2006). In der Schweizer Kohorte hatten Patienten unter AZT-haltigen Regimen nach zwei Jahren etwa 60 CD4-Zellen weniger gewonnen als Patienten ohne AZT (Huttner 2007). Ob bei Patienten mit schlechtem immunologischen Erfolg eine Therapieumstellung auf AZT-freie Regime Sinn macht, ist zweifelhaft. Zwischen NNRTIs und PIs bestehen keine Unterschiede im Ausmaß der Immunrekonstitution, ein Wechsel bleibt ohne Wirkung (Torti 2011).

Was ist mit den neuen Substanzklassen? Die Beobachtung einer Metaanalyse, dass die CD4-Zellanstiege unter Maraviroc insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008) führten zu diversen Studien, die eine zusätzliche Gabe Maravirocs bei Patienten mit schlechter Immunrekonstitution untersuchten: die Resultate waren ernüchternd (Lanzafame 2009, Stepanyuk 2009, Wilkin 2010, Hunt 2011). Dies gilt auch für Raltegravir (Hatano 2010) und T-20 (Joly 2010), die ebenfalls keinerlei Effekte auf die Immunrekonstitution hatten.

Einige Berichte zeigen, dass die Thymusfunktion und damit die Immunrekonstitution durch Wachstumshormon stimuliert werden könnte (Tesselaar 2008, Napolitano 2008). Solche Ansätze sind zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch experimentell und sicher nicht als Routine zu empfehlen. Ob sich höhere CD4-Zellen letztlich auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlagen, ist nicht geklärt. Das Beispiel von Interleukin-2 (siehe oben im Abschnitt Immuntherapien), bei dem höhere CD4-Zellen keinerlei positiven Auswirkungen auf die Häufigkeit opportunistischer Infektionen hatten, mag dafür eine Warnung sein.

Praktische Hinweise im Umgang mit Viruslast und CD4-Zellen

  • Die Viruslast ist der wichtigste Parameter zur Therapieüberwachung – ihn kann man direkt und damit am besten beeinflussen!
  • Möglichst bei einer Messmethode (im gleichen Labor) bleiben – methodisch bedingte Schwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen!
  • Nach einem Monat neuer bzw. umgestellter ART sollte der virologische Erfolg überprüft werden.
  • Nach 3-4 Monaten (bei hoher Viruslast spätestens nach 6 Monaten) muss die Viruslast bei der Initialtherapie unter 50 Kopien/ml sein – wenn nicht, nach den Ursachen suchen!
  • Je weiter die Viruslast absinkt, desto länger währt der Erfolg.
  • Vorübergehende, geringfügige Viruslastanstiege (Blips) haben meist keine Relevanz, sollten trotzdem kurzfristig (nach 4-6 Wochen) kontrolliert werden.
  • Je älter der Patient, desto wahrscheinlicher wird ein diskordantes Ansprechen (Viruslast gut supprimiert, CD4-Zellen ohne relevanten Anstieg).
  • Im Gegensatz zur Viruslast ist der Anstieg der CD4-Zellen, also der immunologische Erfolg, kaum beeinflussbar.
  • CD4-Zellen geben wahrscheinlich besser über das individuelle AIDS-Risiko Auskunft.
  • Bei guten Werten kann man die CD4-Zellen deswegen auch seltener messen – Je höher die CD4-Zellen sind, desto größer die Schwankungen (die die Patienten oft falsch euphorisieren oder unnötig verunsichern).

Klinischer Therapieerfolg und -Versagen

Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen, Tod) bewertet – obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste, wenn es einem symptomatischen Patienten, der bereits konstitutionelle Symptome hat, durch ART besser geht.  Der klinische Therapieerfolg ist allerdings individuell oft nicht sichtbar. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen, was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem beschwerdefreien Patienten kann es nicht besser gehen. Bei ihm ist die Argumentation für einen ART-Beginn mitunter schwierig, da dieser subjektiv die Lebensqualität erst einmal verschlechtert.

Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg. Die Viruslast muss runter, die CD4-Zellen rauf, damit der Patient nicht krank wird – beides ist wichtig. Je schlechter der Immunstatus, umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg, um den klinischen Erfolg zu sichern. In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten, die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten, der Anteil derer, die an AIDS erkrankten oder verstarben, nach 30 Monaten bei 6,6 %. Demgegenüber betrug der Anteil 9,0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20,1 %, wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag (Ledergerber 1999). Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist, berichteten auch andere Kohorten (Thiebaud 2000, Lohse 2006).

Tabelle 4.2: Morbidität und Mortalität, bezogen auf den virologischen bzw. immunologischen Therapieerfolg. Definition siehe Tabelle 4.1. In Klammern 95 % Konfidenzintervall

Grabar 2000

Piketty 2001

Moore 2005

CD4-Zellen zur Baseline*

150

73

180-250

Therapieerfolg:
Komplett = Referenz

1

1

1

Nur immunologisch, RR

1,6 (1,0-2,5)

6,5 (1,2-35,8)

1,9 (1,1-3,0)

Nur virologisch, RR

2,0 (1,3-3,1)

9,7 (1,6-58,4)

2,5 (1,5-4,0)

Kein, RR

3,4 (2,3-5,0)

51,0 (11,3-229,8)

3,5 (2,3-5,3)

RR = Relatives Risiko *Median.
Klinische Endpunkte: Progression/Tod (Grabar 2000, Piketty 2001), Tod (Moore 2005).

Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens, dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt. Unterschieden werden muss das klinische Versagen, das durch eine versagende ART entsteht, von dem klinischen Versagen, dass darauf zurückzuführen ist, dass schlicht zu spät mit ART begonnen wurde. Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome, bei denen sich präexistente, subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch Kapitel AIDS). Eine OI bei steigenden CD4-Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der ART, sondern eher, dass das Immunsystem, vereinfacht gesagt, seine Arbeit wieder aufnimmt. Andererseits ist der Fall, bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt, eindeutig als Therapieversagen zu werten. Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall. Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen.

Viele der schweren, lebensbedrohlichen Ereignisse, die heute bei HIV-Patienten unter ART auftreten, sind weder ART- noch AIDS-assoziiert, sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003). Die folgende Tabelle zeigt die Todesursachen bei verstorbenen HIV-Patienten aus Frankreich in den Jahren 2000 und 2005. Nach dieser Untersuchung stirbt nur noch jeder dritte Patient letztlich an AIDS. Andere Erkrankungen wie Tumoren oder (meist Hepatitis-bedingte) Lebererkrankungen nehmen an Bedeutung zu.

Tabelle 4.3: Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich (Lewden 2008)
 

2000 (n=964)

2005 (n=1042)

AIDS-definierende Erkrankungen

47 %

36 %

Nicht-AIDS-definierende Tumoren

11 %

17 %

Lebererkrankungen

13 %

15 %

Kardiovaskuläre Erkrankungen

7 %

8 %

Suizid

4 %

5 %

Was kann erreicht werden?

Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten, was durch ART möglich geworden ist. Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000). Bestimmte Erkrankungen, die nur bei schwersten Immundefekten auftreten, kommen heute so gut wie nicht mehr vor. CMV-Retinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden. An AIDS erkranken heute fast nur Patienten, die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden – weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. Diese so genannten „Late Presenters“ stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle (siehe unten). Bei kontinuierlich behandelten bzw. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). Nach einer Untersuchung von 3.990 HIV-Patienten in Dänemark, die mit 380,000 nicht infizierten Personen verglichen wurden, lag die Lebenserwartung von HIV-Patienten 2000-5 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor (Lohse 2007). In den USA stieg die durchschnittliche Lebenserwartung nach HIV-Diagnose allein zwischen 1996 und 2005 von 10,5 auf 22,5 Jahre (Harrison 2010). In ART-CC, einer Kollaboration zahlreicher großer Kohorten, stieg die Lebenserwartung eines 20-jährigen HIV-Patienten zwischen 1996-1999 und 2003-2005 von 36,1 auf 49,4 Jahre (ART-CC 2008). Die Lebenserwartung von HIV-Patienten beginnt sich also immer mehr der der Normalbevölkerung anzunähern (Lodwick 2010, van Sighem 2010, Hill 2010).

Allerdings zeigt sich in allen Analysen, das es auch heute noch bestimmte Patientengruppen gibt, bei denem im Vergleich zur Normalbevölkerung noch immer eine Lücke klafft. Dies sind nicht nur Patienten mit Hepatitis-Koinfektion oder aktivem Drogenkonsum, sondern auch schwarze Patienten oder Patienten mit niedrigen CD4-Zellen beim ART-Beginn (Lohse 2007, ART-CC 2008, Harrison 2010).

Tabelle 4.4: Fallbeispiel (Frau, 41 Jahre) für das, was durch ART möglich geworden ist*

CD4-Zellen

Viruslast

Feb 95 AZT+DDC

23 (4 %)

NA

Nov 96 AIDS: Toxoplasmose, MAC, Soor-Ösophagitis

12 (1 %)

815.000

Feb 97 D4T+3TC+SQV

35 (8 %)

500

Jun 97 STOP ART wg. Polyneuropathie
Jul 97 AZT+3TC+IDV

17 (4 %)

141.000

Mär 98

147 (22 %)

< 50

Mär 99 AZT+3TC+IDV/r+NVP

558 (24 %)

100

Mär 00

942 (31 %)

< 50

Apr 05 AZT+3TC+LPV/r+NVP

744 (30 %)

130

Jan 11

861 (32 %)

< 50

*Sehr gute Immunrekonstitution trotz schwerstem Immundefekt und mehreren AIDS-definierenden Erkrankungen. Alle Prophylaxen (MAC, Toxo, PCP) wurden inzwischen beendet.

Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar. In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter-Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht – abgesehen von Patienten, die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten (Porter 2008). Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42.7/1000 Patientenjahre auf 8.5/1000 Patientenjahre in 2004-2006 gefallen (Porter 2008). Die Datenlage prospektiver, kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert. Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Die Erfolge in diesen Studien waren zudem, design-bedingt, vergleichsweise bescheiden. In der ABT-247-Studie, in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten, lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21,9 %, im Plazeboarm bei 37,5 % – also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998).

Weil Studien mit Mono- oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird, dauern heute kontrollierte, prospektive Studien, in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll, schlicht zu lange. Auch wären angesichts der extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig – wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001). Eine der wenigen, die anhand klinischer Endpunkte den Wert von ART untermauert hat, ist die SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden, um die rückläufige Morbidität zu dokumentieren.

Tabelle 4.5: Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten
  Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität
(/100 PJ)
Morbidität
(/100 PJ)
Palella
1998
USA (1.255) < 100 CD4-Zellen/µl     (1/94-6/97)

29,4 ® 8,8

21,9 ® 3,7*

Ledergerber
1999
Schweiz (2.410) 6 Mo. vor versus 3 Mo. nach ART (9/95-12/97)

k.A.

15,1 ® 7,7

Mocroft
2000
Europa   (7.331) Alle (94-98)

k.A.

30,7 ® 2,5

Mocroft
2002
Europa   (8.556) Alle (94-01)

15,6 ® 2,7

k.A.

D’Arminio 2005 Weltweit (12.574) Die ersten 3 Monate nach versus 3. Jahr nach ART

k.A.

12,9 ® 1,3

D:A:D 2010 Weltweit (33.308) Alle (99-07)

1,7® 1,0

k.A.

 *MAC, PCP, CMV. Mortalität/Morbidität jeweils pro 100 PJ = Patientenjahre

In der Schweizer Kohorte nahm der Effekt von ART mit der Dauer noch zu – nach mehr als zwei Jahren ART betrug das Progressionsrisiko nur noch 4 % des Risikos ohne ART (Sterne 2005). Mehrere große Kohorten (über 20.000 Patienten) zeigten allerdings, dass gerade in den letzten Jahren die AIDS- und Todesraten nicht weiter abgenommen haben – sowohl 1997 als auch 2003 betrug das AIDS-Risiko etwa 6 %. Möglicherweise wird inzwischen in vielen Fällen zu spät mit einer ART begonnen. So hatte in den letzten Jahren jeder zweite Patient bei Therapiebeginn weniger als 200 CD4-Zellen (May 2006). Der ART-Effekt auf die Inzidenz einzelner AIDS-Erkrankungen ist wahrscheinlich unterschiedlich: Am deutlichsten ist der Rückgang viraler OI, bei fungalen OI ist er nicht ganz so ausgeprägt (D’Arminio 2005).

Mindestens ebenso deutlich wie der Effekt auf die Inzidenz ist der Effekt von ART auf deren Verlauf. Erkrankungen wie Kryptosporidien oder PML können ohne spezifische Therapie ausheilen, Kaposi-Sarkome ohne spezifische Therapie komplett verschwinden. Prophylaxen können meist gefahrlos abgesetzt werden. Diese Effekte werden in den entsprechenden Kapiteln genauer besprochen.

Therapieziel Heilung

In einem Kapitel zu Therapiezielen muss auch eine Heilung zur Sprache kommen. Nur wer über Heilung spricht, wird sie irgendwann erreichen. Nach den Erfolgen der letzten zwanzig Jahre, durch die bei vielen Patienten eine Kontrolle der Infektion auf Jahrzehnte möglich geworden ist, muss in Zukunft nach Meinung vieler Forscher die Heilung das Hauptziel werden.

Der im Jahr 2009 veröffentlichte Fall eines Berliner Patienten zeigt zumindest, dass es zumindest theoretisch möglich sein dürfte, eine Heilung zu erreichen. Dieser Patient war an einer Akuten Myeloischen Leukämie erkrankt und einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt worden, dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war – nach der Transplantation blieb die Viruslast in dem Patienten, der vor Beginn mit ART eine sehr hohe Viruslast gehabt hatte, auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011). Das Virus wurde weder im Blut, noch im Lymphknoten oder der Darmmukosa nachgewiesen. Angesichts der auf die Publikation folgenden Medienhysterie waren Ärzte wochenlang gezwungen, ihren Patienten die verständlicherweise geweckten Hoffnungen auf baldige Heilung zu nehmen. Da eine allogene Stammzelltransplantation nicht nur aufwändig und teuer, sondern vor allem auch hochriskant ist (Mortalität bis 30 %), ist ein solcher Ansatz sicher nicht allgemein praktikabel, sondern lediglich von akademischem Interesse. Auch wenn bislang nicht geklärt ist, ob der Berliner Patient tatsächlich auf Dauer keine ART mehr brauchen wird bzw. wirklich geheilt ist: Mut für die Zukunft macht der Fall jedoch allemal.

Was ist Heilung?

Eine wichtige Frage ist, ob eine Eradikation für eine Heilung notwendig ist. Muss auch das letzte Virus aus dem Körper entfernt werden? Heilung könnte auch bedeuten, dass der Körper in der Lage ist, HIV ohne medikamentöse Hilfe zu kontrollieren – analog zu anderen Virusinfektionen wie zum Beispiel Herpes, bei denen lebenslang niedrige Virusmengen persistieren. Folglich wird neuerdings zwischen „sterilizing cure“ und „functional cure“ unterschieden (Reviews: Richman 2009, Lewin 2011).

Tabelle 4.6: Beispiel für einen „elite controller“
Datum (HA)ART

CD4-Zellen

Viruslast

04/03 Akute HIV-Infektion (im Blot 5 Banden positiv)

203 (8 %)

> 1 Mio

04/03 Start mit ART (AZT+3TC+IDV/r)

412 (12 %)

> 1 Mio

01/04 ART nach 8 Monaten abgesetzt

838 (52 %)

< 50

06/04

467 (46 %)

< 25

05/05

1288 (51 %)

44

03/11 Sieben Jahre ohne ART

822 (39 %)

< 25

Kommentar: Ob die ART während der akuten Infektion einen Effekt hatte, ist unklar. Derartige Verläufe gibt es auch ohne Behandlung.

Einigen Patienten gelingt zumindest die “functional cure“ bereits jetzt. Diese so genannten „elite controllers“, von denen es in jeder größeren Ambulanz ein paar gibt, haben über viele Jahre normale CD4-Zellen und, eindrucksvoller noch, eine Viruslast, die ohne Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegt (Tabelle 4.6).

Nur wenn man mit ultrasensitiven Methoden oder im Lymphknoten nachschaut, findet man vergleichsweise winzige Virusmengen. Korezeptordefekte können nur einen Teil der Fälle erklären. Aber was macht die HIV-spezifische Immunantwort dieser Patienten so effektiv, was macht das Virus so „unfit“, welche genetischen Veränderungen liegen zugrunde? Diesen Fragen gehen derzeit viele führende Arbeitsgruppen nach.

Das Problem der latenten Reservoire

Eine Eradikation von HIV, die Entfernung sämtlicher Viren aus dem Körper, ist zum jetzigen Zeitpunkt immer noch unrealistisch. Wesentlicher Grund sind die latent HIV-infizierten Zellen, die ein lebenslanges Reservoir bilden (Saksena 2003). In diesen ist auch nach Jahren suffizienter Suppression noch virale Transkription nachzuweisen (Finzi 1999, Furtado 1999, Zhang 1999, Sharkey 2000). Dies gilt vor allem für Zellen im Blut, aber auch in Lymphknoten und im Sperma (Lafeuillade 2001, Nunnari 2002). Auch in Zellen des Gastrointestinaltraktes findet noch Replikation statt, wenn im Blut nichts mehr nachweisbar ist. Latent infizierte Reservoire bestehen überdies aus sehr heterogenen Zellpopulationen, deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist.

Wie lange dauerte es theoretisch, bis die letzten latent infizierten Zellen entfernt sind? In einer Studie an 62 Patienten, deren Viruslast seit sieben Jahren unter ART erfolgreich supprimiert war, betrug die Halbwertszeit 44,2 Monate für das latent infizierte Zellreservoir (Siliciano 2003). Die berechnete Zeit bis zur Eradikation dieser Reservoire lag bei 73,4 Jahren. Selbst bei Patienten, bei denen während mindestens drei Jahren stabiler ART kein einziger Blip messbar war und in der insgesamt ein Trend für eine etwas schnellere Absenkung beobachtet wurde, ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51,2 Jahren. Selbst nach fast 9 Jahren unter ART zeigt sich noch Virus in ruhenden CD4-Memoryzellen, mit minimaler Evolution (Nottet 2009).

Intensivierungs-Studien

Momentan untersuchen viele Studien, ob sich der Virustlast-Absenkung beschleunigen lässt oder sich überhaupt irgendetwas ändert, wenn die Therapie intensiviert wird. Verschiedene Strategien werden verfolgt, darunter die zusätzliche Gabe von Integrase- und Entry-Inhibitoren, aber auch von Substanzen, die helfen sollen, latente Reservoire zu leeren. Diese Studien werden im Folgenden kurz besprochen.

Mega-HAART, Entry-Inhibitoren: In einer Studie an Patienten mit guter Virussuppression, die ihrer ART noch PIs oder NNRTIs hinzufügten, zeigte sich mit ultrasensitiven Single-Copy-Assays durch die Intensivierung keine weitere Viruslast-Senkung (Dinoso 2009). Die Höhe der Viruslast unter ART hängt weniger von dem verwendeten Regime als vielmehr von dem prätherapeutischen Setpoint ab (Maldarelli 2007). Keinen Effekt brachte auch die zusätzliche Gabe des Entry-Inhibitors T-20 (Gandhi 2010). Ruhende T-Zellen werden durch T-20, auch in Kombination mit Valproinat, nicht erreicht (Archin 2010). Auch Maraviroc als potentiell immunmodulatorischer CCR5-Antagonist wurde als Intensivierungs-Strategie untersucht. In einer kleinen Studie zeigten sich möglichere, moderate Effekte auf die latenten Reservoire (Gutiérrez 2010), in anderen auch auf die Immunaktivierung (Sauzullo 2010, Wilkin 2010). In einer Studie bei akut infizierten Patienten war dagegen kaum ein Effekt sowohl auf virologische als auch auf immunologische Parameter erkennbar (Evering 2010). In einer weiteren sorgfältig konzipierten Studie wurden bei 40 Patienten mit akuter HIV-Infektion eine Fünffach- (ART plus Raltegravir+Maraviroc) mit einer klassischen Dreifachtherapie verglichen. Ergebnis: Durch die intensive Therapie ergaben sich keinerlei Vorteile, weder hinsichtlich der residuellen Virämie, dem Grad der Immunrekonstitution, noch der Immunaktivierung (Markowitz 2011). Viel hilft hier wohl nicht viel.

Raltegravir: die Hoffnungen auf einen zusätzlichen Effekt wurden vor allem durch eine Studie beflügelt, in der therapienaive Patienten unter Raltegravir deutlich schneller eine Viruslast unter der Nachweisgrenze erreichten als unter Efavirenz (Murray 2007). Mehrere prospektive Studien, in der einer ART noch Raltegravir hinzugefügt wurde, zeigten indes mit ultrasensitiven Viruslast-Assays keine zusätzliche antivirale Wirkung (Gandhi 2010, MacMahon 2010). Auch die Immunaktivierung wurde durch Raltegravir nicht beeinflusst (Luna 2009, Massanella 2011). Zur Frage, ob die provirale DNA schneller sinkt, gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Während sich in zwei kleinen Studien ein positiver Effekt zeigte (Arponen 2008, Reigadas 2010), war dies in mindestens drei größeren Studien nicht der Fall (Buzon 2010, de Laugerre 2010, Hatano 2010). Mehrere Studien zeigten einen Anstieg der episomalen DNA unter Raltegravir. Diese auch als „2-long terminal repeat (2-LTR) circular“ bezeichnete DNA entsteht, wenn durch Integrasehemmer verhindert wird, dass DNA in das Chromatin integriert wird. Der Nachweis dieser episomalen DNA („2 LTR circles“) bei etwa 30 % der Patienten, die einer effektiven ART noch Raltegravir hinzufügten, bedeutet also, dass in diesen Fällen aktive Virusvermehrung gehemmt wurde (Reigadas 2010, Buzon 2010). Eine andere Studie zeigte indes, dass ruhende CD4-Zellen durch Raltegravir, auch in Kombination mit Valproinsäure (siehe unten), nicht erreicht werden (Archin 2010). Auch spezielle Kompartimente wie ZNS oder Darm werden nicht beeinflusst (Yukl 2010, Yilmaz 2011).

Andere Substanzen als „Reservoir-Entleerer“: schon seit langem wurde mit verschiedenen Methoden (IL-2, Hydroxyurea oder OKT) versucht, die latenten Reservoire auszuwaschen – bislang ohne Erfolg (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002). Im Sommer 2005 sorgte eine Pilotstudie zu Valproinsäure für Aufsehen, einem Antiepileptikum, das als Inhibitor der Histon-Deacetylase 1 (HDAC) zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen führen soll (Lehrman 2005). In drei von vier HIV-Patienten fiel die Zahl der infizierten, ruhenden CD4-Zellen signifikant ab, die Halbwertszeit sank auf 2-3 Monate – deutlich weniger als den aus anderen Studien ermittelten 44 Monaten unter ART (Siliciano 2003). Nachdem kleinere Folgestudien diese Ergebnisse schon bezweifelt hatten (Steel 2006, Siliciano 2007, Archin 2010), dürfte eine aktuelle, randomisierte Crossover-Studie die Diskussion um Valproinsäure vorerst beendet haben – bei 56 Patienten blieb es jeden Nachweis eines Effekts schuldig (Routy 2010). Dessen ungeachtet werden neue, potentere HDAC-Inhibitoren untersucht (Edelstein 2009, Matalon 2010). Auch Ansätze mit Immunglobulinen werden immer wieder postuliert (Lindkvist 2009).

Fazit: Es ist stark zu bezweifeln, dass eine Eradikation mit den derzeitigen Wirkstoffklassen erreichbar sein wird (Shen 2008, Lewin 2011). Eine Intensivierung bzw. Ausweitung auf eine Vier- oder Fünffachtherapie bringt wohl nichts. Mehr Erfolg verprechen Strategien, die direkt die latent infizierten Zellen attackieren. Allerdings: Latent infizierte Zellen unterscheiden sich von nicht infizierten Zellen nur durch eine Winzigkeit, die mit den heutigen Mitteln kaum detektierbar und nicht spezifisch zu erreichen ist. Ein Auswaschen der Reservoire oder eine Eliminierung aller infizierten Memory-Zellen war bislang entweder erfolglos oder zu toxisch. Das Herausschneiden des HIV-Genoms aus infizierten Zellen mittels spezieller Rekombinasen gelingt zwar im Labor; zur Klinik ist es vermutlich noch ein weiter Weg (Sarkar 2007). Angesichts der Komplexizität des Immunsystems, die man erst allmählich zu verstehen beginnt, scheint eine Lösung noch in weiter Ferne.

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Filed under 6. ART 2011/ 2012, 6.4. Therapieziele, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

12. Kaposi-Sarkom

– Christian Hoffmann, Stefan Esser –

Das Kaposi-Sarkom (KS) ist die häufigste AIDS-definierende Neoplasie. Im Jahr 1981 führte ein bis dahin nicht beobachtetes, gleichzeitiges Auftreten des KS mit Pneumocystis-Pneumonien bei jungen, homosexuellen Männern zur Erst-beschreibung von AIDS. Benannt ist diese Tumorentität nach dem ungarischen Hautarzt Moritz Kaposi. Dieser hatte gut 100 Jahre zuvor erstmals das „klassische“ KS beschrieben, eine nicht mit HIV assoziierte Variante, die vorwiegend bei älteren Männern aus dem osteuropäischen-mediterranen Raum mit genetischer Disposition vorkommt. Daneben gibt es in einigen Ländern südlich der Sahara noch das „endemische“ KS. Das „klassische“ KS ist relativ gutartig, befällt oft nur die Haut an den unteren Extremitäten und unterscheidet sich damit klinisch deutlich vom HIV-assoziierten KS, von dem im Folgenden die Rede sein soll.

Das HIV-assoziierte KS befällt vor allem Haut und Schleimhäute. Oft sind jedoch auch Lymphknoten und innere Organe wie Gastrointestinaltrakt, Lunge oder Leber betroffen. Lymphatischer oder viszeraler Befall kommen mitunter auch isoliert vor, ohne dass die Haut beteiligt ist. Der Verlauf des KS ist sehr variabel und reicht von einzelnen, über Jahre stationären Läsionen bis zu ausgesprochen aggressiven, innerhalb weniger Wochen zum Tode führenden Verläufen. In den 80er und frühen 90er Jahren in den HIV-Ambulanzen noch allgegenwärtig und eine der häufigsten AIDS-Erkrankungen überhaupt, ist die KS-Prävalenz durch den breiten ART-Einsatz seit Mitte der 90er Jahre deutlich rückläufig (Francesci 2010) und beträgt inzwischen kaum noch ein Zehntel im Vergleich zu früheren Jahren (Grabar 2006, Simard 2011). Auch ist der klinische Verlauf heute meist milder; insbesondere die früher oft foudroyanten, schwer entstellenden und oft fatalen Manifestationen sind heute eine Seltenheit geworden.

Der zelluläre Ursprung der typischen KS-Spindelzellen wird noch immer kontrovers diskutiert – neuere Untersuchungen lassen am ehesten lymphatische, endotheliale Zellen vermuten (Dupin 2006). Seit 1994 ist bekannt, dass das KS durch eine Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 8 (HHV-8, von einigen Autoren immer noch als „Kaposi sarcoma-associated herpesvirus“ KSHV bezeichnet) mit verursacht wird. HHV-8 lässt sich stets im Tumorgewebe nachweisen, die Höhe der HHV-8-Viruslast im Serum korreliert recht gut mit der KS-Progression (Laney 2007). Bei HIV-Patienten mit KS besteht häufig eine signifikante HHV8-Virämie (Marshall 2010). Übertragen wird HHV-8 wie andere Herpesviren überwiegend durch Speichel (Pauk 2000), aber auch sexuell, vertikal und über Blut (Pica 2008). In manchen Regionen (Italien, Zentralafrika) lässt sich HHV-8 bei bis zu 50 % der Bevölkerung nachweisen. Die genaue Rolle von HHV-8 in der KS-Entstehung ist allerdings nicht klar. Eine alleinige Infektion mit HHV-8 führt nicht zwangsläufig zum KS. Interaktionen vor allem mit HIV (Aoki 2004), möglicherweise auch mit anderen Viren wie HHV-6 und HSV-1, veränderte Signaltransduktionsketten, eine erhöhte Produktion von Wachstumsfaktoren sowie Zytokindysregulationen spielen eine Rolle (McCormack 2005).

Unter den HIV-Patienten sind fast ausschließlich homosexuelle Männer betroffen; bei Frauen, Kindern oder auch Hämophilen ist das KS eine Rarität. Ein Immundefekt bzw. niedrige CD4-Zellen fördern Entstehung und Wachstum, sind aber keineswegs Bedingung. So ist das KS ist eine der wenigen AIDS-Erkrankungen, die nicht selten auch bei gutem Immunstatus auftreten. Rund 29 % aller Patienten, die in den USA in den Jahren 1996-2007 an KS-Studien teilnahmen, hatten über 300 CD4-Zellen/µl und eine Viruslast unter der Nachweisgrenze (Krown 2008). In einer Studie korrelierte die Aktivierung der CD8-Zellen stärker mit der Progression als die CD4-Zellen (Stebbing 2006). Auch gibt es, wenngleich selten, wenige Monate nach Einleitung einer ART zum Teil sehr aggressive Verläufe mit oft pulmonalem Befall im Rahmen eines Immunrekonstitutionssyndroms (Crane 2005). Eine hohe HHV-8 und HI-Viruslast scheinen Risikofaktoren für ein KS-bedingtes IRIS zu sein (Letang 2009).

Klinik, Verlauf

Typischerweise zeigen sich KS anfangs als hell- bis lividrote, spindelförmige Flecken oder Knoten, die sich in Richtung der Hautspaltlinien anordnen. In der Mundschleimhaut ist oft der harte Gaumen betroffen. Prädilektionsstellen gibt es jedoch nicht – jede Lokalisation ist möglich.

Der weitere Verlauf variiert stark. Die Tumoren können über Jahre so gut wie unverändert bleiben oder in wenigen Wochen rasch wachsen und sich disseminiert ausbreiten. Rasches Wachstum geht mitunter mit Schmerzen und gelbgrünen Verfärbungen der Tumorumgebung (Einblutungen!) einher. Zentrale Nekrosen und Exulzerationen mit Blutungsneigung sind ebenso möglich wie zum Teil massive Ödeme, insbesondere an den Extremitäten, genital und im Gesicht. Abheilende KS blassen oft zunächst ab, verlieren an Größe und hinterlassen noch oft für Monate manchmal sogar lebenslang schmutzig-graubraune bis hellbraune Hyperpigmentierungen. Diese werden durch Hämosiderin-Ablagerungen, aber auch durch vermehrte Melanozytenstimulation infolge der Inflammation verursacht. Lymphödeme können besonders an den Unterschenkeln über Jahre persistieren.

Diagnostik

Obwohl das KS meist eine Blickdiagnose ist, sollte großzügig und in allen nicht ganz eindeutigen Fällen eine Histologie (Exzision oder Inzision) entnommen werden. Nur so werden Differentialdiagnosen wie kutane Lymphome, ein Angiosarkom, ein Erythema elevatum et diutinum oder eine Bazilläre Angiomatose nicht übersehen. Histologisch finden sich die typischen spindelförmigen KS-Zellen, begleitet von lymphohistiozytären Infiltraten und schlitzförmigen, von Erythrozyten-Extravasaten umgebene Gefäßneubildungen. Bei definitiver Diagnose sollte der Ausbreitungsgrad geklärt werden, und zwar durch:

1. Komplette Inspektion (oraler und genitaler Schleimhäute! In den Mund gucken!)

2. Sonografie des Abdomens

3. Gastroduodenoskopie und Koloskopie (bei Befall der Schleimhäute obligat)

4. Röntgen-Thorax (zum Ausschluss eines pulmonalen Befalls)

Therapie

Bei unbehandelten Patienten steht die Einleitung der ART an erster Stelle. Bei gering ausgeprägtem Befall wird nur in etwa 20 % eine zusätzliche Therapie benötigt (Bower 2009). Bei bereits antiretroviral behandelten Patienten ohne ausreichende HI-Virussuppression sollte die ART optimiert werden. Mit Abfall der HI-Viruslast und einsetzender Immunrekonstitution stabilisieren sich die meisten mukokutanen KS oder heilen sogar ganz ab (bei allerdings oft zurückbleibenden postinflammatorischen Hyperpigmentierungen). In einer Studie an 22 Patienten waren die KS-Läsionen nach 40 Monaten ART bei 18 Patienten komplett und bei 2 partiell abgeheilt – nur 2 waren progredient (Cattelan 2005). Obwohl im Labor und auch im Tierversuch ein direkter antiproliferativer Effekt für Proteasehemmer gezeigt wurde (Sgadari 2002, Gantt 2011), gibt es keine „ART der Wahl“. Auch NNRTI-haltige und andere ART-Kombinationen sind effektiv, die KS-Läsionen bilden sich genau so gut zurück (Grabar 2006, Martinez 2006). Entscheidend ist die Immunrekonstitution. Unter ART wird auch die humorale Antwort gegen HHV-8 verbessert (Sullivan 2010). ART-Pausen sollten bei Patienten mit KS vermieden werden. In der SMART-Studie war das KS während der Pausen eine der häufigsten AIDS-Erkrankungen, und zwar vor allem bei Patienten mit KS in der Vorgeschichte (Silverberg 2007).

Eine alleinige ART reicht allerdings nicht bei viszeralem Befall (Grabar 2006). Abhängig von der Ausbreitung des KS bieten sich neben der ART weitere Behandlungsmethoden an, die im Folgenden besprochen werden sollen.

Chemotherapien: Mitunter reichen ART und Lokaltherapien (siehe unten) nicht.  Dies ist bei raschem Progress (vor allem im Rahmen eines IRIS) oder bei Persistenz trotz ART der Fall, aber auch bei viszeralem, ausgedehntem mukokutanem KS-Befall oder bei Ödemen. In solchen Fällen ist eine zusätzliche Chemotherapie sinnvoll.

Das pegylierte, liposomale Anthrazyklin Doxorubicin (Caelyx®) in einer Dosierung von 20 mg/m² Körperoberfläche ist dabei Mittel der Wahl (Di Trolio 2006). Es hat das früher viel verwendete ABV-Schema abgelöst, eine Kombination aus Adriamycin, Bleomycin und Vincristin. Unter Caelyx® lassen sich in bis zu 80 % Remissionen erreichen (Lichterfeld 2005). Die Infusionen über 30-60 min alle 2-3 Wochen sind ambulant machbar und meist gut verträglich, eine antiemetische Therapie ist nicht erforderlich. Behandelt wird mindestens bis zur deutlichen partiellen Remission (Tumoren ins Hautniveau abgeflacht, Farbwechsel von livide nach bräunlich und heller), die meist nach 6-8 Zyklen erreicht wird. Rezidive unter Caelyx® treten mit gleichzeitiger ART selten und dann vor allem im ersten Jahr auf (Martin-Carbonero 2008). Wenn es längere Zeit nach dem Ende der Behandlung zum Rezidiv kommt, ist Caelyx® oft durchaus erneut wieder erfolgreich. Ebenso hilft in Einzelfällen und bei ansonsten guter Verträglichkeit eine Therapieintensivierung mit Verkürzung der Zyklen und/oder einer Erhöhung der Dosis. Zu beachten sind die Myelotoxizität und die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Obgleich letztere selten ist und erst oberhalb kumulativer Dosen von 450 mg vorkommt, sind transthorakale Echokardiographien (Auswurfleistung?) zu Therapiebeginn und Kontrollen nach jeweils 6 Zyklen dringend zu empfehlen. Eine weitere Nebenwirkung von Caelyx® ist die „palmoplantare Erythrodysästhesie“, die sich an Händen und Füßen als schmerzhafte makulöse Erytheme bemerkbar macht (Lorusso 2007). Angesichts der immunsuppressiven Wirkung von Doxorubicin sollten alle Patienten mindestens für die Dauer der Therapie eine Cotrimoxazol-Prophylaxe erhalten, auch wenn die CD4-Zellen über 200 Zellen/µl liegen.

Auch das Taxan Paclitaxel (Taxol®) ist beim KS effektiv (Tulpule 2002, Dhillon 2005, Stebbing 2006, Cianfrocca 2010). Es ist allerdings stärker myelotoxisch als Caelyx® und führt zudem fast immer zur Alopezie, oft schon nach der ersten Gabe (Patienten informieren!). Paclitaxel sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn das KS unter Anthrazyklintherapie progredient ist oder rezidiviert. Neben Paclitaxel scheint auch Docetaxel (Taxotere®) unkontrollierten Studien zufolge wirksam zu sein (Autier 2005, Lim 2005). Bei den Taxanen müssen Interaktionen mit der ART beachtet werden (Bundow 2004). Ebenfalls als Rezidiv-Behandlung (nach Anthrazyklin- oder Paclitaxeltherapie) geeignet sind orales Etoposid (Evans 2002), Irinotecan (Vaccher 2005) ebenso wie das oben erwähnte ABV-Schema. Auch Gemcitabine scheint eine Wirkung zu haben (Strother 2010).

Immuntherapien: Mit Interferon (IFN) werden gute Remissionsraten erreicht, die allerdings wohl etwas niedriger sind als unter liposomalem Doxorubicin (Kreuter 2005). Der Wirkmechanismus ist nicht geklärt. Neben der immunmodulierenden Wirkung induzieren Interferone aber wohl in KS-Zellen die Apoptose und hemmen die Angiogenese. Die Effektivität hängt ab vom Immunstatus. Oberhalb 400 CD4-Zellen/µl liegen die Remissionsraten bei über 45 %, unterhalb 200 CD4-Zellen/µl bei nur 7 %. Prognostisch bedeutsam sind auch die endogenen IFN-α-Spiegel, die im fortgeschrittenen Stadium der HIV-Infektion erhöht sind und zu einem geringeren Ansprechen führen (> 3 U/ml macht eine IFN-Therapie keinen Sinn).

Standard-Schemata existieren nicht. Meist werden niedrige, subkutane Tagesdosen von 3-6 Mio. IE IFN-α 2b (Roferon®) verwendet, das im Gegensatz zu IFN-α 2a (Intron A®) eine Zulassung für das KS hat (Krown 2002). Nach einer Anleitung durch medizinisches Personal kann der Patient die Injektionen selbst vornehmen. Mit einsetzender Remission (Stopp des Tumorwachstums, Abflachen der Tumoren, Verlust der lividroten Färbung, Wechsel in bräunliche, hellere Farbtöne) kann die Gabe auf 3x/Woche reduziert werden. Pegylierte Interferone (wöchentliche Gabe möglich, verträglicher als klassische Interferone) sind für das KS nicht zugelassen, die optimale Dosis ist nicht bekannt. Sie sind aber möglicherweise gut wirksam, wie erste Fallberichte bei AIDS-KS (Van der Ende 2007, Ueno 2007), aber auch beim klassischen KS vermuten lassen (Di Lorenzo 2008).

Neben der regelmäßigen Inspektion des Lokalbefundes an Haut und Schleimhäuten gehören angepasste Staging-Untersuchungen zur Therapiekontrolle.

Tabelle 1: KS-Therapien, wenn die ART und Lokaltherapien nicht reichen
Therapie Dosierung Kommentar
Liposomales Doxorubicin
(Caelyx®)
20 mg/mi.v.
alle 2 Wochen
Therapie der Wahl, cave Myelo- und Kardiotoxizität, Hand-Fuss-Syndrom
Interferon-a 2a (Roferon®) 3-6 x 106  I.E. s.c. oder i.m.  3 x / Woche,  (Dosis je nach Verträglichkeit steigern) Zum Teil erhebliche Nebenwirkungen, wohl etwas schwächer als Doxorubicin. Nur bei CD4-Zellen >200 /µl und begrenztem Befall
Pegyliertes
Interferon-a 2b*
(PegIntron®)
50 µg s.c.
1 x / Woche
Wie IFN-a (2a,b), aber besser verträglich, wenig Daten beim AIDS-KS! Off Lable-Use!
Paclitaxel
(Taxol®)
100 mg/m² i.v. alle 2 Wochen oder135 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen Reservemittel!Cave Neutropenie, periphere Neuropathie, Allergien, AlopezieOff Lable-Use! Vorsicht ART-Interaktionen

 

Lokaltherapien sind verträglich und meist kostengünstig. Gerade einzelne ästhetisch oder funktionell störende Läsionen können mit einer Lokaltherapie schnell und effektiv behandelt werden. Vieles ist möglich: Einfache Camouflage, lokale Kompressionstherapie (Brambilla 2006), aber auch Kryochirurgie, Laserbehandlungen, Exzisionen, die rein intraläsionale Behandlung mit Vinca-Alkaloiden (Ramirez-Amador 2002) oder Interferon-alpha, sowie Imiquimod-Creme (Celestin Schartz 2008).

Das KS ist strahlensensibel (Becker 2006). Bei oberflächlichen makulösen oder plaqueförmigen Tumoren reichen Röntgenweichstrahlen in Einzeldosen von 4-5 Gy (Gesamtdosis 20-30 Gy, Fraktionierung 3x/Woche). Bei großflächigen KS mit Ödemen sollte dagegen mit schnellen Elektronen (5 x 2 Gy pro Woche) bis zu einer Gesamtzielvolumendosis von 40 Gy bestrahlt werden.

Da das KS eine multilokuläre Systemerkrankung ist, macht eine Operation meist wenig Sinn. Wenn überhaupt, sollten nur kleine, kosmetisch auffällige Tumoren operativ beseitigt werden. Allerdings ist dabei aufgrund des Köbner-Phänomens mit Narbenrezidiven zu rechnen. Diese werden durch eine Strahlentherapie vermieden, deren Bestrahlungsfeld 0,5-1,0 cm über die Tumorgrenzen hinaus reicht und auch die sich in Gefäßlogen ausbreitenden Tumorzellen erreicht.

Bei KS-bedingten Lymphödemen, vor allem an den Extremitäten, sollten, sofern keine Kontraindikationen (schwere Herz- und/oder Niereninsuffizienz) bestehen, frühzeitig mechanische Lymphdrainagen und ggf. eine angepasste Kompressionstherapie erfolgen. Diese fördern die Rekanalisierung der geschädigten Lymphgefäße und verhindern Komplikationen wie chronische Ulzera.

Lokaltherapien haben im ART-Zeitalter allerdings deutlich an Bedeutung verloren; sie sind heute nur noch selten notwendig.

Neue Therapieansätze: Aufgrund der KS-Pathogenese werden immer wieder neue Therapien vorgeschlagen, darunter Virusstatika, aber auch Zytokine und Angiogenese-Hemmer. Einige sollen im Folgenden stichwortartig erwähnt werden.

  • Valganciclovir – senkt die HHV-8-Viruslast, wie unlängst eine randomisierte Studie zeigte (Casper 2008). Damit sehr spannender Ansatz, zumal besser verträglich und praktikabel als Foscarnet, das in der 90ern mal im Gespräch war. Klinische KS-Studien mit Valganciclovir sind jedoch noch nicht veröffentlicht. Da HHV-8 an der frühen Tumorgenese beteiligt ist, bleibt abzuwarten, ob überhaupt eine Wirkung bei einem bereits manifesten KS vorhanden ist. Beim klassischen KS blieb Valganciclovir jedenfalls wirkungslos (Krown 2011).
  • Interleukin-12 – hohe Ansprechraten in einer Phase II-Studie, allerdings kombiniert mit liposomalem Doxorubicin (Little 2007). Randomisierte Studien fehlen.
  • Sirolimus (und Everolimus) – neue Immunsuppressiva aus der Transplantationsmedizin. In unkontrollierten Studien gute KS-Ansprechraten bei HIV-negativen Nierentransplantierten (Stallone 2005, Campistol 2007). Wahrscheinlich wird die Tumor-Angiogenese durch eine verminderte Produktion vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktoren gehemmt.
  • Bevacizumab – eine frühe Studie dieses VEGF-Antikörpers zeigte bei 17 HIV-Patienten mit Progression unter ART moderate Response-Raten von 31 % (Uldrick 2010). Eine Studie zur Kombination mit liposomalem Doxorubicin läuft.
  • Imatinib (Glivec®) – bei Leukämien unverzichtbarer Tyrosinkinase-Hemmer, der wohl auch beim KS relevante Wachstumsfaktoren (PDGF) hemmt. Partielle Remissionen bei 5/10 AIDS-KS-Patienten, auch histologisch (Koon 2005).
  • Sorafenib (Nexavar®) – neuer Tyrosinkinasehemmer beim Nierenzellkarzinom. Fallberichte zum KS (Ardavanis 2008). Aktuell laufen Phase-I-Studien.
  • Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) – MMPs sind in KS-Zellen überexprimiert. Bei Patienten mit fortgeschrittenem KS in einer (unglücklich designten) Phase II-Studie (Dezube 2006) mit dem MMP-Inhibitor COL-3 Response-Raten bis zu 41 %, allerdings Nebenwirkungen (Photosensitivität, Rash). Ermutigende Phase II-Studie mit topischem Halofuginon (Koon 2011),.
  • Retinoide (All-trans-Retinoinsäure) hemmen die KS-Proliferation (Corbeil 1994) – als topisch appliziertes Gel (Duvic 2000, Bodsworth 2001), als orale Kapseln (Aboulafia 2003) oder auch intravenös, liposomal modifiziert (Bernstein 2002) wurden einige Studien durchgeführt – die Response-Raten waren aber wohl nicht überzeugend, dass sich dieser Ansatz letztlich nicht durchgesetzt hat.

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Filed under 12. Kaposi-Sarkom, Teil 3 AIDS

13. Maligne Lymphome

– Christian Hoffmann –

Maligne Lymphome sind bösartige Erkrankungen des lymphatischen Systems, die rasch und aggressiv wachsen und unbehandelt innerhalb weniger Wochen oder Monate zum Tod führen. Unterschieden wird zwischen dem Morbus Hodgkin (MH) und der großen Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL). Im Vergleich zur Normalbevölkerung sind HIV-Patienten von allen Lymphom-Arten deutlich häufiger betroffen (siehe Tabelle 1) – das höchste Risiko besteht für aggressive NHL der B-Zell-Reihe. Durch ART ist die Inzidenz deutlich zurückgegangen, jedoch nicht ganz so eindrucksvoll wie beim Kaposi-Sarkom oder den meisten OIs (COHERE 2009, Franceschi 2010). Der relative Anteil der Lymphome an allen AIDS-Erkrankungen hat daher zugenommen. Der Rückgang zeigt sich vor allem bei Subtypen, die oft erst bei massivem Immundefekt auftreten (Kirk 2001, Polesel 2008).

In einigen HIV-Kohorten haben maligne Lymphome das Kaposi-Sarkom als häufigstes Malignom überholt. In der EuroSIDA-Studie stieg der Anteil maligner Lymphome an den AIDS-Erkrankungen von weniger als 4 % in 1994 auf 16 % in 1998 (Mocroft 2000). In Frankreich waren Lymphome im Jahr 2000 an 11 % aller Todesfälle bei HIV-Patienten beteiligt, in 2005 waren es 10 % (Bonnet 2009). Unter den AIDS-assoziierten Todesfällen sind Lymphome inzwischen die bei weitem häufigste Ursache. In 2005 verursachten sie mehr Todesfälle als PML und PCP, die beiden gefährlichsten OI, zusammen (Lewden 2008).

Tabelle 1: Relatives Risiko verschiedener Lymphome bei HIV-Patienten im Vergleich zur Normalbevölkerung (u.a. nach Goedert 2000)
Maligne NHL insgesamt    165
Hochmaligne NHL    348

Immunoblastische NHL

   652

Burkitt NHL

   261

Nicht klassifizierbar

   580

Primäre ZNS Lymphome (PZNSL)

   > 1000
Niedrigmaligne NHL    14

Plasmozytom

   5
Morbus Hodgkin    8

 

Maligne Lymphome sind bei HIV-Patienten biologisch sehr heterogen. Häufigkeit und Ausmaß von onkogenen Mutationen oder von Zytokin-Dysregulationen differieren ebenso wie der histogenetische Ursprung der malignen Zellen (Porcu 2000). Sehr variabel ist zudem die Assoziation mit EBV und anderen onkogenen Viren wie HHV-8 oder SV40. Dies gilt auch für das Ausmaß des Immundefektes. Während Burkitt-Lymphome und der Morbus Hodgkin sich häufig auch noch bei gutem Immunstatus finden, sind bei immunoblastischen und insbesondere bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) schwere Immundefekte die Regel. Es scheint somit „opportunistische“ Lymphom-Subtypen zu geben, die eher aufgrund des Immundefekts entstehen, bei anderen ist dagegen die durch HIV verursachte chronische B-Zell-Stimulation entscheidend, für die wiederum niedrige Virämien schon ausreichen und die sich auch unter ART nicht so schnell bessert (Epeldegui 2007, Zoufaly 2009, Regidor 2011).

Allerdings teilen HIV-assoziierte Lymphome – sowohl NHL als auch MH – zahlreiche klinische Eigenschaften. Charakteristisch sind ein meist aggressives Wachstum, ein bei Diagnose oft fortgeschrittenes Stadium mit häufig extranodalen Manifestationen, ein geringeres therapeutisches Ansprechen, eine hohe Rezidivrate sowie eine insgesamt ungünstige Prognose (Levine 2000). Obwohl sich die Prognose insgesamt deutlich verbessert hat (siehe unten), bleibt das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu HIV-negativen NHL etwa doppelt so hoch (Chao 2010).

Die Therapie maligner Lymphome bleibt problematisch. Eine aggressive Chemotherapie bei bestehendem Immundefekt ist zwar bei vielen Patienten möglich – sie ist jedoch komplikationsreich und bedarf einer engen Zusammenarbeit zwischen HIV-Medizinern und hämatologisch-onkologisch erfahrenen Ärzten.

Im Folgenden werden systemische NHL, das PZNSL und der Morbus Hodgkin gesondert besprochen. Ebenfalls erwähnt werden soll der Morbus Castleman als eigene Entität, obwohl er eigentlich nicht zu den malignen Lymphomen zählt. Niedrig-maligne (indolente) NHL sind bei HIV-Patienten so selten, dass auf sie hier nicht eingegangen werden soll – ihre Therapie sollte sich an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren.

Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Die enge Assoziation zwischen NHL und AIDS ist lange bekannt – nur rund ein Jahr nach der AIDS-Erstbeschreibung und noch vor der Entdeckung von HIV selbst wurden bereits die ersten Fälle publiziert (Ziegler 1982). Bereits seit 1985 gelten hochmaligne B-Zell-NHL als AIDS-definierend.

HIV-assoziierte NHL haben zu über 90 % B-Zellen als Ursprungszelle. Sie sind fast immer hochmaligne, und es dominieren zwei histologische Typen: Nach der WHO-Klassifikation sind dies zum einen Burkitt-Lymphome, die etwa 30-40 % der Fälle ausmachen, zum anderen in 40-60 % diffus-großzellige B-Zell-Lymphome. Unter den diffus-großzelligen NHL werden die centroblastischen und immunoblastischen Lymphome zusammengefasst. Ein relativ großer Teil HIV-assoziierter Lymphome (bis zu 30 %) kann allerdings auch von Referenzpathologen nicht klassifiziert werden. Ein kleiner Teil (1-3 %) wird als Primary Effusion- bzw. Body-Cavity-Lymphom bezeichnet und bildet eine weitgehend eigenständige Entität (s.u.).

Die Prognose von Patienten mit NHL war früher schlecht und betrug, je nach Studie, zwischen 6 und 9 Monaten (Levine 2000). Durch die antiretrovirale Therapie hat sich dies deutlich geändert. Dennoch bleiben maligne Lymphome die AIDS-Erkrankung mit der höchsten Mortalität (ART-CC 2009). Ob sich auch das klinische bzw. pathologische Spektrum der NHL durch ART wandelt, ist derzeit noch offen. Eine Studie aus Frankreich zeigte keine wesentlichen Unterschiede zwischen Lymphomen, die unter ART auftraten, verglichen mit Fällen bei unbehandelten Patienten (Gérard 2009). Wahrscheinlich nimmt aber der Anteil der Burkitt-Lymphome zu, immunoblastische Lymphome werden dagegen seltener.

Früherkennung

Eine gut belegte Empfehlung für die Früherkennung maligner Lymphome (zum Beispiel regelmässige Sonographien etc.) gibt es nicht. Eine antiretrovirale Therapie scheint den besten Schutz zu bieten. Sie verbessert nicht nur den Immunstatus, sondern reduziert einen weiteren Risikofaktor, nämlich die chronische B-Zell-Aktivierung (Grulich 2008). Das Lymphomrisiko wird dabei auch durch niedrige Virämien begünstigt (Zoufaly 2009. In den letzten Jahren sind immer wieder Studien veröffentlicht worden, deren zufolge verschiedene Parameter der Immunaktivierung – teilweise unabhängig vom Immunstatus – mit einem erhöhten Lymphomrisiko assoziiert sind. Dazu gehören nicht nur Immunglobuline (Grulich 2000) oder Interleukin-Spiegel (Breen 2003), sondern auch zum Beispiel lösliches CD44 oder CD30 (Breen 2005+2006, Pordue 2009), aktivierungsinduzierte Enzyme (Epeldegui 2007) oder freie Leichtketten (Landgren 2009). Wenngleich diese Befunde durchaus etwas über die Entstehung maligner Lymphome aussagen, haben sie bislang keinen Eingang in die Routinediagnostik gefunden.

Klinik

Leitsymptom sind Lymphknotenschwellungen. Die Lymphome sind derb, schwer verschieblich und indolent. Viele Patienten befinden sich zum Zeitpunkt der Diagnose in fortgeschrittenen Stadien der Lymphomerkrankung. Ann Arbor-Stadien III-IV sind fast die Regel, und eine B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und/oder Gewichtsabnahme liegt in der Mehrzahl der Fälle (60-80 %) vor. Allgemeine Schwäche, deutliches Krankheitsgefühl und ein rascher körperlicher Verfall sind ebenfalls häufig zu beobachten. Neben den Lymphomen besteht oft auch ein extranodaler Befall, der nicht selten groteske Ausmaße annimmt. In unserer eigenen Kohorte von 203 Patienten hatten 81 % der Patienten mindestens einen extranodalen Fokus (Hoffmann 2003). Ob Orbita, Hoden, Herz, Mammae, Blase, Niere, Muskulatur, Knochen – alle nur erdenklichen Organe und Körperregionen können betroffen sein. Magen-Darm-Trakt, Leber, Knochenmark und der HNO-Bereich sind besonders häufig befallen. Auch ein sekundärer ZNS-Befall kommt oft vor. Bei extranodalem Befall treten zusätzlich Symptome in Abhängigkeit von der Lokalisation auf. Diese sind z. B. abdominale Schmerzen durch eine Vergrößerung von Leber und Milz, Blutungen oder Ileus-Symptomatik bei Darmbefall, Knochenschmerzen durch eine Infiltrationen des Skeletts oder Kopfschmerzen bei Hirnbefall.

Diagnostik

Wichtig ist die zügige histologische Diagnose. Sofern nicht eine Knochenmarksstanze die Diagnose bereits gesichert hat, sollte ein Lymphknoten (zum Beispiel axillär oder inguinal) herausgenommen werden. Die bloße Punktion eines Lymphknotens reicht oft nicht aus, um den Subtyp zu bestimmen. Wichtig ist, dass das Material an eine Pathologie mit Erfahrung geschickt wird. Die pathologische Basisdiagnostik sollte Informationen zum Subtyp (Burkitt?), zur Proliferationsrate und zum Expressionsprofil (in jedem Fall: CD20, wünschenswert: CD10, CD138, MUM-1) enthalten, da sich daraus durchaus therapeutische Konsequenzen ergeben können (siehe unten). Für den Behandler ist es wichtig, eine pathologische Diagnose nicht kritiklos zu übernehmen, sondern sie mit dem Pathologen zu diskutieren, insbesondere wenn angesichts des klinischen Bildes Zweifel bestehen. Vorsicht Fehldiagnosen! Typisches Beispiel ist die Diagnose eines hochmalignen T-Zell-Lymphoms. Diese darf getrost zunächst angezweifelt werden, da sich hinter T-Zell-Infiltraten eine Vielzahl anderer (meist infektiöser) Erkrankungen verbergen kann.

Alle Patienten mit NHL sollten zügig ein „Staging“ im Sinne der Ann-Arbor-Klassifikation bekommen (Tab. 2a und 2b).

Tabelle 2a: Ausbreitungsstadien nach der aktualisierten Ann-Arbor-  Klassifikation
 I Befall einer einzelnen Lymphknotenregion (I) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks (IE)
 II Befall von 2 oder mehr Lymphknotenregionen auf der gleichen Seite des Zwerchfells (II) oder lokalisierter Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs oder Bezirks und seines (seiner) regionären Lymphknoten mit oder ohne Befall anderer Lymphknotenregionen auf der gleichen Zwerchfellseite (IIE)
 III Befall von Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells (III), ggf. zusätzlich lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs oder Bezirks (IIIE) oder gleichzeitiger Befall der Milz (IIIS) oder gleichzeitiger Befall von beiden (IIIE+S)
 IV Disseminierter (multifokaler) Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne gleichzeitigem Lymphknotenbefall; oder isolierter Befall eines extralymphatischen Organs mit Befall entfernter (nichtregionärer) Lymphknoten

Zur Basisdiagnostik bzw. Staging zählen Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, Knochenmarks-Stanze (eine Punktion genügt nicht!) und CTs von Hals, Thorax und Abdomen. Neben aktuellem Immunstatus und Viruslast sollten mindestens Blutbild, Blutsenkung, CRP, Harnsäure, LDH, Leber- und Nierenwerte sowie die Elektrolyte bestimmt werden. EKG und Echokardiografie sind vorab ebenfalls wichtige Untersuchungen. Nur so ist im weiteren Verlauf die Objektivierung möglicher Kardiotoxizität der Chemotherapie (Anthracycline!) möglich. Vor Bleomycin-haltigen Regimen sollte die Lungenfunktion untersucht werden.

Tabelle 2b: Jedes Stadium wird in A- und B-Kategorien unterteilt.
 A bei Fehlen definierter Allgemeinsymptome
 B bei folgenden definierten Allgemeinsymptomen:unerklärlicher Gewichtsverlust von mehr als 10 % in den letzten 6 Monaten und/oderunerklärtes persistierendes oder rekurrierendes Fieber über 38°C und/oderstarker Nachtschweiß

Nach zwei Zyklen Chemotherapie sollte ein Restaging den Erfolg objektivieren. Das Restaging sollte sich an der ursprünglichen Lymphom-Lokalisation orientieren. Nach Abschluss der Chemotherapie ist ein komplettes Restaging mit Knochenmarksstanze (wenn anfänglich ein Befall vorlag) und allen CTs notwendig. Bei einer Vollremission ist zunächst in dreimonatigen Abständen ein Restaging zu empfehlen. Die Intervalle können nach einem Jahr auf sechs Monate und nach zwei Jahren auf zwölf Monate ausgedehnt werden. Rezidive nach mehr als drei Jahren sind selten.

In fortgeschrittenen Stadien (Ann Arbor III-IV) und bei HNO-Lokalisation sollte zu Beginn der systemischen Chemotherapie noch Liquor punktiert werden, um eine meningeale Beteiligung auszuschließen. Dabei können prophylaktisch 15 mg Methotrexat intrathekal appliziert werden. Ob und wann dieses (unter Onkologen weithin akzeptierte) Vorgehen einen Vorteil bringt, ist allerdings nie in kontrollierten Studien gezeigt worden. Neuere Daten weisen allerdings auf einen positiven Effekt hin (Spina 2010).

Therapie

Wegen der raschen Generalisation sind auch „frühe Stadien“ selten begrenzt. Das tatsächliche Stadium wird oft unterschätzt – jedes aggressive HIV-assoziierte Lymphom sollte daher primär mit einer Chemotherapie behandelt werden. Auch bei ungünstiger Ausgangslage (fortgeschrittenes Lymphomstadium, schwerer Immundefekt) muss dabei die Vollremission bzw. Heilung oberstes Ziel sein (Hoffmann 2003). Schon deshalb sollten Dosisreduktionen nach Möglichkeit vermieden werden. Eine alleinige Operation, aber auch eine alleinige Bestrahlung reicht nicht aus. Wegen der Aggressivität der Lymphome sollte mit der Chemotherapie zügig begonnen werden. Mit dem Staging darf man keine Zeit vertrödeln. Die notwendigen Untersuchungen sollten nach einer Woche abgeschlossen sein.

In Deutschland wird bei diffus-großzelligen NHL seit vielen Jahren vorwiegend das CHOP-Regime (meist 4-6 Zyklen, siehe Tabelle) verwendet. CHOP ist die Abkürzung für eine Polychemotherapie mit den Zytostatika Cyclophosphamid, Adriamycin (Hydroxydoxorubicin), Vincristin (Oncovin®) und Prednisolon. Bislang gibt es kein anderes Chemotherapie-Regime, das einen überzeugenden Vorteil gegenüber CHOP gezeigt hat. Es lassen sich CR-Raten von 60-80 % erreichen. CHOP kann ambulant verabreicht werden und wird recht gut vertragen. Gegeben werden sollten mindestens 4 Zyklen, möglichst 2 Zyklen über das Erreichen der Vollremission (CR = complete remission) hinaus. Die ambulante Gabe ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber ähnlichen Regimen wie CDE oder EPOCH, die über mehrere Tage intravenös gegeben werden müssen. Eine randomisierte Studie, die diese Ansätze mit CHOP vergleicht, existiert nicht (siehe unten).

Das dreiwöchige CHOP-Standardschema („CHOP-21“) ist in der Tabelle 3 abgebildet. Angesichts der Erfolge mit CHOP-14 bei älteren HIV-negativen Patienten (Pfreundschuh 2004) kann CHOP-21 auch gestrafft werden: Bei CHOP-14 wird durch den Einsatz des Wachstumsfaktors G-CSF (zum Beispiel Filgastrim 30-48 Mio. Einheiten bzw. Neupogen® 300/480 μg täglich subkutan an den Tagen 4 bis 13) die Neutropenie-Dauer verkürzt. Dadurch werden die Therapieintervalle von drei auf zwei Wochen verkürzt. Dieses Vorgehen verkürzt aber nicht nur die Phase erhöhter Infektanfälligkeit, sondern erhöht auch gleichzeitig die Dosisintensität der Chemotherapie pro Zeit. Allerdings gibt es für HIV-Patienten noch keine vergleichenden Daten. Wir haben bislang recht gute Erfahrungen mit (R-)CHOP-14 gemacht – bei den meisten HIV-Patienten ist die Verkürzung der Intervalle möglich.

Als adjuvante Therapie empfehlen wir – unabhängig von der CD4-Zellzahl – Cotrimoxazol bis einen Monat nach Ende der Chemotherapie (960 mg dreimal pro Woche). Die Mundschleimhaut sollte mit Mundspüllösungen und antimykotisch mit Amphotericin-Topika (zum Beispiel Ampho-Moronal®-Lutschtabletten) behandelt werden. Wichtig ist die gute Compliance der Patienten. Während der Chemotherapie sind mindestens zweimal pro Woche Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenwerten erforderlich. Die Therapie wird entsprechend dem Zeitplan in voller Dosis fortgesetzt, wenn am Tag der geplanten Therapiefortsetzung die Leukozyten nach Durchschreiten des Nadirs wieder über 3.000/µl und die Thrombozyten über 80.000/µl betragen. Die Patienten sollten gut aufgeklärt sein, täglich Temperatur messen und angehalten werden, sich vor allem bei Fieber umgehend vorzustellen.

Kürzlich wurde eine Studie veröffentlicht, in der bei 49 afrikanischen Patienten mit einer oralen, dosismodifizierten Therapie aus Lomustine, Etoposid und Cyclophosphamid/Procarbazin sehr gute Ansprechraten erzielt wurden. Einen Kontrollarm gab es freilich nicht – dennoch könnte diese relativ gut verträgliche Therapie in Ressourcen-schwachen Regionen eine Alternative sein (Mwanda 2009).

Tabelle 3: CHOP-Regime (4-6 Zyklen zu jeweils 3 Wochen, Wiederholung an Tag 22)*

Cyclophosphamid

Endoxan®

750 mg/m2 i.v. Tag 1

Doxorubicin

Doxo-Cell®, Adriblastin®

50 mg/m2 i.v. Tag 1

Vincristin

Vincristin®

1,4 mg/m2 (maximal 2 mg) i.v. Tag 1

Prednisolon

Decortin H®

1 x 2 Tbl. à 50 mg p.o., Tag 1-5

Mesna

Uromitexan®

20 % der Cyclophosphamid-Dosis an Stunde 0, 4, 8 iv. (Kurzinfusion) bzw. oral

*Standard-CHOP-Schema (CHOP-21). Eine Wiederholung ist am Tag 22 vorgesehen. Alternativ werden bei CHOP-14  die Zyklen mit Hilfe von G-CSF gestrafft (siehe Text).

 

Rituximab bei HIV-Infektion?

Die Einführung des monoklonalen CD20-Antikörpers Rituximab (MabThera®) war einer der größten Fortschritte in der Onkologie in den letzten Jahren. Bei zahlreichen Lymphomen hat dieser Antikörper, der hochspezifisch an CD20-positive B-Zellen bindet (CD20 wird auf den meisten Lymphom-Zellen exprimiert), das Ansprechen und die Response-Dauer konventioneller Chemotherapien erheblich verbessert. Eine Kombination aus CHOP und Rituximab („R-CHOP“) ist inzwischen bei vielen Lymphomen Standard. Gewöhnlich wird Rituximab gut vertragen, allerdings kommt es meist zu einer länger andauernden B-Zell-Depletion, gelegentlich auch zu schweren Neutropenien (Voog 2003).

Ob Rituximab bei HIV-Patienten einen ähnlichen Vorteil hat wie bei HIV-negativen B-Zell-Lymphomen, ist noch nicht eindeutig geklärt. Die Resultate von AMC 010, einer randomisierten US-Studie, haben zumindest Zweifel aufkommen lassen (Kaplan 2005). Insgesamt 150 Patienten mit CD20-positivem AIDS-NHL wurden auf CHOP oder auf R-CHOP (Rituximab in der üblichen Dosis von 375 mg/m2 zum Tag 1 mit einer monatlichen Erhaltungstherapie für drei Monate im Anschluss an die Chemotherapie) randomisiert. Alle Patienten erhielten neben der Chemotherapie auch G-CSF, eine Cotrimoxazol-Prophylaxe sowie eine AZT-freie ART. Die geplanten Chemotherapie-Zyklen wurden in beiden Gruppen mit gleicher Intensität durchgezogen, es waren nur geringe Dosisreduktionen notwendig.

Die wesentlichen Resultate: Insgesamt zeigte sich unter R-CHOP ein geringere Abbruchrate aufgrund einer Lymphomprogression sowie ein etwas besseres Ansprechen (Gesamtansprechen 58 versus 47 %, p=0,15). Allerdings unterschieden sich beide Gruppen weder hinsichtlich der Response-Dauer noch hinsichtlich des ereignisfreien oder des Gesamt-Überlebens. Zudem waren schwere Infektionsereignisse unter Rituximab signifikant häufiger. Insgesamt 14 % der Patienten unter R-CHOP verstarben an therapieassoziierten Infektionen, im Vergleich zu nur 2 % in der CHOP-Gruppe (p=0.035). Die Todesursachen waren meist Septikämien mit unterschiedlichen Keimen – sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien wurden nachgewiesen. Die Todesfälle traten zum großen Teil (8/15) während der ersten beiden Zyklen auf, allerdings gab es immerhin 6 Fälle während der Rituximab-Erhaltungstherapie im Anschluss an die Chemotherapie. Wesentlicher Risikofaktor für „Tod durch Infektion“ war ein schwerer Immundefekt zu Therapiebeginn. In der R-CHOP-Gruppe lag die Rate tödlicher Infektionen unter 50 CD4-Zellen/µl bei 36 %, verglichen mit 6 % bei Patienten mit mehr als 50 CD4-Zellen/µl (p=0.001). In der R-CHOP-Gruppe zeigte sich zudem ein Trend für mehr schwere Neutropenien. Die Ursache für die hohe Infektionsrate ist bislang unklar, könnte aber auf die unter Rituximab häufige B-Zell-Depletion (Miles 2005) zurückzuführen sein, die sich bei schwerem T-Zell-Defekt besonders ungünstig auswirken könnte. Ebenfalls nicht geklärt ist der Zusammenhang zwischen Rituximab und einer Progressiven Multifokalen Enzephalopathie (PML). Bei HIV-negativen Patienten ist mittlerweile eine ganze Reihe von PML-Fällen beschrieben (Carson 2009).

Den doch eher enttäuschenden Ergebnissen von AMC 010 stehen allerdings einige, nicht randomisierte Studien entgegen, die keine erhöhte Infektionsrate unter Rituximab fanden (Spina 2005, Boue 2006, Ribera 2008, Sparano 2009). Auch unsere eigene prospektive, multizentrische Kohortenstudie konnten die in AMC 010 beobachteten Komplikationen nicht bestätigen (Wyen 2008). Bei insgesamt 164 Patienten mit NHL-Diagnose seit 2005, deren Chemotherapie in 53 % der Fälle Rituximab enthielt, zeigte sich ein hochsignifikanter Überlebensvorteil durch Rituximab. Dieser Vorteil war auch bei deutlich immunsupprimierten Patienten zu beobachten. Bislang kam es zu 9 infektionsbedingten Todesfällen, von den betroffenen Patienten hatten allerdings nur 3 Rituximab erhalten. Wie in den obigen zitierten Studien wurden unter R-CHOP in etwa 70 % der Fälle komplette Remissionen erzielt, eine im Vergleich zu früheren Studien deutliche Verbesserung. Eine erhöhte Rate von PML-Fällen haben wir bislang nicht gesehen.

Nach unserer Auffassung sollte Rituximab deshalb auch HIV-Patienten mit CD20-positiven Lymphomen eingesetzt werden. Selbst ein schlechter Immunstatus (< 200 CD4-Zellen/µl) ist keine absolute Kontraindikation, wir würden allerdings ein engmaschiges Monitoring und die prophylaktische Gabe eines Gyrasehemmers (zusätzlich zu Cotrimoxazol) empfehlen. Es ist außerdem dringend notwendig, weitere Daten zu gewinnen. Zu diesem Zweck wurde für Deutschland ab 2006 eine multizentrische Kohortenstudie aufgelegt, in die möglichst viele Patienten aufgenommen werden sollten (Kontakt über den Autor, hoffmann@ich-hamburg.de).

Intensivere Chemotherapien als CHOP

Nachdem frühere Studien für intensive Chemotherapien ein unverhältnismäßig hohes Risiko infektiöser bzw. toxischer Komplikationen gezeigt hatten (Kaplan 1997), wurden HIV-Patienten früher eher zurückhaltend und oft mit dosisreduzierten Schemata therapiert. Inzwischen hat sich dies geändert. In prospektiven Studien zeigte sich, dass die Tolerabilität der Chemotherapie durch ART verbessert wird (Powles 2002, Sparano 2004, Bower 2008).

In den letzten Jahren wurden immer wieder kleine Pilotstudien publiziert, in denen HIV-Patienten mit modifizierten CHOP-Regimen behandelt worden. So gab es Studien, in denen Doxorubicin als liposomales Caelyx® gegeben (Levine 2004) oder die Dosen vom Cyclophosphamid erhöht wurden (Costello 2004). Auch CDE, ein Regime, bei dem mit mehrtägigen Infusionen potentielle Chemotherapie-Resistenzen der Lymphomzellen überwunden werden sollen, wird immer wieder propagiert (Sparano 2004, Spina 2005). Das gilt auch für das EPOCH-Regime (Little 2003, Sparano 2009). Die Raten kompletter Remissionen mit diesen Therapien lagen zwischen 50 und 75 %. Ob diese neuen Ansätze, die immer wieder für Aufsehen sorgen, tatsächlich besser sind als CHOP, bleibt daher Spekulation. Außerhalb von Studien sind sie aus unserer Sicht nicht gerechtfertigt.

Sogar Stammzelltransplantationen sind bei HIV-infizierten Patienten möglich – ein früher fast undenkbares Szenario. Hohe, myeloablative Chemotherapie-Dosen in Kombination mit ART werden erstaunlich gut toleriert (s. unten). Auch bei HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen wurden intensivere Protokolle, die ursprünglich für HIV-negative Patienten entwickelt wurden, erfolgreich angewendet (s. unten). Die entscheidende Frage zu intensiveren Chemotherapien bei HIV-infizierten Patienten ist damit heute nicht mehr, ob man sie anwenden kann, sondern wer sie tatsächlich benötigt bzw. von der Dosiserhöhung profitiert.

Welche ART wann?

Der Effekt von ART auf die Prognose HIV-assoziierter NHL war anfänglich nicht eindeutig oder nur moderat (Levine 2000, Matthews 2000). Inzwischen haben jedoch viele Studien die deutlich verbesserte Prognose durch ART belegt (Antinori 2001, Besson 2001, Ratner 2001, Hoffmann 2003). Neben der Überlebenszeit waren teilweise auch das krankheitsfreie Überleben, die Ansprechraten und sogar die Verträglichkeit der Chemotherapie verbessert. Es sind sogar Fälle bekannt, in denen es unter alleiniger ART zu einer Vollremission kam (Amengual 2008, Baraboutis 2009). Es besteht daher kein Zweifel mehr: Jeder HIV-Patient mit einem NHL benötigt eine ART, und zwar auch bei nur mäßigem Immundefekt.

Bei bereits laufender, suffizienter ART sollte diese während der Chemotherapie möglichst beibehalten werden. Nach Möglichkeit sollten, wenn nicht schon geschehen, AZT (Myelotoxizität!) und D4T/DDI (Polyneuropathie, insbesondere bei Kombination mit Vincaalkaloiden!) ersetzt werden.

Bei therapienaiven Patienten kann während der ersten ein oder zwei CHOP-Zyklen noch mit ART gewartet werden. Manche Behandler warten aus Sorge um Interaktionen und kumulative Toxizitäten lieber das Ende der Chemotherapie ab (Little 2003). Obwohl die Datenlage zu Interaktionen zwischen ART und Chemotherapie limitiert ist (Review: Mounier 2008), ist dies nach unserer Meinung angesichts der immer größeren ART-Auswahl nicht notwendig. In vielen Studien war die gleichzeitige Gabe von Chemotherapie und ART gut möglich (Powles 2002, Weiss 2006, Simcock 2007, Bower 2008). D4T/DDI und AZT sollten aus Toxizitätsgründen (s. o.) vermieden werden. Bei Abacavir sollte ein HLA-Status vorliegen, da eine Abacavir-Hypersensitivitäts-reaktion (Krankheitsgefühl! Fieber!) gerade unter Chemotherapie differentialdiagnostische Probleme bereiten kann. Bei Tenofovir ist die Niere sorgfältig zu überwachten. Über mögliche Interaktionen von PIs und NNRTIs mit Cyclophosphamid und anderen Zytostatika ist nur wenig bekannt. Für Vinblastin sind Fälle schwerer Neurotoxizität bei Kombination mit geboosterten PIs beschrieben (Cheung 2010), bei Doxorubicin scheinen sich Interaktionen in Grenzen zu halten (Toffoli 2004).

Bei therapienaiven Patienten ohne Hinweise auf Resistenzen und renale Vorschäden favorisieren wir inzwischen eine Kombination aus Tenofovir, FTC und Raltegravir. Diese wird sehr gut vertragen und hat eine niedrige Pillenzahl und ein geringes Interaktionsrisiko. Auch wird die Viruslast sehr effektiv und rasch gesenkt.

Besondere Entitäten

Burkitt- oder Burkitt-like-Lymphome: Die besonders hohe Proliferationskinetik bzw. Aggressivität der Burkitt-Lymphome ist auch bei HIV-negativen Patienten ein Problem. Hier reicht CHOP nicht aus (Trümper 2001). Obwohl unklar ist, ob sich diese Erfahrungen auf HIV-Patienten mit Burkitt-Lymphomen übertragen lassen, sind viele Kliniken dazu übergegangen, diese Patienten intensiver zu behandeln. Meist wird ein modifiziertes, dosisadaptiertes Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) zur Behandlung von Burkitt-NHL/B-ALL (B-ALL-Protokoll) eingesetzt. Dieses besteht aus einer Vorphase mit Cyclophosphamid und Dexamethason, gefolgt von jeweils dreimaliger Gabe des Blocks A (MTX, Vincristin, Ifosfamid, Teniposid, Ara-C, intrathekale Gabe von MTX, Dexamethason und Ara-C) und des Blocks B (MTX, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin). Vorläufige Daten zeigen eine bessere Ansprechrate als durch CHOP (Hoffmann 2006) und vergleichbare Raten wie bei HIV-negativen Patienten, allerdings etwas mehr Mukositiden (Oriol 2008). Allerdings handelt es sich bei dem B-ALL-Protokoll um eine sehr intensive Chemotherapie, die nicht ambulant verabreicht werden kann. Eine mehrtägige stationäre Aufnahme mit einer konsequenten, engmaschigen Überwachung der Patienten ist notwendig. Zentren ohne Erfahrung mit dem B-ALL-Protokoll sollten es auch bei HIV-Patienten nicht anwenden.

Neben dem B-ALL-Protokoll ist noch von anderen intensiven Therapien berichtet worden, die in Deutschland allerdings kaum angewendet werden (Cortes 2002, Wang 2003). Wesentliches Problem der meisten Studien ist, dass eine Kontrollgruppe fehlt. Eine randomisierte Studie gibt es nicht. Allerdings mehren sich die Hinweise, dass konventionell behandelte Patienten mit Burkitt-Lymphom auch trotz ART eine schlechte Prognose haben (Lim 2005, Spina 2005). Obgleich dies nicht von allen Arbeitsgruppen bestätigt wurde (Stebbing 2005), sollte daher bei jedem Burkitt-Lymphom eine intensive Therapie erwogen werden. Ein schlechter Immunstatus und sogar eine gleichzeitig bestehende opportunistische Infektion muss dabei nicht unbedingt ein Hindernis sein (Lehmann 2005).

Plasmablastische Lymphome: Sind eine relativ neue Entität bei HIV-Patienten. Plasmablastische Lymphome gehören wahrscheinlich zu den diffus großzelligen NHL, haben jedoch einen ganz eigenen Immunphänotyp, der meist einer Postkeimzentrumszelle entspricht – Marker für das B-Zell-Antigen CD20 sind negativ, der Plasmazell-reaktive Antikörper VS38c und auch CD138 sind hingegen positiv (Brown 1998, Teruya-Feldstein 2004).

Die Mundhöhle gilt als Prädilektionsstelle (Gaidano 2002), allerdings kommen auch extraorale Manifestationen vor (Chetty 2003). Es besteht eine enge Assoziation mit einer HHV-8-Infektion, aber wohl auch EBV (Castillo 2008, Riedel 2008). Plasmablastische Lymphome haben wie die Burkitt-Lymphome eine sehr hohe Proliferationsrate und wachsen hochaggressiv. Neuere Daten zeigen, dass sich die früher sehr schlechte Prognose durch ART deutlich gebessert hat (Teruya-Feldstein 2004, Lester 2004, Riedel 2008). Wir konnten in einer Arbeit an 89 NHL zeigen, dass ein Postkeimzentrumsprofil, wie es sich bei den plasmablastischen Lymphomen häufig findet, unabhängig mit einer schlechten Prognose assoziiert ist (Hoffmann 2005). Dies wurde inzwischen auch von anderen Gruppen gezeigt (Dunleavy 2010). Neue Therapien, evtl. auch intensivere Strategien, sind deshalb dringend erforderlich. Dabei könnte die Gabe des Proteasom-Inhibitors Bortezomib, der für die Behandlung des Plasmozytoms zugelassen ist, sinnvoll sein (Bibas 2010).

Primary-Effusion-Lymphome (PEL): Ebenfalls ein therapeutisches Problem ist die relativ seltene Entität der so genannten Primary-Effusion-Lymphome, auch Body-Cavity-Lymphome genannt (Carbone 1997+2000). Diese Lymphome sind oft histologisch nur sehr schwer zu diagnostizieren. Eine sichtbare Tumormasse fehlt meistens, so dass die malignen Zellen nur in Körperhöhlen wie Pleura- oder Perikard-Spalt oder peritoneal zu finden sind. Histologisch bestehen Ähnlichkeiten mit immunoblastischen und anaplastischen Zellen mit einem Non-B-Non-T-Phänotyp. Jeder Pleura- oder Perikarderguss eines HIV-Patienten, in dem sich maligne Zellen finden, ist verdächtig auf ein PEL. Dem beteiligten Pathologen sollte der Verdacht auf ein PEL unbedingt mitgeteilt werden. Charakteristisch ist die enge Assoziation mit dem Herpesvirus HHV-8, das in den Zellen nachweisbar ist und für ein relativ typisches Genexpressionsprofil sorgt (Simonelli 2005, Fan 2005). Neuerdings wurde über eine solitäre Variante berichtet, die weder morphologisch noch immunphänotypisch von den klassischen PEL-Typen unterscheidbar ist (Chadburn 2004).

Das Ansprechen auf CHOP ist meist schlecht und die Prognose im Vergleich zu centroblastischen NHL ungünstig (Simonelli 2003). Therapien mit Foscavir oder Cidofovir sind experimentell. Fallbeispiele mit Vollremission unter alleiniger ART wurden beschrieben (Boulanger 2001, Hocqueloux 2001). Wir haben allerdings zwei PEL-Patienten gesehen, die auch trotz ART und CHOP nach nur wenigen Monaten im Progress verstarben. Unter einer kombinierten Chemotherapie mit Hochdosis-Methotrexat wurde immerhin bei 3/7 Patienten eine offensichtlich dauerhafte Vollremission erzielt – angesichts der sonst schlechten Prognose ein beachtliches Ergebnis und ein Ansatz, der weiter verfolgt werden sollte (Boulanger 2003). Andererseits gibt es Berichte, in denen auch intensive Therapien erfolglos waren (Waddington 2004). Tierversuche suggerieren, dass die Gabe von Bortezomib (siehe oben) sinnvoll sein könnte (Sarosiek 2010).

Rezidivtherapie, Stammzelltransplantation

Derzeit können keine allgemeinen Empfehlungen zur Rezidivtherapie bei NHL gegeben werden. Die Prognose bei rezidiviertem NHL ist insgesamt schlecht. Eine Arbeitsgruppe aus den USA berichtete über recht gute Erfahrungen mit dem ESHAP-Protokoll (Etoposid, Methylprednisolon, Ara-C, und Cisplatin) – das vielfach verwendete DHAP-Regime scheint hingegen wirkungslos zu sein (Bi 2001). Salvage-Monotherapien mit Mitoguazon oder liposomalen Daunorubicin sind zwar gut verträglich, aber rein palliativ (Levine 1997, Tulpule 2001).

Geprüft werden sollte immer, ob Patienten mit einem Lymphom-Rezidiv prinzipiell für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) in Frage kommen. Bei der SCT kann die Chemotherapie durch eine vorherige Gewinnung von pluripotenten Stammzellen (eigene Zellen: autolog; fremde: allogen) in ihrer Intensität deutlich erhöht werden. Im Anschluss an die myeloablative Chemotherapie werden den Patienten die Stammzellen reinfundiert. Weltweit sind bislang über 200 Fälle beschrieben worden (Gabarre 2000+2004, Re 2003+2009, Krishnan 2005, Serrano 2005, Spitzer 2008)). Sie zeigen eindeutig: Immunrekonstitution und Langzeiterfolg unterscheiden sich nicht von denen bei HIV-negativen Patienten (Simonelli 2010, Krishnan 2010). Sogar einige allogene SCT wurden inzwischen veröffentlicht (Kang 2002, Bryant 2008, Gupta 2009, Oka 2010). Bei diesen kann man sich möglicherweise noch einen anderen Effekt zunutze machen: so wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit akuter myeloischer Leukämie veröffentlicht, der Stammzellen eines HIV-negativen und für die Delta-32-Mutation homozygoten Spenders erhielt – nach erfolgreicher Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009, Allers 2011).

In Deutschland wurden seit 2004 bislang über 20 Patienten transplantiert (Hoffmann 2006). Das entscheidende Problem ist derzeit vor allem ein logistisches, nämlich die aufwändige Aufbewahrung der Stammzellen, an die strenge Sicherheitsanforderungen gestellt werden. Eine Aufbewahrung potentiell infektiösen HIV-Materials zusammen mit den Stammzellen nicht infizierter Patienten in den üblichen Kühl-Tanks ist nicht erlaubt – ein (teurer) Extra-Tank wird benötigt. Deswegen sind in Deutschland nur sehr wenige Zentren bereit, HIV-infizierte Patienten zu transplantieren, wie zum Beispiel die Universität Kiel (Vermittlung via hoffmann@ich-hamburg.de möglich!).

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Primäre ZNS Lymphome

Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind eine späte Komplikation der HIV-Infektion. Sie traten früher bei bis zu 10 % der AIDS-Patienten  auf. Verglichen mit systemischen Lymphomen ist die Inzidenz der PZNSL in den letzten Jahren sehr viel deutlicher zurückgegangen (Polesel 2008). PZNSL sind in fast 100 % der Fälle EBV-assoziiert (Camilleri-Broet 1997) und histologisch meist diffus-großzellige Non-Hodgkin-Lymphome. Die CD4-Zellen liegen bei Diagnose fast immer unter 50/μl. Früher hatte das PZNSL unter den AIDS-definierenden Erkrankungen die schlechteste Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von unter drei Monaten (Fine 1993). Dieses düstere, oft von therapeutischem Nihilismus geprägte Bild hat sich gewandelt: durch ART sind Überlebenszeiten von mehreren Jahren und sogar Heilungen möglich geworden (Hoffmann 2001).

Klinik

Je nach Lokalisation und Größe treten unterschiedliche neurologische Störungen auf. Epileptische Anfälle können die Erstmanifestation sein. Persönlichkeitsveränderungen, Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen und fokale Defizite wie Paresen sind ebenfalls häufig. Fieber fehlt dagegen meistens. Da die Patienten fast immer stark immunsupprimiert sind, können konstitutionelle Symptome mitunter den Blick auf das eigentliche Problem versperren.

Diagnostik

Ein zerebrales CT oder (besser) MRT sollte zügig gemacht werden. Die meist singulären Herde nehmen Kontrastmittel auf, zeigen ein geringes bis mäßiges Ödem und sind oft nur wenig raumfordernd. Die wichtigste Differentialdiagnose ist die zerebrale Toxoplasmose. Ein solitärer Herd mit wenig Ödem spricht eher für ein PZNSL. Allerdings kommen oft auch 2-4 Läsionen vor, die meist relativ groß sind (über 2 cm im Durchmesser). Mehr als vier Läsionen eines PZNSL sind selten.

Neben einer aktuellen Toxoplasmose-Serologie, die, sofern sie negativ ist, eine Toxoplasmose eher unwahrscheinlich macht, sollte auch eine aktuelle CD4-Zellzahl vorliegen. Je besser der Immunstatus, umso unwahrscheinlicher wird das PZNSL. In unserer eigenen Kohorte hatten weniger als 20 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose mehr als 50 CD4-Zellen/μl. Oberhalb von 100 CD4-Zellen/μl wird allerdings auch eine zerebrale Toxoplasmose unwahrscheinlich.

Neben der körperlichen Untersuchung sollte mit einem diagnostischen Mindestprogramm (CT-Hals, Thorax und Abdomen) geklärt werden, ob es sich um einen sekundären ZNS-Befall eines systemischen Lymphoms handelt. Dazu sollte immer auch eine Funduskopie zum Ausschluss einer okulären Beteiligung (bis zu 20 %) gehören.

Neben der zerebralen Toxoplasmose kommen differentialdiagnostisch u. a. Abszesse, Glioblastome und zerebrale Metastasen solider Tumoren in Betracht. Bei fehlendem Hirndruck ist eine Liquorpunktion sinnvoll, um maligne Zellen nachzuweisen. Mit einer positiven EBV-PCR im Liquor lässt sich zudem der PZNSL-Verdacht erhärten. Allerdings ist EBV häufig auch ohne PZNSL im Liquor nachweisbar und keinesfalls beweisend (Corcoran 2008). So ist in einem solchen Fall auch an eine zerebrale lymphomatoide Granulomatose zu denken, die MRT-morphologisch ein vielschichtiges Bild bietet (Wyen 2006, Patsalides 2006).

In den meisten Fällen ist zunächst eine probatorische Toxoplasmose-Therapie gerechtfertigt, möglichst ohne Steroide. Schlägt diese fehl, spricht dies für ein PZNSL. In solchen Fällen kann auf eine stereotaktische Hirnbiopsie zur Sicherung der Diagnose nicht verzichtet werden. Diese ist allerdings nur sinnvoll, wenn nicht zuvor Steroide gegeben wurden – bereits geringe Steroiddosen machen eine histopathologische Diagnose unmöglich.

Therapie

Die Schädelbestrahlung war viele Jahre die einzige Option. Bei HIV-negativen Patienten werden mit der Kombination aus Strahlentherapie und Steroiden gewöhnlich Remissionen von 12-18 Monaten Dauer erzielt. Bei HIV-Patienten wurde das Überleben durch die alleinige Radiatio lediglich von 0.9 auf 3.0 Monate verlängert (Fine 1993). Überlebenszeiten von mehr als einem Jahr waren Raritäten.

Bei HIV-negativen Patienten mit PZNSL hat sich in den letzten Jahren die Prognose durch Methotrexat-basierte (MTX) Chemotherapien verbessert (Carraba 2010). Ob sich das auf HIV-Patienten übertragen lässt, ist unklar. Zudem ist die Inzidenz des HIV-assoziierten PZNSL so stark rückläufig, dass keine prospektiven Studien mehr zu erwarten sind. Eine klare Therapieempfehlung kann daher nicht gegeben werden. Bei HIV-Patienten wird von einigen Behandlern noch immer die alleinige Schädelbestrahlung (fraktioniert, 40 Gy Gesamtdosis) favorisiert. Nach unserer Erfahrung ist jedoch ein vorheriger Therapieversuch mit MTX intravenös (3 g/m2 alle 14 Tage mit Leucovorin rescue) gerechtfertigt – um mögliche neurologische Strahlenschäden zu vermeiden. Eine kleine Studie an HIV-Patienten hat gezeigt, dass dieser Ansatz praktikabel ist (Jacomet 1997).

Entscheidend ist letztlich jedoch immer – unabhängig von der spezifischen Therapie – eine möglichst maximale Immunrekonstitution. Unter ART sind dauerhafte Remissionen und Überlebenszeiten von mehreren Jahren realistisch geworden. So wurden sogar unter alleiniger ART Vollremissionen beschrieben (McGowan 1998, Aboufila 2007). In unserer eigenen Kohorte von 29 Patienten mit histologisch gesichertem PZNSL lebten alle vier Patienten, die einen CD4-Zellanstieg hatten, länger als 18 Monate, drei von vier erreichten eine komplette Remission. Ein Patient lebt inzwischen über sechs Jahre rezidivfrei (Hoffmann 2001). In der multivariaten Analyse erwies sich neben der Schädel-Radiatio die Gabe einer antiretroviralen Dreifachkombination als einziger Faktor, der mit längerem Überleben assoziiert war. Zwei Patienten starben allerdings nach etwa drei Jahren an einem progressiven, neurologischen Syndrom, wahrscheinlich einer Spätfolge der Radiatio. Angesichts der besseren Prognose der Patienten ist daher aus unserer Sicht die Strahlen-Toxizität mehr in Betracht zu ziehen als früher. In weiteren Studien aus Frankreich, den USA und Australien wurden inzwischen ebenfalls Überlebenszeiten von mehreren Jahren durch ART beschrieben (Rigolet 2001, Skiest 2003, Newell 2004).

Alle Patienten mit PZNSL sollten deshalb unbedingt antiretroviral behandelt werden, um die maximal mögliche Immunrekonstitution zu erzielen. Bei nur noch bedingt möglicher Immunrekonstitution sollten evtl. zusätzlich immunmodulierende oder antivirale Therapien evaluiert werden. Die teilweise positiven Berichte zu Ganciclovir und Interleukin-2 (Raez 1999, Aboulafia 2002) oder Hydroxyurea (Slobod 2000) müssen jedoch mit Vorsicht beurteilt werden. „Zwischen den Zeilen“ dieser Publikationen, in denen entweder Einzelfälle oder kaum mehr als 2-4 Patienten beschrieben wurden, war fast immer eine ART im Spiel. Bei Hirndruckzeichen ist die rasche adjuvante Gabe von Steroiden (zum Beispiel Fortecortin® 3 x 8 mg/Tag, nach Rückbildung des Ödems rasch ausschleichen) indiziert, auch wenn die Diagnostik dadurch erschwert wird.

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Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)

Die HD-Inzidenz ist bei HIV-Patienten gegenüber der Normalbevölkerung um etwa den Faktor 5-15 erhöht. Für bestimmte Subtypen wie dem lymphozytenarmen HD und dem Mischtyp liegt das relative Risiko vermutlich weitaus höher (Frisch 2001). Trotz dieses Umstandes und einer wachsenden Erkenntnis, dass zumindest diese Subtypen des HIV-HD eindeutig mit Immunschwäche assoziiert sind, zählt der HIV-HD nicht zu den AIDS-definierenden Erkrankungen.

Durch ART scheint die Inzidenz nicht etwa zu sinken, sondern möglicherweise sogar zu steigen (Clifford 2005, Biggar 2006, Engels 2008, Bohlius 2011). In einer Zwischenauswertung der deutschen Lymphomkohorte (Wyen 2008) waren 85 % der Patienten mit HD zuvor antiretroviral behandelt wurden (NHL nur 45 %), bei 54 % lag die Viruslast zum Zeitpunkt der HD-Diagnose unter der Nachweisgrenze (NHL nur 21 %). Über die Ursache dieser signifikanten Unterschiede kann bislang nur spekuliert werden. Da Hodgkin-Lymphome vor allem aus reaktiven Entzündungszellen bestehen (darunter viele T-Lymphozyten – der Anteil maligner Zellen liegt nur bei etwa 1 %), scheint es jedoch denkbar, dass erst durch die antiretroviral induzierte Immunrekonstitution ein „Hodgkin-freundliches“ Microenvironment geschaffen wird (Gloghini 2007). Interessanterweise scheinen vor dem Auftreten eines HD die im Blut gemessenen CD4-Zellen abzufallen (Bohlius 2011).

Typisch für den HIV-HD sind ein bei Diagnose fortgeschrittenes Stadium, ein häufiger extranodaler Befall sowie ein Trend zu prognostisch ungünstigen Subtypen wie dem Mischtyp (Tirelli 1995, Rapezzi 2001, Thompson 2004). Ein mediastinaler Befall kommt seltener vor als bei HIV-negativen Patienten. Ein weiterer Unterschied zum HIV-negativen HD ist die Prädominanz Sternberg-Reed-zellreicher Fälle sowie die deutliche Assoziation mit einer EBV-Infektion, die bei 80-100 % liegt und als wesentlicher ätiologischer Faktor beim HIV-HD gilt.

Im Vergleich zum HIV-negativen HD, der zu den am besten therapierbaren Tumoren überhaupt zählt, war die Prognose des HIV-HD früher schlecht, mit medianen Überlebenszeiten von 15-20 Monaten (Andrieu 1993, Errante 1999, Levine 2000, Tirelli 1995). Auch das Ansprechen auf Chemotherapien war mäßig. Die Raten kompletter Remissionen lagen zwischen 40-80 %, hämatologische und infektiöse Komplikationen waren häufig. Analog zu den NHL hat sich die Prognose durch ART verbessert. In einer eigenen Kohorte mit 56 Patienten lag das mediane Überleben bei 40 Monaten. Bei Patienten mit suffizienter ART war der Median nicht erreicht; die Zweijahres-Überlebensrate betrug 84 % (Hoffmann 2004). Zu ähnlichen Ergebnissen kamen auch andere (Ribera 2002, Gérard 2003, Berenguer 2008).

Klinik

Eine B-Symptomatik liegt in der Mehrzahl der Fälle vor. Extranodale und fortgeschrittene Stadien sind fast die Regel. Die Lymphome sind derb, nicht oder schlecht verschieblich und indolent. Nicht immer gelingt so die Abgrenzung von einer HIV-Lymphadenopathie oder einer Lymphknoten-Tuberkulose.

Diagnostik

Ein Staging ist wie beim Non-Hodgkin-Lymphom erforderlich (siehe dort). Die Entfernung eines Lymphknotens ist dabei noch wichtiger als bei den NHL – mit einer alleinigen Punktion ist die Diagnose selten zu stellen. Lieber einmal eine richtige Diagnostik, als den Patienten halbherzig mit wiederholten Punktionen quälen und unnötig Zeit verlieren! Eine Exstirpation ist meist ambulant möglich. Wie bei den NHL sollte das Material möglichst an Referenzpathologen geschickt werden. Wegen des Einsatzes von Bleomycin sollte vor der ersten Chemotherapie immer die Lungenfunktion untersucht werden.

Therapie

Wie bei den HIV-negativen HD sollte sich die Therapie nach dem Ann-Arbor-Stadium und nach möglichen Risikofaktoren wie extranodaler Befall, mehr als drei Lymphknotenareale oder großer Mediastinaltumor richten.

Die Therapie ist immer kurativ, das Erreichen einer kompletten Remission entscheidend (Berenguer 2008).

Es wird nach limitierten (I-II ohne Risikofaktoren), intermediären (I-II mit Risikofaktoren) und fortgeschrittenen Stadien (III-IV) unterschieden. In limitierten und intermediären Stadien ist das ABVD-Schema (vier Doppelzyklen) mit anschließender Bestrahlung zu empfehlen, siehe Tabelle 4. Die Gabe ist ambulant möglich.

Bei HIV-negativen Patienten in fortgeschrittenen Stadien hat sich in den letzten Jahren das eskalierte BEACOPP-Regime der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe sowohl hinsichtlich der Ansprechraten als auch des Langzeitüberlebens als effektiver erwiesen. Allerdings ist das BEACOPP-Regime toxischer, und ob sich die positiven Ergebnisse auf den HIV-HD übertragen lassen, ist unklar.

Tabelle 4: ABVD-Schema (4 Doppel-Zyklen, Wiederholung an Tag 29)*
Adriamycin (= Doxorubicin) Doxo-Cell®, Adriblastin® 25 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
Bleomycin Bleomycin Hexal®, Bleo-Cell® 10 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
Vinblastin Velbe®, Vinblastin Hexal® 6 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
Dacarbazin (DTIC) Detimedac® 375 mg/m2 i.v. Tag 1 + 15
*Wegen der starken Emetogenität von Dacarbazin sollten immer Antiemitika wie die 5HT3-Rezeptorblocker Granisetron (Kevatril®) oder Ondansetron (Zofran®) eingesetzt werden.

BEACOPP scheint, wie erste Berichte und eigene Erfahrungen zeigen, praktikabel zu sein (Hartmann 2003, Hentrich 2009). Zum Stanford V-Protokoll, für das es ebenfalls viel versprechende Berichte gab (Spina 2002), bestehen in Deutschland nur wenige Erfahrungen. Für die Auswahl der ART gilt das gleiche wie bei den NHL. Auf eine Kombination aus geboosterten PIs und Vinblastin sollte aus Toxizitätsgründen verzichtet werden (Cheung 2010). Es ist zu wünschen, dass die Patienten in einer prospektiven Studie behandelt werden. Derzeit existiert ein stadienadaptiertes Protokoll, für das die Ethikvoten fast aller Bundesländer vorliegen. Bislang wurden über 100 Patienten aufgenommen, die Ansprechraten sind bislang hervorragend (Vermittlung jederzeit über hoffmann@ich-hamburg.de möglich).

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Multizentrischer Morbus Castleman (MCD)

Der multizentrische Morbus Castleman (MCD) ist eine seltene, wenngleich höchst problematische Erkrankung für die Betroffenen – nicht nur wegen der (bei HIV-Infektion) eher ungünstigen Prognose, sondern auch, weil oft weder Kliniker noch Pathologen diese Entität wirklich kennen. Die meist in Schüben schwer kranken Patienten durchleben nicht selten lange diagnostische Irrwege.

Im Vergleich zu der benignen, lokalisierten Hyperplasie des lymphatischen Gewebes, die von dem US-Pathologen Benjamin Castleman 1956 erstmals beschrieben wurde, ist der HIV-assoziierte MCD, obgleich weder Lymphom noch AIDS-definierend, eine lymphoproliferative Erkrankung mit malignem Charakter. Er ist daher von dem klassischen, eher gutartigen, unizentrischen Morbus Castleman, wie er bei HIV-negativen Patienten vorkommt, zu unterscheiden. Im Gegensatz zu diesem ist der HIV-MCD lebensbedrohlich. In der „prä-HAART-Ära“ lag die mediane Überlebenszeit mit HIV-MCD bei nur 14 Monaten (Oksenhendler 1996), in der „HAART-Ära“ betrug die Mortalität immerhin noch 29 % (Mylona 2008). Gerade in den letzten Jahren hat sich die Prognose durch neue Therapien, insbesondere durch Rituximab, noch einmal deutlich verbessert (Hoffmann 2011, Michot 2011).

Die Pathogenese des MCD ist nur zum Teil verstanden. Entscheidend ist wohl eine aktive Koinfektion mit dem Humanen Herpes-Virus 8 (HHV-8). Es überrascht daher nicht, dass etwa die Hälfte der Patienten zusätzlich an einem Kaposi-Sarkom leidet, das oft in betroffenen Lymphknoten gleichzeitig vorliegt (Naresh 2008). HHV-8 ist in der Lage, die Produktion eines viralen Interleukins zu induzieren, das dem humanen Interleukin-6 sehr ähnlich ist bzw. ähnliche Effekte induziert („vIL-6“). IL-6 und IL-10 sind in enger Assoziation zur HHV-8-Viruslast erhöht (Oksenhendler 2000). Virales IL-6 unterscheidet sich von humanem IL-6 auch dadurch, dass es nur an einen der beiden IL-6-Rezeptor-Subunits binden muss, um seine Wirkung zu entfalten (Moore 1996, Li 2001, Suthaus 2010). Es hat deshalb ein deutlich breiteres Spektrum an Zielzellen und kann so wahrscheinlich die für den HIV-MCD so typischen, klinisch eindrucksvollen „Zytokin-Stürme“ verursachen. Infiziert werden vor allem Plasmablasten, die in der Mantelzone der Lymphfollikel lokalisiert sind. HHV-8 wird von FDC präsentiert (El-Daly 2010). Interessanterweise scheint es aber sowohl MCD-Fälle ohne HHV-8 (und ohne HIV) zu geben (Seo 2009), als auch Fälle eines IL-6-assoziierten inflammatorischen Syndroms, bei dem die pathologischen Merkmale eines MCD fehlen (Uldrick 2010). In diesen Fällen bleibt es letztlich unklar, was letztlich zur Manifestation führt.

Auch warum letztlich nur sehr wenige Patienten mit einer HIV/HHV-8-Koinfektion an einem MCD manifest erkranken, ist unklar. Über einen Immundefekt ist dies nicht zu erklären. Das Ausmaß der CD4-Zelldepletion scheint nur eine untergeordnete Rolle zu spielen; der HIV-MCD kann auch bei noch normalem Immunstatus und niedriger HI-Viruslast auftreten (Powles 2009). In einer eigenen Kohorte von 52 Patienten war die Mehrheit der Patienten zum Zeitpunkt der HIV-MCD-Diagnose antiretroviral behandelt, bei den meisten lag die Viruslast unter der Nachweisgrenze (Hoffmann 2011). Auch eine schlechte HHV-8-spezifische CD8-Antwort liegt beim MCD nicht vor – im Gegensatz zum Kaposi-Sarkom (Guihot 2008). Es gibt zudem Anzeichen dafür, dass der HIV-MCD gerade in den letzten Jahren noch zugenommen hat (Powles 2009).

Eine „Entartung“ zu malignen Lymphomen ist häufig. Von 60 Patienten mit HIV-MCD entwickelten 14 nach einer medianen Beobachtungszeit von 20 Monaten ein malignes Lymphom (Oksenhendler 2002). Das Risiko scheint durch Rituximab-haltige Therapien deutlich niedriger zu sein (Hoffmann 2011, Michot 2011). Typischerweise werden HHV-8-assoziierte, sonst eher seltene Lymphom-Subtypen beobachtet, darunter zum Beispiel plasmablastische Lymphome oder sogenannte Primary Effusion-Lymphome.

Klinik

Im Vordergrund stehen die oft eindrucksvollen Lymphknotenschwellungen, die palpatorisch weich (wie bei Tbc) bis steinhart (wie bei Lymphom) sein können. Hinzu kommt die fast immer vorhandene erhebliche B-Symptomatik mit Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsabnahme. Fast alle Patienten berichten über Schwäche und ein erhebliches Krankheitsgefühl. Die Milz ist immer massiv vergrößert. Eine Hepatomegalie (70 %), respiratorische Symptome (65 %), Ödemneigung bei Hyp­albuminämie (55 %) sind ebenfalls in der Mehrzahl der Fälle zu finden.

Das Ausmaß der Symptome ist sehr variabel und fluktuiert mitunter erstaunlich. Typischerweise verläuft die Erkrankung in Schüben, die einige Tage bis Wochen anhalten und in denen die Patienten oft hoch fiebern und schwerkrank sind. Die Schübe werden von längeren, mitunter mehrmonatigen Perioden unterbrochen, in denen es den Patienten wieder relativ gut geht. Ohne jede Maßnahme können sich dabei die Lymphknoten vorübergehend zurückbilden. Mit zunehmender Dauer der Erkrankung nimmt die Frequenz der Schübe zu.

Diagnostik

Die Diagnose wird histologisch aus einem exstirpierten Lymphknoten gestellt – vorausgesetzt, dass der Pathologe weiß, wie ein HIV-assoziierter multizentrischer Morbus Castleman aussieht. Die Keimzentren der Lymphknoten erscheinen zwiebelschalenartig geschichtet und sind von Gefäßen durchzogen. Man unterscheidet einen hyalin-vaskulären und einen plasmazellreichen Typ des Morbus Castleman. Kliniker sollten explizit auf den Verdacht eines MCD hinweisen. Oft liegt in den Lymphknoten gleichzeitig ein KS vor (Naresh 2008). Möglicherweise werden einige Fälle nie korrekt diagnostiziert.

Sonografisch zeigt sich fast immer eine Hepatosplenomegalie. Im Labor fallen ein erhöhtes CRP, eine Hypergammaglobulinämie sowie die Hypalbuminämie ins Auge. Oft besteht eine deutliche Anämie, oft im Rahmen einer Panzytopenie oder eines hämophagozytären Syndroms (Stebbing 2009). Bei einem schubweisen Verlauf mit B-Symptomatik, Splenomegalie, hohem CRP und fluktuierenden Lymphknotenschwellungen darf man sich mit der pathologischen Diagnose einer HIV-assoziierten Lymphadenopathie auf keinen Fall zufrieden geben. HIV alleine macht niemals so krank wie ein MCD!

Nach unserer Erfahrung eignet sich vor allem das Akutphase-Protein CRP als diagnostischer Verlaufsparameter, um neben der Klinik den Erfolg zu überwachen. Während eines Schubs sind Werte von oft weit mehr als 100 mg/l die Regel, zwischen den Schüben bestehen oft sogar Normalwerte. Mitunter geht die CRP-Erhöhung den klinischen Beschwerden etwas voraus. Das CRP sollte bei Patienten mit MCD deshalb bei jeder Blutentnahme mitbestimmt werden. Auch die HHV-8-Viruslast ist ein Verlaufsparameter (Marcelin 2007, Stebbing 2011), der allerdings nicht von allen Laboren verlässlich durchgeführt wird.

Therapie

Bei einem HIV-MCD muss zügig etwas getan werden: der Verlauf kann höchst fulminant sein. Allerdings fehlen bislang randomisierte Studien und allgemeine Therapieempfehlungen. Angesichts eigener Erfahrungen und der neueren Datenlage ist aus unserer Sicht jedoch der monoklonale Antikörper Rituximab Mittel der Wahl (siehe unten). Einige Experten favorisieren bei aggressiven Verläufen auch die Kombination aus Rituximab und Chemotherapie (Bower 2010). Eine ART sollte möglichst auch gegeben werden, obgleich sie leider nicht immer hilft (Dupin 1997, Lanzafame 2000, Aaron 2002, de Jong 2003, Sprinz 2004). Es sind sogar Fälle beschrieben worden, die erst unter ART auftraten oder sich verschlimmerten, was zu der Vermutung führte, dass die inflammatorische Komponente des MCD durch die Immunrekonstitution sogar verstärkt wird (Zietz 1999).

Rituximab: für diesen Antikörper gegen CD20-exprimierende Zellen, der auch bei B-Zell-Lymphomen eingesetzt wird (siehe oben), gibt es bereits seit einigen Jahren positive Fallberichte zum MCD (Corbellino 2001, Marcelin 2003, Casquero 2006). Wahrscheinlich eliminiert Rituximab einen Großteil der B-Zellen, die von HHV-8 vorwiegend in der Mantelzone des Lymphknotens infiziert werden.

Mindestens zwei Studien kamen zu sehr ermutigenden Resultaten. In einer französischen Studie erreichten immerhin 16/24 Patienten durch vier Kurse Rituximab eine komplette Remission nach einem Jahr (Gérard 2006). Das Gesamtüberleben lag nach einem Jahr bei 92 %, das krankheitsfreie Überleben immerhin bei 74 %. In einer englischen Studie erreichten 20/21 eine klinische Remission, 14/21 eine radiologische Response (Bower 2007). Das Gesamtüberleben lag in dieser Studie nach zwei Jahren sogar bei 95 %, das krankheitsfreie Überleben bei 79 %. CRP, Immunglobuline und HHV-8-Viruslast sanken jeweils unter Rituximab. Dies galt auch für Zytokine wie IL-5, IL-6 und IL-10 (Bower 2009). Auch in einer eigenen retrospektiven Kohorte war das Überleben mit Rituximab gegenüber konventionellen Therapien deutlich verbessert (Hoffmann 2011).

Gegeben wird Rituximab in der Dosis von 375 mg pro m2 Körperoberfläche, einmal wöchentlich über jeweils 4 Wochen. Auf eine gute Hydratation ist zu achten. Die Krankenkasse sollte vorher kontaktiert werden, da Rituximab teuer und für den MCD nicht zugelassen ist. Rituximab wird gut vertragen, ein Tumorlysesyndrom wurde bislang nicht beobachtet. Hauptkomplikation scheint eine Reaktivierung eines Kaposi-Sarkoms zu sein, das wohl in bis zu einem Drittel der Fälle auftritt (Bower 2007). Auch auf infektiöse Komplikationen sollte insbesondere bei immunkompromittierten Patienten geachtet werden. Sogar bei Rezidiven ist die erneute Gabe möglich. Bei drei Patienten, die nach 19-28 Monaten erneut Symptome eines MCD zeigten, wurden unter erneuter Rituximab-Monotherapie wieder mehrmonatige klinische Remissionen erzielt (Powles 2007).

Bei einigen Patienten scheint Rituximab jedoch ineffektiv zu sein (Neuville 2005, Buchler 2008). Daher sollen im Folgenden noch andere Ansätze kurz angesprochen werden, für die zumindest Fallberichte oder kleinere Fallserien existieren.

Valganciclovir: Senkte in einer doppelblind randomisierten Studie die HHV-8-Replikation deutlich und drängt sich daher für die MCD-Behandlung geradezu auf (Casper 2008). Kürzlich wurde eine erste Fallserie zum HIV-MCD publiziert: Bei 14 Patienten, die zusätzlich eine AZT-haltige ART erhielten, erreichten 12 eine „klinische Besserung“, auch CRP, IL-6 und HHV-8-Viruslast sanken (Uldrick 2011). Unsere eigenen Beobachtungen konnten das bislang nur teilweise bestätigen (Hoffmann 2011). Möglicherweise hat Valganciclovir eine Rolle als Erhaltungstherapie (Bower 2010). Im Gegensatz zu Valganciclovir scheinen Foscarnet oder Cidofovir keinen Benefit zu haben (Coty 2003, Senanayake 2003, Berezne 2004).

Chemotherapien: gut verträgliche Substanzen wie Vincristin (2 mg i.v. als Bolus in 14-tägigen Abständen), Vinblastin oder orales Etoposid (täglich 50 mg) haben sich einigen Berichten zufolge und auch nach unserer Erfahrung als wirksam erwiesen (Scott 2001, Kotb 2006). Auch eine CHOP-Chemotherapie kann durchaus helfen, scheint aber die Überlebenszeit nicht signifikant zu verlängern.

Splenektomie: kann in schweren Fällen sinnvoll sein – spekuliert wird über eine Drosselung der IL-6-Produktion und dass durch die Splenektomie ein großes HHV-8-Reservoir entfernt wird. Bei 40 Patienten lag das mediane Überleben der splenektomierten Patienten bei 28 versus 12 Monaten (Oksenhendler 2002). Einer US-Arbeitsgruppe zufolge besserte sich die Symptomatik bei 10/10 Patienten nach Splenektomie (Coty 2003).

IL-6-Rezeptorblocker: Aus Japan gibt es Daten von einigen Dutzend HIV-negativen Patienten, die erfolgreich mit IL-6-Rezeptor-Antikörpern wie z.B. Tocilizumab behandelt wurden (Nishimoto 2005, Matsuyama 2007). Diese Antikörper befinden sich in Europa bei HIV-negativen Castleman-Patienten in klinischer Erprobung. Tocilizumab wurde 2009 unter dem Handelsnamen RoActemra® für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. Valide Daten für den HIV-MCD liegen freilich bislang noch nicht vor.

Thalidomid: soll die Zytokin-Dysregulation bzw. die inflammatorische Komponente unterdrücken. Es gibt Fallbeispiele (Lee 2003, Jung 2004), teilweise auch mit Rituximab kombiniert (Stary 2008). Wir haben bei zwei Patienten keine guten Erfahrungen gemacht, es kam teilweise zu schweren Komplikationen, darunter eine Lungenembolie.

Andere Immuntherapien: Für Interferon gibt es positive wie negative Fallbeispiele (Coty 2003, Nord 2003). Steroide haben keinen Effekt.

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Filed under 13. Maligne Lymphome, Teil 3 AIDS

14. Nicht-AIDS-definierende Malignome

– Christian Hoffmann –

HIV-Patienten haben ein erhöhtes Krebsrisiko. Dies gilt nicht nur für die drei AIDS-definierenden Malignome (ADM) Kaposi-Sarkom, Non-Hodgkin-Lymphom und Zervixkarzinom. Auch bei vielen Nicht-AIDS-definierenden Malignomen (Non-ADM) ist eine erhöhte Inzidenz zu beobachten. Das Risiko für Non-ADM insgesamt ist für HIV-Patienten etwa 2-3-fach gegenüber der nicht infizierten Bevölkerung erhöht (Frisch 2001, Franceschi 2010).

Bei einigen Erkrankungen wie dem Morbus Hodgkin (siehe Maligne Lymphome) und dem Analkarzinom ist die erhöhte Inzidenz so offensichtlich, dass gefordert wird, sie als AIDS-definierende Erkrankungen einzustufen. So wird das relative Risiko für Analkarzinome auf 30-40 gegenüber der Normalbevölkerung geschätzt (Goedert 2000, Frisch 2001, Clifford 2005).

Non-ADM machen heute etwa ein Drittel aller malignen Neuerkrankungen bei HIV-Patienten aus. Sie sind damit etwa so häufig wie maligne Lymphome und das Kaposi-Sarkom (Engels 2006). Die Tendenz ist offenbar leicht steigend (Simard 2011). Non-ADM sind folglich auch ein signifikanter Mortalitätsfaktor bei HIV-Patienten. Sie führen in den Industrieländern inzwischen zu mehr Todesfällen als die ADM, Hepatitis C oder kardiovaskuläre Erkrankungen (Lewden 2007, DAD 2010). Die Abbildung zeigt den prozentualen Anteil maligner Erkrankungen an den Todesursachen insgesamt bei HIV-Patienten in Frankreich 2000 und 2005 (Bonnet 2009).

Abbildung 1: Anteil an malignen Erkrankungen an Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich im Jahr 2000 (grau, n=924) und im Jahr 2005 (schwarz, n=1013). Zahlen nach Bonnet 2009. *Hepatitis-assoziierte Tumore.

Es wird deutlich, dass der Anteil der AIDS-definierenden Tumore NHL und KS eher abnimmt, der Anteil der Non-ADM eher zunimmt. Die Ursachen für die erhöhte Inzidenz vieler Malignome sind heterogen. In der D:A:D Studie waren die wesentlichen Risikofaktoren für tödliche Non-ADM steigendes Lebensalter und aktueller Nikotinkonsum, interessanterweise aber auch die Höhe der CD4-Zellen: Je niedriger, umso höher das Risiko für ein Non-ADM. Patienten mit < 50 CD4-Zellen/µl hatten ein 15fach erhöhtes Risiko gegenüber Patienten mit > 500 CD4-Zellen/µl (Monforte 2008). Diese Korrelation zwischen Non-ADM und Immunschwäche wurde auch in Auswertungen der Euro-SIDA-Studie (Reekie 2010) und einer großen französischen Studie (Guiget 2009) bestätigt. In einer US-Datenbankanalyse von über 300.000 AIDS-Patienten (Frisch 2001) waren einige Malignome mit einer Immunschwäche assoziiert: das Hodgkin-Lymphom, Lungentumore, Peniskarzinom, Weichteil-Malignome, Hoden- und Lippenkarzinome.

Allerdings erklärt die Immunschwäche sicher nicht alles. Auch Lebensstil (Nikotinkonsum, Alkohol, UV-Exposition), Koinfektionen (HPV, HBV, HCV) und andere Faktoren spielen eine Rolle. Schon angesichts des steigenden Lebensalters der HIV-Patienten ist damit zu rechnen, dass die Inzidenz vieler Malignome zunehmen wird (Shiels 2011). ART hat übrigens wahrscheinlich nur einen geringen Einfluss auf die Inzidenz der Non-ADM. Therapiepausen erhöhen das Risiko für Non-ADM nicht, im Gegensatz zu den ADM (Silverberg 2007).

Früherkennung und Vorsorge

Ob HIV-Patienten mehr und häufiger Vorsorge bzw. Früherkennungsuntersuchungen brauchen als HIV-negative Personen, ist unklar. Zumindest hinsichtlich des Analkarzinoms scheint es Hinweise für einen Benefit zu geben (siehe unten). Beim Kolonkarzinom ist die Lage nicht eindeutig, obwohl belegt ist, dass bei HIV-Patienten anlässlich Screening-Koloskopien häufiger neoplastische Veränderungen gefunden werden (Bini 2009). Die Motivation hinsichtlich dieser Untersuchung hält sich offenbart bei HIV-Patienten und ihren Behandlern jedoch (noch) in Grenzen. Im Vergleich zur Normalbevölkerung werden HIV-Patienten sogar weniger koloskopiert als HIV-negative Patienten (Reinhold 2005). Für das PSA-Screening gibt es bei HIV-Patienten über die immerwährende Diskussion zum Nutzen in der Allgemeinbevölkerung hinaus bislang keine spezifischen Empfehlungen. Zu den gynäkologischen Untersuchungen siehe auch das Kapitel Gynäkologie. Bei HCV-koinfizierten Patienten könnten regelmäßige (halbjährliche) Sonographien von Vorteil sein, wie kürzlich eine Studie an 70 Patienten zeigte: Hepatozelluläre Karzinome bei regelmässig gescreenten Patienten waren bei ihrer Entdeckung weniger fortgeschritten, was sogar ein etwas besseres Überleben zur Folge hatte (Nunez 2010).

Schließlich ist die Unterstützung bei der Rauchentwöhnung heute zu einem wesentlichen Bestandteil der medizinischen Versorgung geworden – Rauchen trägt auch bei HIV-Patienten wesentlich zur Mortalität bei (Lifson 2010). Während von Patienten oft überflüssige „Vorsorge“-Untersuchungen gefragt und sogar eingefordert werden („sollen wir nicht mal wieder röntgen?“), wird meist vergessen: Eine Nikotinkarenz ist und bleibt die wichtigste Vorsorge, auch für maligne Erkrankungen! Auch die Vermeidung übermäßiger Adipositas und ein gesunder Lebensstil bewirken vermutlich weitaus mehr als kostspielige Untersuchungen.

Behandlung

Ein Problem der Therapie vieler Non-ADM ist, dass nicht nur oft wenig zu Chemotherapeutika und ART-Interaktionen bekannt, sondern auch die neuen zielgerichteten Substanzen bei HIV-Patienten größtenteils noch unerforscht sind. Prospektive Studien gibt es so gut wie keine, zu Imatinib, Erlotinib, Sunitinib, Bortezomib, Sorafenib oder Temsirolimus bei HIV liegen kaum Daten vor (Review: Deeken 2009). Für viele maligne Erkrankungen gibt es lediglich kleine Fallserien. Meist sind die HIV-Patienten jünger sind als Erkrankte aus der Normalbevölkerung, was allerdings auch an einer besseren Überwachung liegen könnte (Shiels 2010). Die in den letzten Jahren veröffentlichen Erfahrungen bei so unterschiedlichen Entitäten wie dem Glioblastom (Hall 2009) oder Karzinomen des Kolons (Chapman 2009), der Blase (Gaughan 2009), der Prostata (Pantanowitz 2008) oder des Ösophagus (Stebbing 2010) zeigen allerdings auch, dass HIV-Patienten grundsätzlich von den jüngsten und bisweilen bemerkenswerten Fortschritten der Onkologie profitieren können. Sie sollten meist so behandelt werden, wie HIV-negative Patienten auch – allerdings sind dabei oft vermittelnde Gespräche mit Onkologen notwendig, deren HIV-Weltbild mitunter heute noch von Nihilismus geprägt ist.

Analkarzinom

Infektionen mit humanen Papillomviren (HPV) sind eine der am häufigsten sexuell übertragenen Virusinfektionen überhaupt. HPV gehören zur Familie der Papovaviridae und infizieren die Basalzellen der Epithelien von Haut und Schleimhaut. HIV-Patienten haben ein 2-6-fach erhöhtes Risiko für anale HPV-Infektionen, und zwar unabhängig von Geschlecht, sexuellen Praktiken und Vorlieben (Palefsky 1998, Piketty 2003). Das Risiko für persistierende HPV-Infektionen liegt 7-fach höher und ist invers mit der CD4-Zellzahl korreliert (Piketty 2003). Mittlerweile sind fast 100 verschiedene HPV-Typen bekannt, etwa 20 davon sind mit Anal- oder Zervixkarzinomen assoziiert. HPV-16 und -18 haben ein besonders hohes onkogenes Potential, bei ihnen besteht ein erhöhtes Risiko für Analkarzinome.

Bei HIV-Patienten bestehen oft Koinfektionen mit mehreren HPV-Subtypen. In einer Untersuchung aus Bochum (Kreuter 2005) wurden bei 103 männlichen Patienten in 86 % eine anale HPV-Infektion gefunden, darunter vor allem mit HPV-16 (53 %) und HPV-18 (27 %), aber auch mit HPV-58 (22 %) und HPV-83 (22 %).

Die persistierende HPV-Infektion führt zunächst zu präkanzerösen Vorstufen, den analen intraepithelialen Neoplasien (AIN). AIN werden histologisch nach dem Grad der Dysplasie in Grad 1 (milde), Grad 2 (moderat) und Grad 3 (schwer) eingeteilt. Bei schweren AIN ist die gesamte Epidermis betroffen, das Risiko für ein Analkarzinom ist hoch (Berry 2009). Obwohl eine Beziehung zum Ausmaß der Immunschwäche besteht (Melbye 1995), ist der Einfluss von ART nicht eindeutig. In einigen Studien blieb die AIN-Prävalenz auch mit ART hoch (Fox 2003, Gonzalez-Ruiz 2004, Palefsky 2005), in einer anderen war dagegen ein protektiver Effekt zu beobachten (Wilkin 2004). In einer eigenen Kohorte von 121 Patienten war die große Mehrheit der Patienten langjährig antiretroviral erfolgreich behandelt, die CD4-Zellen lagen im Median bei fast 400/μl (Hoffmann 2011).

Die Inzidenz von Analkarzinomen scheint zuzunehmen: In einer Studie aus San Francisco (Diamond 2005) stieg die Rate 1996-2000 gegenüber 1991-1995 um das Dreifache. Gegenüber der Normalbevölkerung war das Risiko für invasive Analkarzinome bei männlichen Patienten nach 1996 um das 300-fache erhöht. Ähnliche Daten wurden aus Frankreich berichtet (Piketty 2008). Allerdings: Was in San Francisco oder Frankreich gilt, ist nicht unbedingt auf andere Regionen übertragbar. In einer britischen Kohorte fand sich keine signifikante Zunahme der Inzidenz, obgleich auch hier das relative Risiko für Analkarzinome gegenüber der Normalbevölkerung in den letzten Jahren fast bei 200 lag (Bower 2005). Auch in einer neueren Studie aus den USA, interessanterweise aus Kalifornien, stieg das insgesamt 80-fach erhöhte Risiko nicht, sondern sank sogar von 172 zwischen 1996-1999 auf 45 in 2004-2007 (Silverberg 2009). Die oft gebetsmühlenartig wiederholte These, wonach in den letzten Jahren weltweit ein dramatischer Zuwachs zu beobachten wäre, lässt sich so jedenfalls nicht eindeutig belegen.

Das häufigste Symptom bei Analkarzinomen sind rektale Blutungen. Ein Patient, der über Blut im Stuhl berichtet, muss zum Proktologen! Mit der vom Patienten oft geäußerten Verdachtsdiagnose Hämorrhoiden sollte man sich nicht zufrieden geben. Andere Symptome sind Brennen, Schmerzen beim Stuhlgang oder Pruritus. Ist bereits ein Analkarzinom entstanden, liegen histologisch meistens Plattenepithelkarzinome, seltener auch Übergangsepithelkarzinome vor. Bereits früh können Analkanal und Sphinkter infiltriert sein. Regionale Lymphknoten sind je nach Lokalisation des Analkarzinoms betroffen. Tiefsitzende Analkarzinome infiltrieren inguinal, mittlere pelvin, hochsitzende mesenterial. Fernmetastasen sind selten. Neben Proktoskopie und möglichst Endosonografie sollte dennoch immer ein CT-Abdomen und des Beckens gemacht werden.

Bei manifestem Analkarzinom wird bei kleinen Befunden von < 2 cm nach Möglichkeit kontinenzerhaltend operiert, eine adjuvante Chemo- oder Strahlentherapie ist nicht notwendig. Größere Läsionen werden dagegen mit einer kombinierter Radiochemotherapie (Mitomycin 10 mg/m2 an Tag 1 und 29 und 5-FU 1000 mg/m2 an Tag 1-5 und Tag 29-33, mit anschließender Radiatio bis 50 Gy fraktioniert) behandelt. Auch intensivere Therapien sind möglich (Blazy 2005). Zu beachten sind die Komplikationen, die unter einem solchen Regime auftreten können. Was schief gehen kann, geht schief: Wir haben einen Patienten erlebt, der erst ein schweres Paravasat unter Mitomycin, dann einen Myokardinfarkt unter 5-FU und schließlich eine perforierende, kotige Strahlenkolitis entwickelte.

Immer sollten die Patienten in onkologischen Abteilungen mitbetreut werden. Nach Abschluss der Radiochemotherapie wird halbjährlich proktoskopiert. Obgleich ein positiver Effekt bislang nicht gesichert ist (Bower 2005), sollten HIV-Patienten mit Analkarzinom eine ART bekommen. Die Prognose scheint insgesamt nicht schlechter zu sein als bei HIV-negativen Patienten (Chiao 2008).

Behandlung der Vorstufen, Früherkennung

Da in der Regel zwischen AIN und der Manifestation des Analkarzinoms mehrere Jahre vergehen, ist eine frühe Behandlung wichtig. Bei AIN 1 ist eine topische Therapie mit Imiquimod (oder Podophylotoxin) gerechtfertigt, AIN 2+3 sollten operativ (elektrokaustische Abtragung mittels Schlinge) oder mittels Laserablation entfernt werden. Auch Infrarotkoagulation ist möglich (Stier 2008). Kondylome sollten ebenfalls vom Proktologen beseitigt werden (u. a. Elektrokoagulation, Kryotherapie). Auch hier ist eine alleinige topische Therapie mit dem Immunmodulator Imiquimod (Aldara®-Creme) möglich, die Effekte sind bei HIV-infizierten Patienten allerdings häufig weniger eindrucksvoll als bei nicht infizierten Personen. Als Nachbehandlung wird durch Imiquimod das Rezidivrisiko allerdings wohl doch deutlich gesenkt. Imiquimod wirkt nicht direkt antiviral, sondern wahrscheinlich über eine Zytokininduktion zytolytisch-destruierend. Wichtigste Nebenwirkung ist ein lokales Erythem (Erythem heisst Wirkung!), seltener sind Brennen und Pruritus. Zu schweren Hautreaktionen kommt es nur selten. Für die Früherkennung des Analkarzinoms wird in Deutschland derzeit ein Vorsorgeprogramm aufgebaut (Kreuter 2005). Von einigen Experten wird inzwischen sogar gefordert, jährlich peri- und intraanale Abstriche zu machen. Allerdings scheint es derzeit noch zu früh, um eine Vorsorge uneingeschränkt für alle HIV-infizierten Patienten empfehlen zu können (Palefsky 2009). Ob sich die Erfolge einer HPV-Vakzine, die sich beim Zervixkarzinom als protektiv für intraepitheliale Neoplasien und persistierende HPV-Infektionen erwiesen hat (Harper 2006), ohne weiteres auf Analkarzinome übertragen lassen, ist ebenfalls noch unklar. Erste Berichte sind allerdings ermutigend (Anderson 2009, Wilkin 2010).

Hodentumore

Hodentumore sind die häufigste Krebsart bei Männern zwischen 20 und 35. Bei HIV-Patienten ist das relative Risiko ist im Vergleich zur alters-gematchten Allgemeinbevölkerung noch um den Faktor 2-5 erhöht (Frisch 2001, Powles 2003). Dies gilt wohl vor allem für Seminome, weniger für Nicht-Seminome (Goedert 2007). Die bislang größten Fallsammlungen berichten über 34 bzw. 35 Patienten, darunter 26 bzw. 16 Seminome und 18 bzw. 9 nichtseminomatöse Keimzelltumoren (Powles 2003, Fizazi 2001). Die medianen CD4-Zellen lagen bei Diagnose zwischen 300 und 350/µl, mit allerdings großer Spannbreite. Die Prognose war insgesamt gut und in einer Matched-Pair-Studie nicht schlechter als bei HIV-Negativen (Powles 2004). Auch andere Studien berichten von recht günstigen Verläufen (Fizazi 2001). HIV-Patienten sollten mit den Standardregimen behandelt werden, die auch für HIV-negative Patienten empfohlen werden. Diese bestehen je nach Histologie und Stadium aus Orchiektomie, Lymphknotenexstirpation bzw. Radiatio und/oder einer Platin-basierten Chemotherapie. Auch Hochdosistherapien sind möglich (Hentrich 2009). Die Behandlung sollte ein onkologisch bewanderter Urologe in Zusammenarbeit mit einem HIV-Spezialisten vornehmen.

Bronchialkarzinome

In der Normalbevölkerung ist das Bronchialkarzinom (BC) bei Männern die häufigste zum Tode führende Krebsart, bei Frauen liegt es, Tendenz steigend, bereits an dritter Stelle. Bei HIV-Patienten scheint das Risiko zuzunehmen. In Frankreich führt das BC inzwischen mit rund 5 % aller Todesursachen deutlich häufiger zum Tode als Kaposi-Sarkome (Bonnet 2009). In einer englischen Kohorte, in der das relative Risiko in der „prä-HAART-Ära“ noch ungefähr auf dem Niveau der Normalbevölkerung lag, stieg das relative Risiko in den letzten Jahren auf den Faktor 8 an (Bower 2003). In anderen Kohorten liegt das relative Risiko recht konstant zwischen 3-10 (Engels 2006, Cadranel 2006, Dal Maso 2009). Das Risiko insgesamt nimmt mit zunehmender Immunschwäche deutlich zu (Guiguet 2009, Reekie 2011). In einer eigenen retrospektiven Kohorte (n=72) waren allerdings die meisten Patienten antiretroviral erfolgreich behandelt, die Viruslast unter der Nachweisgrenze, die CD4-Zellen im Median bei fast 400/μl (Hoffmann 2011).

Die Gründe für den Anstieg dürften zum Teil relativ banal sein: Erstens leben HIV-Patienten länger und haben somit mehr Zeit, ein BC zu entwickeln, und zweitens rauchen HIV-Patienten zuviel, in einigen Ambulanzen sind es 60-70 %. Man sollte sich also durchaus auch über das Rauchen unterhalten: Time to quit – Möglichkeiten zur Entwöhnung gibt es genug (Niaura 2000). Allerdings scheint es auch noch andere Faktoren zu geben, die neben Alter und Nikotin zum erhöhten Risiko beitragen (Kirk 2007, Chaturvedi 2007). Dafür spricht auch, dass mit den Adenokarzinomen vor allem jener Subtyp erhöht ist, der von allen BC-Subtypen am wenigsten mit erhöhtem Nikotinkonsum assoziiert ist (Tirelli 2000, Cadranel 2006). Da oft kein schwerer Immundefekt vorliegt, werden auch andere Faktoren postuliert, darunter spezifische Infektionen in der Lunge und eine dadurch bedingte Narbenbildung, aber auch erhöhte Level proinflammatorischer Zytokine in der Lunge oder erniedrigte Glutathion-Level, wie sie bei HIV-Infektion zu finden sind. Diese Faktoren könnten die durch Rauchen entstandenen Schäden begünstigen bzw. verschlimmern. HIV-Patienten scheinen insgesamt gegenüber Karzinogenen empfindlicher zu sein (Engels 2006, Kirk 2007, Chaturvedi 2007). In der US-Veteranen-Kohorte blieb für HIV-Patienten ein erhöhtes Risiko bestehen, auch nachdem für Rauchen, Alter, ethnische Herkunft und COPD adjustiert wurde (Sigel 2010).

Diagnostisch-therapeutisch gilt wie bei HIV-negativen Patienten, dass nur jene eine Chance haben, deren BC früh erkannt wird. Die Symptome sind unspezifisch, und wenn sie auffallen, ist es meist zu spät. Bei HIV-Patienten wird die Diagnose selten rechtzeitig gestellt. In unserer eigenen Kohorte von 72 Fällen aus den Jahren 2000-2010 waren nur 34 % in den potentiell noch operablen Stadien I-IIIa (Hoffmann 2011). Patienten in frühen Tumor-Stadien sollten möglichst in kurativer Intention operiert werden, Chemotherapien gewähren dagegen nur einen kurzen Aufschub um einige Monate. Die mediane Überlebenszeit lagen in früheren Kohorten bei 4-8 Monaten (Tirelli 2000, Spano 2004, Powles 2003, Cadranel 2006, Lavolé 2006+2009), in unserer eigenen Auswertung 12 Monate – die Höhe der CD4-Zellen und limitierte Stadien waren dabei wesentliche Einflussfaktoren (Hoffmann 2011). Vor allem in frühen Stadien ist auch ein Langzeit-Überleben möglich.

Sofern eine Chemotherapie indiziert ist, sollte bei einem HIV-Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) in sonst gutem Zustand eine Standard- Therapie aus Cis- oder Carboplatin plus entweder einem Taxan (Paclitaxel), Gemci- tabine oder Navelbine begonnen werden. Diese Kombinationen erzielen bei HIV- negativen Patienten ähnliche Ansprechraten. Bei HIV-Patienten gibt es kaum Therapie-Studien. Carboplatin/Gemcitabine scheinen ganz gut vertragen zu werden (Bridges 2008). In zweiter Linie kommen auch Pemetrexed oder Erlotinib, ein Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase in Betracht. HIV-Behandler sollten versuchen, den angesichts der begleitenden HIV-Infektion mitunter nihilistisch gestimmten Onkologen davon zu überzeugen, dass HIV in diesem Fall das geringste Problem ist. HIV ist für kein Medikament eine Kontraindikation. In Zeiten, in denen auch autologe Stammzelltransplantationen (bei AIDS-NHL) kein prinzipielles Problem mehr darstellen, sollte sich die Behandlung an den Empfehlungen für HIV-negative Patienten orientieren. Bei schlechtem Allgemeinzustand kann eine gut verträgliche Kombination aus Gemcitabine und Navelbine versucht werden, die zumindest bei einigen Patienten für kurze Zeit die Progression aufhält.

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Filed under 14. Nicht-AIDS-definierende Malignome, Teil 3 AIDS

6.5. Wann mit ART anfangen?

– Christian Hoffmann –

„It’s the most important question in HIV therapy“ (A. Fauci)

Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik, CD4-Zellen und Viruslast. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage, ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient, je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997, Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation.

Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und, wahrscheinlich relevanter, Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Diese Risiken und die Erkenntnis, dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird, führten dazu, dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. In der Tabelle 5.1 sind aktuelle Empfehlungen aus den USA, Europa und Deutschland aufgeführt. Gerade bei Patienten mit hohen CD4-Zellen gibt es bemerkenswerte Unterschiede.

Tabelle 5.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns
Klinisch

CD4-Zellen/µl

Der ART Beginn ist…. 
CDC B+C

Alle Werte

„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A

< 200

„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A

200-350

„zu empfehlen“ (DHSS)„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS) , bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ)„zu empfehlen“ (EACS)
CDC A

350-500

„zu empfehlen“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien* im allgemeinen ratsam, sonst vertretbar“ (DÖ)„zu empfehlen“ bei u.a. Viruslast über 100.000, Koinfektion, Alter > 50, hohes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, Malignom, Schwangerschaft“ (EACS)
CDC A

> 500

„Panel kontrovers: empfehlen oder optional“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien vertretbar, sonst im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ)„generell aufzuschieben“, aber: „kann angeboten werden bei mindestens einem der bei 350-500 aufgeführten Punkte“ (EACS)
DHHS: US Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Januar 2011. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf
DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. März 2010. http://www.daignet.de *Als Zusatzkriterien gelten eine Viruslast über 100.000 Kopien/ml, HCV- oder HBV-Infektion, Alter über 50 Jahre, Framingham-Score über 20 %/10 Jahre, sowie eine rasch sinkende CD4-Zellzahl.
EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. November 2009. http://www.eacs.eu

Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Europa hatte sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/μl eingependelt, nachdem sie 1998 noch bei 270/μl lag (May 2006). Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wird wieder früher begonnen.

Einig sind sich die Leitlinien derzeit, dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als definitive Grenze für den Therapiebeginn festgelegt, in den USA gelten neuerdings sogar schon 500 CD4-Zellen/µl als Grenze. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien, Metaanalysen und Datenbanken. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch, weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen. Eine kürzliche Cochrane-Analyse kam zu dem Schluss, dass eine lediglich „Evidenz moderater Qualität dafür gibt, dass der ART-Beginn bei CD4-Zahlen oberhalb von 200 oder 250/μl! die Mortalität bei asymptomatischen Patienten reduziert (Siegfried 2010).

Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind – in der realen Situation muss, bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation, bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Eine ART darf auch früher, kann individuell aber auch später begonnen werden. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein, die ART einzunehmen. Gerade bei der – neudeutsch „Readiness“ – sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.

Wie hoch ist das Progressions-Risiko?

Es macht Sinn, sich das aktuelle Risiko eines Patienten, an AIDS zu erkranken, zu vergegenwärtigen, sofern keine ART begonnen wird. In Tabelle 5.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt, die aus über 3.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004). Die Spannbreite des Progressionsrisikos, lediglich berechnet aus Alter, CD4-Zellzahl und Viruslast, reicht von fast 0 bis fast 50 %. Dies verdeutlicht, wie hilfreich diese Surrogatmarker sind, um die Therapieindikation zu stellen.

Tabelle 5.2: Das prozentuale Risiko, innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken, nach Alter, Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“)

100 CD4/μl

200 CD4/μl

350 CD4/μl

35 Jahre
    Viruslast 10.000

5,3

2,0

1,1

    Viruslast 100.000

10,6

4,1

2,3

55 Jahre
    Viruslast 10.000

10,7

4,6

1,8

    Viruslast 100.000

20,5

9,2

3,6

Aus: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8.

Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt, in denen weit über 20.000 Patienten zwischen 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Zu beachten ist, dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar, dass die Risiken heute, angesichts der besseren Kombinationen, niedriger sind. Auch der Umstand, dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient, der eine Therapie begann, galt als kontinuierlich behandelt), könnte dazu führen, dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.

Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin, dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. Eine Analyse von fast 10.000 Patienten, in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003), kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend, später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.

Tabelle 5.3: Das prozentuale Risiko, innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum

< 25 CD4/μl

25-49 CD4/μl

50-99 CD4/μl

100-199 CD4/μl

200-350 CD4/μl

> 350 CD4/μl

16-29 Jahre
    VL<100.000

10 (19)

8 (17)

7 (16)

5 (11)

2 (7)

2 (6)

    VL>100.000

12 (23)

10 (21)

9 (19)

6 (13)

3 (8)

2 (7)

30-39 Jahre
    VL<100.000

12 (22)

10 (19)

8 (18)

5 (12)

3 (8)

2 (6)

    VL>100.000

14 (26)

12 (23)

10 (22)

6 (15)

3 (10)

2 (8)

40-49 Jahre
    VL<100.000

13 (25)

11 (22)

10 (20)

6 (14)

3 (9)

2 (7)

    VL>100.000

16 (29)

13 (26)

12 (24)

7 (17)

4(11)

3 (9)

ab 50 Jahre
    VL<100.000

16 (29)

13 (26)

12 (24)

7 (17)

4 (11)

3 (9)

    VL>100.000

19 (35)

16 (31)

14 (29)

9 (21)

5 (13)

3 (11)

Aus: http://www.art-cohort-collaboration.org

Wer es für den Einzelfall genau wissen will, kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf www.art-cohort-collaboration.org bestimmen (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich, das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.

Erfahrungen aus der Praxis

Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden, ob der Patient wirklich bereit ist, eine Therapie anzufangen. Nicht auf das Anfangen, sondern auf das Durchhalten kommt es an. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben, ist meist unklug. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen, etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren, warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet.

Oft kommt es vor, dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Ein einziger gesunkener CD4-Wert, eine „verschleppte“ Grippe, die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint („früher hatte ich so etwas nicht“), Frühjahrsmüdigkeit, eine neue Studie, ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung („von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört“), ein Partner, der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar, dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt.

Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Jemandem, der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte, obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden, sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen, dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.

Wenn ein Urlaub ansteht, sollte, sofern die Werte nicht zu schlecht sind, besser gewartet werden, da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress, Prüfungen, Arbeitswechsel) vorgeschoben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS, aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht, dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet, sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden, wenn noch gar keine ART notwendig ist. Es macht zudem Sinn, gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren, bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Unsere Erfahrung ist, dass die Patienten dann motivierter sind.

Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich, Patienten mehrfach einzubestellen, um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Aber: auch dann geht es nicht um ein, zwei Tage, auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax, Sonografie) und Informationsgespräche, in denen geklärt wird, ob der Patient für Studien in Frage kommt. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen Situation machen. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. Erst wenn diese Dinge geklärt sind, wird mit ART begonnen.

Wir tendieren außerdem dazu, bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen, da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002, Grabar 2004). Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.3) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/μl und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %, innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/μl und 30.000 Kopien/ml. Auch in der Tabelle 5.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Mittlerweile haben viele Leitlinien, darunter auch die Deutsch-Österreichischen, darauf hingewiesen, dass Patienten über 50 Jahren auch schon bei hohen CD4-Zellen eine Therapie angeboten werden sollte. Auch bei Hepatitis-Koinfektionen, HIV-assoziierter Nephropathie, aber auch bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko oder malignen Erkrankungen empfehlen Leitlinien auch bei hohen CD4-Zellen den Therapiebeginn.

Praktische Hinweise zum Therapiebeginn

Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS

  • Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden
  • Sich trotzdem Zeit nehmen, um den Patienten kennen zu lernen (warum kommt er so spät?), zu untersuchen, aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen

Zwischen 200 und 350 CD4-Zellen/µl

  • Hier hat man etwas mehr Zeit
  • Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen
  • Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereig-nissen, aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen

Oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl

  • Auch hier frühzeitig über ART sprechen, damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann
  • Rechtzeitig Schwellenwerte definieren, bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde (nach den Leitlinien heute 350/µl)
  • Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten – auch auf andere individuelle Faktoren achten: Koinfektion? Alter > 50? Malignome? Schwangerschaft? Dann früher beginnen!
  • Patientenwunsch nach Therapiebeginn respektieren
  • Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt!

Sinnvoll ist auch, dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4-Zellen/μl in einer Studie um das Vierfache erhöht, wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Allerdings gibt es auch Studien, die lediglich ein schlechteres immunologisches Ansprechen, nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden, deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).

Nicht vergessen werden sollte letztlich, dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als „Surrogat“, als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Der Patient muss auch untersucht werden!

Asymptomatische Patienten über 200 CD4-Zellen/µl

200-350 CD4-Zellen/μl: Bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien durchweg einen Therapiebeginn. Auch wenn randomisierte Studien mit ausreichender Power fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist – langfristig ist das AIDS-Risiko erhöht (Emery 2008). Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. Wir haben Patienten gesehen, die in diesen CD4-Bereichen ein Kaposi-Sarkom, eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. Als grober Anhaltspunkt für das individuelle Risiko genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger, asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl, einer Viruslast unter 100.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3,1 % nach einem Jahr, nach fünf Jahren von 8,7 %. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2,0 % und 7,3 %. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100.000 Kopien/ml, verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13,1 % auf 11,0 %. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Und dennoch: In der heutigen Zeit gut verträglicher ART ist ein solches Risiko, an AIDS zu erkranken oder zu sterben, relevant geworden. Ist an Lebensqualität wirklich etwas gewonnen, um die Patienten ohne Not der AIDS-Gefahr auszusetzen? Was wird durch ein, zwei oder drei therapiefreie Jahre, die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann, über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Je weniger Sorge man um leztere haben muss, umso früher wird man ART in Zukunft einsetzen.

Eine kürzlich hochrangig publizierte, randomisierte Studie aus Haiti zeigte, dass ein sofortiger Beginn auch in den so genannten Entwicklungsländern Sinn macht: Bei 812 Patienten mit 200-350 CD4-Zellen/µl traten unter sofortiger ART nur 6 Todesfälle auf, verglichen mit 23 in der Gruppe, die erst mit ART begann. Auch die Zahl der inzidenten TBC-Fälle wurde signifikant reduziert, und zwar von 36 auf 18 (Severe 2010).

Über 350 CD4-Zellen/μl: für diese Patienten gilt in den Deutsch-Österreichischen Leitlinien ein Therapiebeginn „vertretbar“, bei bestimmten Zusatzfaktoren „im allgemeinen ratsam (z.B. Hepatitis-Koinfektion, ältere Patienten über 50). In den USA wird ein Beginn zumindest bis 500 CD4-Zellen/µl uneingeschränkt empfohlen.

Es scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In einer großen britischen Kohorte therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1.000 Patientenjahre 24,9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl, verglichen mit 15,4 bei 500-649 und 9,6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. In der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil, wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt, die nur eine Mono- oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Nach neueren Daten (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15,9/1.000 Personenjahre (350-500/µl: 11,5; über 500/µl: 7,5). In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17,517 asymptomatische Patienten ausgewertet, die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). In dieser sehr komplexen (für den Laien nicht nachvollziehbaren) Analyse ergab sich ebenfalls ein Vorteil schon oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl. Andere Studien fanden dagegen keinen solchen Vorteil (Sterling 2003). Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration, in der über 20.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden, die nach 1997 mit einer ART angefangen hatten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).

Bringt also, ketzerisch formuliert, ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA, nicht aber in Europa? Oder sind – wahrscheinlicher – methodische Probleme, die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen, der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. Eine weltweite, randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. In die so genannte START-Studie werden seit 2009 weltweit rund 3.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen, die andere Hälfte warten, bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.

Wichtig ist, dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl, sondern auch auf andere Dinge achten, siehe dazu auch den folgenden Kasten.

Faktoren, auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte

  • Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relative Werte (Prozente) und CD4/CD8-Ratio beachten, oft schwanken die absoluten Werte erheblich
  • Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden, bevor mit einer Therapie begonnen wird
  • Wie hoch ist die Viruslast, passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich
  • Von was für Werten kommt der Patient? → jemand, dessen CD4-Zellen immer bei 1.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist, hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand, der von 450 CD4-Zellen kommt
  • Wie bereit ist der Patient für eine Therapie, wie gut informiert, wie compliant  ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist, umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten
  • Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter, umso früher beginnen
  • Liegen nicht doch Symptome vor, die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL, Mundsoor, Mykosen etc?
  • Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten!

Late Presenter: AIDS und/oder unter 200 CD4-Zellen/µl

Trotz dramatisch verbesserter Behandlungsmöglichkeiten stellen sich viele Patienten erst sehr spät im Verlauf ihrer HIV-Infektion vor. Für diese Patienten stellt sich die Frage nach dem optimalen Therapiestart nicht, denn er ist mehr oder weniger dringend indiziert. Obwohl bislang nicht eindeutig definiert, hat sich dafür auch hierzulande der neudeutsche Begriff vom „Late Presenter“ etabliert. Meistens gilt eine CD4-Zellzahl unterhalb 200/μl und/oder eine manifeste AIDS-Erkrankung bei der HIV-Diagnose als Kriterium für Late Presenter. Was „bei der HIV-Diagnose“ bedeutet, ist allerdings unterschiedlich weit gefasst und reicht von drei Monate bis drei Jahre. Zudem unterscheiden einige Autoren von „late presenters“ noch „late testers“, „very late presenters“ oder auch „long-term non-presenters“.

Auf der 2. Konferenz “HIV in Europe” wurde im November 2009 postuliert, dass zukünftig alle Patienten mit einer CD4-Zellzahl unterhalb 350/μl bei der Erstvorstellung als Late Presenter gelten sollen (Antinori 2011). In den USA, aber wahrscheinlich auch in anderen Ländern, ist das immer noch mehr als die Hälfte der Patienten (Althoff 2011). Ob sich diese gesundheitspolitisch sinnvolle Definition – die Patienten kommen „spät“, weil sie den empfohlenen Schwellenwert für den Therapiebeginn bereits unterschritten haben – bewähren wird, wird sich zeigen. Für die klinische Forschung wirft sie eher Probleme auf, da so sehr heterogene Patientengruppen zusammen geführt werden. Im Folgenden beschränkt sich der Begriff daher auf Patienten mit AIDS oder mit weniger als 200 CD4-Zellen/μl.

Inzidenz und Risikofaktoren einer späten HIV-Diagnose

Wie häufig sind Late-Presenter? Mangels einer einheitlichen Definition werden aktuell in Europa bzw. den USA Raten von 10-44 % berichtet, bei einer zuletzt insgesamt leicht rückläufigen Tendenz (Tabelle 5.4).

Verlässliche Daten für Deutschland liegen leider nicht vor. Die großen Kohorten-Projekte (Clin Surv, Kompetenznetz) geben nur ein ungenaues Bild, da der Einschluss in die jeweilige Kohorte nicht mit dem Zeitpunkt der HIV-Erstdiagnose gleichzusetzen ist. Auch die im Rahmen der Routine-HIV-Surveillance dem Robert-Koch-Institut gemeldeten Daten zum CDC-Stadium und zur CD4-Zellzahl bleiben unscharf, da HIV-Diagnose und CD4-Zellmessung meist zu unterschiedlichen Zeitpunkten und durch unterschiedliche Ärzte erfolgen. So fehlen bei den Erstmeldungen seit 2001 in 72 % der Fälle die Angaben zur CD4-Zellzahl. Trotz dieser Limitationen schätzt das RKI, dass derzeit etwa 30-50 % der HIV-Infektionen „zu spät“, also unterhalb von 350 CD4-Zellen/μl diagnostiziert werden (RKI 2009).

Tabelle 5.4: Häufigkeit später Diagnosen in Europa
Land

Zeitraum

(n)

Definition der späten Diagnose

% (ADE)

Trend über die Zeit

Italien(Borghi 2008)

1992–2006

(884)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 3 Mo

39 (24)

Abnahme

von 43 auf 35 %

Frankreich(Delpierre 2008)

1996–2006

(6.805)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr

38 (17)

Abnahme

von 43 auf 32 %

Spanien(Carnicer 2009)

1987-2006

(6.186)

AIDS < 3 Monate

(44)

K.A.

Großbritannien (HPA 2009)

2008

(7.218)

CD4 < 200 Zellen/μl

32

K.A.

USA(CDC 2009)

1996-2005

(281.421)

CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr

38

Abnahme

von 43 auf 36 %

Großbritannien (UK Chic 2010)

1996-2006

(15.775)

CD4 < 200 Zellen/μl

27 (10)

k.A.

Schweiz(Wolbers 2009)

1998–2007

(1.915)

CD4  < 200 Zellen/μl

31

Kein eindeutiger Trend

Erklärung: ADE = AIDS-definierende Erkrankung. Mo = Monate. K.A. Angabe

Zahlreiche Studien beschäftigten sich in den letzten Jahren mit Risikofaktoren für eine späte Diagnose (Tabelle 5.5). Die in vielen Ländern zu beobachtenden Charakteristika (höheres Lebensalter, Migranten, heterosexueller Transmissionsweg) sprechen dafür, dass die Gründe für die späte Diagnose vielschichtig sind. Sie betreffen vermutlich sowohl Patienten (verminderter Zugang zum Gesundheitssystem, mangelnde Aufklärung, Angst vor Stigmatisierung), aber auch die Ärzte bzw. Angehörigen des Gesundheitssystems (u.a. verminderte „HIV-awareness“ bei bestimmten Patientengruppen). Zahlreiche Studien legen den Verdacht nahe, dass auch heute noch selbst bei Hochrisikopatienten zahlreiche Gelegenheiten verpasst werden, HIV früher zu diagnostizieren (Duffus 2009, Jenness 2009). So hatten in London von 263 afrikanischen Patienten im Jahr vor ihrer HIV-Erstdiagnose immerhin 76 % ihren Hausarzt aufgesucht. Immerhin 38 % bzw. 15 % waren in einer Ambulanz bzw. stationär behandelt worden (Burns 2008).

Tabelle 5.5: Risikofaktoren für späte Diagnosen in Europa
Land (Referenz)

Risikofaktoren

Italien (Borghi 2008)

Höheres Alter, männliches Geschlecht, ausländische Herkunft

Frankreich (Delpierre 2008) Alter über 30, Non-MSM, Hepatitis-Koinfektion, HIV-Diagnose vor 2003
Spanien (Carnicer 2009) Männliches Geschlecht, Alter unter 30 oder über 40, MSM oder heterosexueller Transmissionsweg. Protektiv: IVDU
USA (CDC 2009)

Höheres Alter, männliches Geschlecht, ethnische Herkunft nicht-weiß

Großbritannien (UK Chic 2010) Heterosexueller Transmissionsweg
Schweiz  (Wolbers 2009) Höheres Alter, ethnische Herkunft nicht weiß. Protektiv: MSM, IVDU, allein lebend

Morbidität, Mortalität – Die Folgen einer späten HIV-Diagnose

Bis zu 90 % der AIDS-definierenden Erkrankungen treten heutzutage bei virämischen – also zumeist unbehandelten – Patienten auf. Dies gilt vor allem für klassische opportunistische Infektionen wie PCP oder CMV-Retinitis, aber auch, wenn auch weniger strikt, für Tuberkulose oder Non-Hodgkin-Lymphome (ART CC 2009). In der deutschen Lymphom-Kohorte haben etwa zwei Drittel der Patienten mit neu diagnostiziertem NHL zuvor keine ART erhalten. Bei fast 40 % der Patienten mit dieser AIDS-Erkrankung, die auch heute noch mit der höchsten Mortalität assoziiert ist, werden NHL und HIV-Infektion gleichzeitig diagnostiziert (Hoffmann 2009). In einer britischen Analyse von 387 Todesfällen bei HIV-Patienten in den Jahren 2004/2005, war eine späte HIV-Diagnose für immerhin 24 % aller Todesfälle und für 35 % aller HIV/AIDS-bedingten Todesfälle verantwortlich (Lucas 2008). In einer Kostenanalyse erhöhten sich die Behandlungskosten bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose um 200 % (Krentz 2004). Dies dürfte auch auf das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) zurückzuführen sein, dass bei Late Presentern häufig ist (siehe AIDS Kapitel).

Es besteht kein Zweifel, dass eine späte HIV-Diagnose mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko assoziiert ist. Je schlechter die CD4-Zellen bei Therapiebeginn, desto höher das Risiko (Egger 2002, Sterne 2009). In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8,3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es lediglich 1,8/100 Patientenjahre. Die Mortalitätsrate war mit 2,9 versus 0,7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4-Zellen zum Therapiebeginn und den AIDS- und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003, Braitstein 2006). Je niedriger die CD4-Zellen, umso höher bleibt in der Folgezeit, auch über viele Jahre, das Risiko (Lanoy 2007). So ist bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) selbst sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) noch eine erhöhte Mortalität zu erkennen (ART CC 2007).

Die Immunrekonstitution ist zudem bei schlechter Ausgangslage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem, umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004, Kaufmann 2005, Gras 2007). Daran ändert auch eine langjährige Virussuppression nichts. In einer Studie an Patienten, die unter ART über wenigstens vier Jahre eine konstant niedrige Viruslast von unter 1.000 Kopien/ml erreicht hatten, verfehlten 44 % der Patienten mit weniger als 100 CD4-Zellen/µl zum ART-Beginn auch nach 7,5 Jahren den Normalwert von 500 CD4-Zellen/µl. Für Patienten mit 100-200 CD4-Zellen/µl lag das Risiko immerhin noch bei 25 % (Kelley 2009). Neben niedrigen CD4-Zellen ist dabei vor allem ein höheres Lebensalter, wie es bei Late Presentern öfters beobachtet wird, ein Risikofaktor. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Viard 2001, Grabar 2004). Ein später Start kann auch zur Folge haben, dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt, sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe, dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998, Lange 2002). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war, dauert es seine Zeit, bis wieder ein Blumenbeet steht. Erstmal wächst Unkraut. Die Frage ist derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen, sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache.

Die Relevanz einer eingeschränkten Immunrekonstitution auf lange Sicht ist ebenfalls nicht geklärt. So suggerieren die kürzlich vorgestellten Daten aus der ClinSurv-Kohorte, dass ein diskordantes Ansprechen (trotz guter Virussuppression weiterhin niedrige CD4-Zellen) nur in den ersten Monaten mit einem erhöhten AIDS-Risiko assoziiert ist. Bei viral gut supprimierten Patienten sind die CD4-Zellen offensichtlich kein guter Surrogatmarker für das AIDS-Risiko mehr (Zoufaly 2009).

Im Gegensatz zum immunologischen Ansprechen ist das virologische Ansprechen bei Late Presentern übrigens meist nicht schlechter. So erreichten von 760 Patienten mit einer AIDS-Erkrankung bei HIV-Diagnose immerhin 89 % eine Viruslast von unter 500 Kopien/ml (Mussini 2008).

Beginn mit ART – immer sofort?

Patienten mit schlechtem Immunstatus und/oder Symptomen sollten möglichst rasch eine ART beginnen. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen), aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B.

Noch nicht abschließend ist indes geklärt, wie schnell im Kontext einer akuten OI mit einer ART begonnen werden muss. Bislang zogen es viele Behandler vor, sich zunächst nur der OI zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten, um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. Die erste größere, randomisierte Studie zu dieser Frage hat zu einem Umdenken geführt (Zolopa 2009). In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten OI (63 % PCP, Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert, entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer ART, die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne traten nach 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle auf. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass es wohl doch besser ist, bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. In Deutschland wird in 2011 die IDEAL-Studie bei PCP- und Toxoplasmose-Patienten diese Ergebnisse überprüfen (Kontakt über hoffmann@ich-hamburg.de).

Auch zwei andere randomisierte Studien, SAPIT und STRIDE, die bei TBC einen sofortigen ART-Beginn mit einem verzögertem Beginn verglichen, ergaben Vorteile einer sofortigen ART (Abdool 2010, Havlir 2011). Demgegenüber stehen die Ergebnisse zweier randomisierten Studien, die sowohl bei der Kryptokokkenmeningitis als auch bei der tuberkulösen Meningitis eher ungünstige Effekte durch eine frühe ART ergeben hatten (Makadzange 2010, Torok 2009) – möglicherweise wird man in Zukunft je nach OI differenzieren müssen (Lawn 2011). Kontrovers diskutiert wird auch noch die Frage, ob man bei Patienten mit malignen Lymphomen und neu diagnostizierter HIV-Infektion sofort oder erst nach Abschluss der Chemotherapie eine ART beginnen soll (siehe Lymphom-Kapitel).

Mit welcher ART bei Late Presentern beginnen?

Eine aktive OI ist obligat unter den entscheidenden Ausschlusskriterien in fast allen klinischen Trials. Diese Patientengruppe ist somit bei der Evaluierung klinischer Wirksamkeitsdaten chronisch unterrepräsentiert. Ob Late Presenter mit speziellen antiretroviralen Therapien behandelt werden müssen, ist daher unklar und mehr noch als bei anderen Patienten eine individuelle Entscheidung (Manzardo 2007), siehe dazu auch das Kapitel Womit anfangen?. Hinsichtlich des immunologischen Erfolgs zeigen sich bei Late Presentern keine relevanten Unterschiede zwischen NNRTI- und PI-basierten Regimen (Landay 2003, Samri 2007). Auch neuere Substanzgruppen sind durchaus zu erwägen. Für Raltegravir spricht neben des geringen Interaktionspotentials und der guten Verträglichkeit vor allem die rasche Absenkung der Viruslast, die gerade in den ersten Wochen eindrucksvoller ist als zum Beispiel unter Efavirenz (Murray 2007). Für den CCR5-Antagonisten Maraviroc (der in Europa bislang nicht für die Primärtherapie zugelassen ist) konnte in einer Metaanalyse sämtlicher großer Studien gezeigt werden, dass die CD4-Anstiege insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008). Die Resultate zum Einsatz als Immunmodulator waren allerdings ernüchternd (Stepanyuk 2009, Wilkin 2010). Dies gilt auch für Raltegravir (Hatano 2010) und T-20 (Joly 2010), die ebenfalls keine Effekte auf die Immunrekonstitution hatten.

Zu beachten ist, dass gerade bei schlechten CD4-Zellen vermehrt mit dualtropen Viren zu rechnen ist, die den Einsatz von CCR5-Antagonisten verhindern. Eine neuere Untersuchung zeigte jedoch relativ hohe Raten R5-troper Viren bei Late Presentern, so dass zumindest einige Patienten in Frage kommen (Simon 2010).

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Filed under 6. ART 2011/ 2012, 6.5. Wann mit ART anfangen?, Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART)

6.6. Mit welcher ART anfangen

– Christian Hoffmann –

Ist erst einmal die Entscheidung getroffen, dass eine ART notwendig ist, folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst- bzw. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“, zahllose weitere gelten als Alternativen.

In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert, dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden.

Empfohlene Primärtherapien

Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2011) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6.1 aufgeführt. Darüber hinaus sind noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar, es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden. Problematische Primärtherapien, die besser nicht verwendet werden sollten, sind unten in diesem Kapitel aufgeführt.

Tabelle 6.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge.
NRTIs   3. Substanz
TDF + FTC Atazanavir/Ritonavir (PI)
ABC + 3TC*

plus entweder

Darunavir/Ritonavir (PI)
Fosamprenavir/Ritonavir (PI)
Alternativen: Lopinavir/Ritonavir (PI)
AZT + 3TC Saquinavir/Ritonavir (PI)
TDF + 3TC Efavirenz** (NNRTI)
Nevirapin*** (NNRTI)
Raltegravir**** (INI)
*     nur mit HLA-Typisierung, bei hohem kardiovaskulärem Risiko evtl. mit Vorsicht                                                **    Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität)              ***  Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250, Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität   **** überzeugende Daten, aber noch fehlende Langzeiterfahrungen

Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln

Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs, kombiniert mit entweder einem geboosterten PI und einem NNRTI. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt, den Goldstandard gibt es nicht. Bei der Wahl der Primärtherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. Individuelle Compliance, Begleiterkrankungen und Begleitmedikation, aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. Man sollte sich bewusst sein, dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will. Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen, dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß.

Praktische Tips für die erste Therapie

  • Der erste Schuss muss sitzen, d. h. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten!
  • Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren.
  • Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben. Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder?
  • Jedem Patienten nur die ART verschreiben, zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren.
  • Vor- und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. Jeder Patient darf erfahren, warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde.
  • Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt, ist dies zu berücksichtigen.
  • Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen.
  • Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten?
  • Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?), Niere?
  • Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono- oder duo-therapeutisches „Einschleichen“!
  • Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen!

Was vorab geklärt werden sollte

Einnahmemodalitäten, Adhärenz

Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden, dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen, sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt, schläft, isst er? Für Drogenabhängige und Patienten mit Adhärenzproblemen ist es oft realitätsfern, mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen. Für sie eignen sich möglicherweise Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral therapy). Für DOT haben randomisierte Studien allerdings nicht eindeutig ein besseres virologisches Ansprechen zeigen können (Nachega 2010, Berg 2011). Durch DAART lässt sich das Ansprechen möglicherweise etwas verbessern (Maru 2009), allerdings wohl nur so lange, wie auch direkt verabreicht wird – ist der Patient wieder sich selbst überlassen, schwindet der Vorteil (Gross 2009, Smith-Rohrberg 2009). Zu beachten ist bei Patienten mit Adhärenz-Problemen, dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. Studien wie FIRST haben gezeigt, dass das Resistenz-Risiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008). Deshalb kann es sinnvoll sein, bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird, ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering.

Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen). Für einige Patienten ist es inakzeptabel, Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Zu Recht. Alternativen gibt es genug. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. Es ist wichtig, all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KIS-Drugfinder). Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über ein paar Monate, sondern um Jahre, wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen.

Begleiterkrankungen

Vor Therapiebeginn sollten Begleiterkrankungen bekannt sein (Anamnese, Untersuchung). Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl (Tabelle 6.2).

Tabelle 6.2: Begleiterkrankungen, bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte. Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien
Erkrankung Vorsicht mit
Replikative Hepatitis B Nevirapin, geboosterten PIs
(dagegen günstig: Tenofovir+FTC!)
Replikative Hepatitis C Nevirapin, geboosterten PIs
Aktiver Drogenkonsum, Substitution NNRTIs, Ritonavir (evtl. günstig: Raltegravir)
Anämie AZT, evtl. auch 3TC
Arterieller Hypertonus Indinavir
Chronische Diarrhoen, Darmerkrankungen Lopinavir, Fosamprenavir, Nelfinavir
Diabetes mellitus PIs
Myokardinfarkt PIs, Abacavir, DDI, (evtl. günstig: Nevirapin)
Nierenerkrankungen Tenofovir, Indinavir, evtl. auch Atazanavir
Pankreatitis DDI
Polyneuropathie D4T, DDI
Psychosen, andere ZNS-Erkrankungen Efavirenz

Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Möglicherweise ist auch Atazanavir mit Nierenfunktionsstörungen assoziiert (Mocroft 2010). Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert, sie haben in der Primärtherapie ohnehin nichts mehr zu suchen. Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs insulinpflichtig werden. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI, über deren Ursache bzw. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008, Lundgren 2009). Obgleich diese Beobachtungen nicht unwidersprochen geblieben sind (Brothers 2009), empfehlen einige Experten, bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko Alternativen zu erwägen (Behrens 2010). Nach einer neueren Metaanalyse der FDA scheint allerdings fraglich, ob tatsächlich ein Zusammenhang zwischen Abacavir und MI-Risiko besteht (Ding 2011).

Auch Lebererkrankungen bzw. chronische Hepatitiden sind zu beachten. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Sulkowski 2000). Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. Eine Studie an über 1.000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder besser von Tenofovir+FTC nutzen (Avihingsanon 2010). Mit Tenofovir ist eine langfristige Kontrolle von HBV über 5 Jahre und länger möglich (de Vries-Sluijs 2010). Es sollten jedoch immer zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden, um der HBV-Resistenzentwicklung vorzubeugen: also lieber kein Combivir® oder Kivexa® bei Hepatitis B verwenden, solange nicht eine weitere HBV-Substanz integriert wurde.

Interaktionen mit Medikamenten und Drogen

Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und solche mit einer Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). Dazu ist oft nur wenig bekannt. Wie groß der Forschungsbedarf ist, mag eine Studie verdeutlichen, in der die Interaktionen von ART und Lipidsenkern untersucht wurden. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich durch Ritonavir bzw. Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3.059 % (Fichtenbaum 2002). Es mehren sich Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. Atorvastatin und PIs wie Atazanavir, Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002, Mah 2004, Schmidt 2007). Auch ein Fallbericht zu Pravastatin existiert, einem der derzeit bevorzugten Statine (Mikhail 2009), sodass generell Vorsicht bei geboosterten PIs angebracht ist.

Viele weitere Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden, weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva. Selbst Präparate, bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte, können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002). Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005). Auch Marcumar kann ein Problem sein; Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel, Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) hat ihre Gefahren, siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion).

Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006, Maas 2006). Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich, aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. Raltegravir scheint dagegen keinen Effekt zu haben (Anderson 2010).

Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen. So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998, Harrington 1999, Hales 2000). Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy), Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). Arzt und Patient sind daher gut beraten, sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. neurotoxisch (Chana 2006).

An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden. Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. Allerdings empfiehlt es sich, immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit, über die bestehende Medikation nachzudenken.

Additive Toxizitäten

Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir, aber auch Cotrimoxazol) notwendig, sollte man mit AZT vorsichtig sein. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden, aber möglichst auch AZT und D4T. Letzteres sollte wegen seiner potentiellen Toxizität generell nicht mehr verwendet werden. Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir, möglicherweise auch bei Atazanavir, Vorsicht geboten. Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen, wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. Dazu zählen Nevirapin, Efavirenz, Abacavir, aber auch Darunavir und Fosamprenavir. Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden, schließlich hat man die Wahl. Ansonsten kann es schwer werden, bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren.

Welche Substanzklassen verwenden?

Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI, einen NNRTI oder den Integrasehemmer Raltegravir. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt, diese Strategie wird hier nur noch am Rande besprochen. Alle anderen Kombinationen sind derzeit (April 2011) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6.3.

Tabelle 6.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen
2 NRTIs + PI 2 NRTIs + NNRTI 2 NRTIs + Integrasehemmer
é  umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsuppri-mierten Patienten é  gleichwertige, evtl. sogar bessere VL-Suppression als mit PI é  sehr gute Wirksamkeit, exzellente Verträglichkeit
é  Langzeitergebnisse gut é  geringe Pillenzahl. Once Daily möglich é  wenig Interaktionen
é  hohe genetische Resi-stenz-Barriere é  lässt Optionen für PIs offen é  bewahrt Optionen
ê  höhere Pillenzahl, teil-weise strenge Einnahme-vorschriften, Once Daily meist nicht zugelassen ê  klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê  Keine Langzeitdaten
ê  häufig Interaktionen ê  wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê  Once-Daily mit Raltegravir nicht möglich, hohe Kosten
ê  Kreuzresistenzen bei einigen PIs, weitere Optio-nen dann beschränkt ê  sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz, niedrige Resistenzbarriere ê  keine klinischen End-punkte, keine Langzeitdaten
ê  Langzeittoxizitäten, Lipodystrophie, Dyslipidämie bei den meisten PIs ê  am Anfang enges Monito-ring (v.a. NVP) nötig, häufig Allergien ê relativ niedrige Resistenzbarriere

Studien, in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden, finden sich in Tabelle 6.4. Frühere Meilenstein-Studien wie die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003), deren Aussagekraft aufgrund veralteter Kombinationen inzwischen begrenzt ist, werden nicht mehr erwähnt.

Tabelle 6.4. Randomisierte Studien zu in der Primärtherapie zugelassenen Substanzen aus verschiedenen Klassen, jeweils bei therapienaiven Patienten

Studie

3. Substanz (n)

Wesentliche Resultate

Große, ausreichend gepowerte Studien

ACTG 5142 (Riddler 2008)

EFV versus LPV/r

(250 + 253)

Weniger VF unter EFV, schwere AEs gleich (aber mehr Lipoatrophie unter EFV)

ACTG 5202

(Daar 2010)

EFV versus ATV/r

(929 + 928)

VF gleich, mehr schwere AEs unter EFV (in Kombination mit ABC+3TC), aber besseres Lipidprofil

ARTEN

(Soriano 2011)

NVP versus ATV/r (376 + 193)

VF gleich, aber etwas mehr schwere AEs und Resistenzen unter NVP

STARTMRK (Lennox 2010)

EFV versus RAL

(282 + 281)

VF gleich, mehr AEs insgesamt unter EFV

Kleinere Studien oder Studien in ressourcenarmen Ländern oder mit Subgruppen

ALTAIR

(Puls 2010)

EFV versus ATV/r (114 + 105)

VF gleich, AEs gleich (etwas weniger Zunahme des peripheren Fettes unter EFV)

KISS

(Maggiolo 2009)

EFV versus ATV/r (124 + 62)

VF gleich, AEs gleich

PHIDISA II

(2010)

EFV versus LPV/r

(888 + 883)

VF gleich, klinische Endpunkte ebenfalls (Südafrika, < 200 CD4-Zellen/AIDS)

Sierra-Madero

(2010)

EFV versus LPV/r (95 + 94)

Weniger VF unter EFV als unter LPV/r, besseres Lipidprofil unter EFV (Mexiko, < 200 CD4-Zellen)

NEWART (De Jesus 2010)

NVP versus ATV/r (75 + 77)

VF gleich, Lipide unter NVP besser

OCTANE II

(McIntyre 2010)

NVP versus LPV/r

(249 + 251)

VF gleich, aber mehr schwere AEs unter NVP (Afrikanische Frauen, < 200 CD4-Zellen)

004

(Markowitz 2009)

EFV versus RAL

(38 + 160)

VF gleich, mehr AEs unter EFV

Anmerkung: Es wurden unterschiedliche (teilweise randomisiert) NRTI-Backbones verwendet, teilweise gab es weitere Studienarme. VF = Virologisches Versagen, AE = Adverse Events. Anmerkung: Die MERIT-Studie mit Maraviroc ist hier nicht aufgeführt, da Maraviroc nicht für die Primärtherapie zugelassen ist.

In den meisten Studien war die antivirale Potenz der Regime in etwa vergleichbar, gemessen am Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze. In ACTG 5142 zeigte sich allerdings nach 96 Wochen ein Vorteil von Efavirenz gegenüber Lopinavir/r (12 % mehr unter 50 Kopien/ml). Allerdings: wenn die ART versagte, waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen, zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. So zeigte ACTG 5142, dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs, weil sie etwas besser vertragen werden. Resistenzen treten allerdings unter NNRTIs rascher und häufiger auf als unter PIs, was wahrscheinlich auf die niedrigere Resistenzbarriere zurückzuführen ist. Dieses Phänomen zeigte sich u.a. auch in Studien wie FIRST, ARTEN und ACTG 5202 (Gardner 2008, Daar 2010, Soriano 2011).

Bestätigt wurde diese Beobachtung auch durch eine systematische Auswertung von insgesamt 20 Studien mit 7.940 Patienten (Tabelle 6.5). Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI, alle Patienten zudem 3TC oder FTC. Virologisches Versagen fand sich gleich häufig, nämlich unter NNRTIs in 4,9 %, verglichen mit 5,3 % (p=0.50) unter PIs. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen, bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang. Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R, aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTIs oder PIs.

Tabelle 6.5: Resistenzen unter NNRTI- bzw. PI-haltiger Primärtherapie bei Therapieversagen, prozentualer Anteil (Gupta 2008)

NNRTIs

PIs

P

M184V

35.3 (29.3-41.6)

21.0 (14.4-28.8)

< 0.001

K65R

5.3 (2.4-9.9)

0 (0-3.6)

0.01

Resistenz gegenüber 3. Substanz (NNRTI  oder PI)

53.0 (46-60)

0.9 (0-6.2)

< 0.001

Für den Integrasehemmer Raltegravir sind die Daten zur Resistenzentwicklung in der Primärtherapie noch limitiert. Dies gilt auch für Langzeitdaten zur Sicherheit. Allerdings zeigen die bisherigen Studien, in denen Raltegravir vorwiegend gegen Efavirenz getestet wurde, über einen Zeitraum von etwa drei Jahren eine mindestens vergleichbare Effektivität, bei insgesamt sogar besserer Verträglichkeit (Markowitz 2009, Lennox 2010).

So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien, den so genannten „cross trial comparisons“. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt, um die besondere Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien, in denen 2.341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren, lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % – wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten, unter ein und der selben Kombination. Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (Definition des Therapieversagens), aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen wahrscheinlich zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007).

Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen. Dazu zählen:

  1. Zwei NRTIs plus ein NNRTI
  2. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer
  3. Zwei NRTIs plus ein Integrasehemmer
  4. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“, „Quadruple-Nuke“)
  5. Once-Daily-Kombinationen
  6. Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“, intensivere Ansätze)
  7. Problematische Primärtherapien, die vermieden werden sollten

1. Zwei NRTIs plus ein NNRTI

NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig. In vielen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So waren Efavirenz-basierte Therapien ungeboosterten PIs wie Indinavir oder Nelfinavir überlegen (Staszewski 1999, Robbins 2003) und mindestens gleichwertig mit Lopinavir/r (Riddler 2008), Atazanavir/r (Daar 2010) oder Raltegravir (Lennox 2010). Nevirapin-basierte Therapien waren weitgehend gleichwertig mit Atazanavir/r oder Lopinavir/r (McIntyre 2010, Soriano 2011).

Vorteile sind eine niedrige Pillenzahl und die gute Langzeitverträglichkeit. Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten. Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen, aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Allerdings sind Resistenzen bei virologischem Versagen generell häufiger unter NNRTIs als unter PIs (Gupta 2008, siehe oben). Nicht selten sind Allergien. Nevirapin muss eingeschlichen werden, Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten. Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. In der 2NN-Studie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin, jeweils kombiniert mit D4T+3TC, hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004).

TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen und als Atripla® in einer einzigen Tablette verfügbar. In der 934-Studie und einer großen Switch-Studie war sie effektiver und verträglicher als AZT+3TC plus Efavirenz (Arribas 2008, Fisher 2010). Obgleich die Bioäquivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006), ist die Zulassung von Atripla® beschränkt auf Patienten „mit einer Virussuppression…auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. Und, weiter: „es muss bekannt sein, dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“. Angesichts möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte, aber etwas skurrile Indikationsbeschränkung beachten, zumal TDF+FTC (Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten.

TDF+FTC plus Nevirapin: Wird ebenfalls häufig verwendet, allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz. Kleinere Studien hatten ein erhöhtes Risiko für Therapieversagen und Resistenzen beobachtet, vor allem bei hoher Viruslast (Towner 2004, Lapadula 2008, Rey 2009). Auch in der großen ARTEN-Studie zeigte sich unter TDF+FTC plus Nevirapin ein leicht erhöhtes Resistenzrisiko, insgesamt jedoch eine vergleichbare Wirksamkeit mit TDF+FTC plus Atazanavir/r (Soriano 2011). Für Nevirapin, das in den ersten Wochen ein gewisses Risiko an schweren Allergien und Hepatotoxizität birgt, sprechen insbesondere das gute Lipidprofil und die exzellente Langzeitverträglichkeit.

TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC plus Efavirenz, allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). Die Kombination wird allerdings selten verwendet, da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC (+Efavirenz) keine Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt, 3TC statt FTC zu nehmen.

ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLA-Typisierung, durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann, ist diese Kombination eine Alternative für die Primärtherapie. ABC+3TC plus Efavirenz sind in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden, darunter CNA30024 (DeJesus 2004), ZODIAC (Moyle 2005) und ABCDE (Podzamczer 2006). In neueren Studien wie ACTG 5202 und ASSERT zeigten sich allerdings eine etwas schlechtere Wirksamkeit als unter den Vergleichsregimen (Daar 2010, Post 2010). In ASSERT waren allerdings weniger renale und ossäre Nebenwirkungen als unter TDF+FTC zu beobachten (Post 2010, Stellbrink 2010). Zu ABC+3TC plus Nevirapin gibt es bislang kaum Daten. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollten Alternativen zu Abacavir erwogen werden (Behrens 2010). Eine neuere FDA-Analyse stellt dies allerdings in Frage (Ding 2011).

AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006, Combine, ACTG 384, 5095, 934). Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen, die meist auf AZT zurückzuführen sind. In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf, die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Arribas 2008). Nebenwirkungen wie erhöhte Lipide und Lipoatrophie werden durch Wechsel auf TDF+FTC signifikant reduziert (Fisher 2010). Ein weiteres Argument gegen diese Kombinationen ist auch, dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. Diese Regime sind für die Primärtherapie nur noch zu empfehlen, wenn es gute Gründe gegen Tenofovir oder Abacavir gibt.

2. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer

Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination, deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. Robustheit geboosterter PIs favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie, vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. Resistenzen insgesamt unter geboosterten PIs sind nämlich deutlich seltener als unter NNRTIs, PI-Resistenzen kommen so gut wie nicht vor (Gupta 2008). Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die teilweise etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. Bei der Auswahl des PIs geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag, siehe Tabelle 6.6.

Tabelle 6.6: Gängige PIs und einige Aspekte, die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten

 

DRV/r

LPV/r

ATV/r

SQV/r

FPV/r

Pillenzahl/Tag

3

4

2

6

4

Einmalgabe täglich?

ja

ja

ja

nein

nein (USA ja)

Einnahme mit Mahlzeit?

egal

egal

ja

ja

egal

Wichtigste Nebenwirkung

Diarrhoen (mild)

Diarrhoen

Hyperbilirubinanämie, Ikterus

Diarrhoen (mild)

Diarrhoen

Hauptstudie

ARTEMIS

Diverse

CASTLE

GEMINI

KLEAN

Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen:

TDF+FTC plus Darunavir/r: Seit Februar 2009 für die Primärtherapie zugelassen, in den meisten Leitlinien empfohlen. Die Kombination war in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r. Hinsichtlich der Verträglichkeit (weniger Diarrhoen, weniger Lipidveränderungen) ergaben sich sogar Vorteile (Ortiz 2008). Die Effekte blieben auch über 96 Wochen bestehen (Mills 2009). Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist, dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. Die Resistenzbarriere ist sehr hoch, unter Primärtherapien sind Resistenzen äußerst unwahrscheinlich.

TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde in 2008 für die Primärtherapie zugelassen. In der CASTLE-Studie war Atazanavir/r virologisch Lopinavir/r gleichwertig, bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2010). Obgleich randomisierte Studien keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir ergaben (Malan 2008, Squires 2009), wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Wesentliches Argument für die Kombination ist derzeit die unter allen PIs niedrigste Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien, die sich nicht selten als zwar harmloser, jedoch störender Ikterus manifestieren.

TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien als eine der zu bevorzugenden Kombinationen. Nach den Ergebnissen aus CASTLE, ARTEMIS und ACTG 5142 (siehe oben) wurde sie allerdings kürzlich in den USA von dem DHSS auf eine „Alternative“ zurückgestuft. Für TDF+FTC als Backbone gibt es mehr Daten, allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC (Smith 2009). Seit 2009 ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten für die Einmalgabe zugelassen, nachdem mehrere Studien eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit gezeigt hatten (Molina 2007, Gathe 2009). Allerdings gibt es auch Indizien für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008, Flexner 2010). Ein wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs, nämlich dass es nicht gekühlt gelagert werden muss, wurde mit Einführung der Norvir-Tabletten 2010 hinfällig.

ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: waren in der KLEAN-Studie in Effektivität und Verträglichkeit nahezu deckungsgleich mit ABC+3TC plus Lopinavir/r. Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren allerdings eben auch nicht seltener (Eron 2006). In der ALERT-Studie war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r, bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). Ein klares Argument für diese Kombination fehlt allerdings derzeit. In Europa ist die einmal tägliche Gabe nicht zugelassen, obwohl sie auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009, Cohen 2010).

TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war der erste PI, für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). In der noch kleineren BASIC-Studie war eine Einmalgabe (1000/100) auch hinsichtlich des Lipidprofil mit Atazanavir/r vergleichbar (Vrouenraets 2009). Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zweimal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl. Die Kombination wird daher kaum noch verwendet.

3. Zwei NRTIs plus ein Integrasehemmer

Mit Raltegravir wurde im September 2009 der erste Integrasehemmer für die Primärtherapie zugelassen. Die Verträglichkeit und Effektivität sind exzellent, allerdings ist eine einmal tägliche Gabe nicht möglich bzw. etwas schwächer (Vispo 2010, Eron 2011). Auch Langzeitdaten über mehr als drei Jahre insbesondere zur Verträglichkeit fehlen noch. Indikationen ergeben sich derzeit vor allem, wenn NNRTIs oder PIs für die Primärtherapie eher ungünstig sind, vor allem wenn Interaktionen zu erwarten sind.

TDF+FTC (TDF+3TC) plus Raltegravir: Die viel versprechenden Daten einer Phase-II-Studie (Markowitz 2009) wurden in der großen STARTMRK-Studie bestätigt, in der Raltegravir mindestens so effektiv war wie Efavirenz (Lennox 2010). Die Viruslast sank im Raltegravir-Arm schneller, die CD4-Zellen stiegen deutlicher. Überdies war die Verträglichkeit besser, die Effekte hielten über 196 Wochen an (Gotuzzo 2010). Zu beachten ist, dass es bislang fast ausschließlich Daten zu Raltegravir mit TDF-basierten NRTI-Backbones gibt, die Daten zu ABC+3TC oder anderen Backbones sind noch sehr limitiert. Eine Pilotstudie mit ABC+3TC plus Raltegravir zeigte allerdings nichts Negatives (Young 2010).

4. Drei oder vier NRTIs – „Triple- oder Quadruple-Nuke“

Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Interaktionen, keine PI- oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache, dass andere Substanzklassen aufgespart werden. Hauptnachteil ist, dass Triple-Nuke schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. Obwohl dies bei Quadruple-Nuke möglicherweise nicht der Fall ist, werden reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs kaum noch verwendet.

AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir® (zweimal täglich) die klassische Triple-Nuke-Therapie. Spätestens seit der doppelblind randomisierten ACTG 5095-Studie gilt Trizivir® nicht mehr als gleichwertig (Gulick 2004) und eindeutig schwächer als AZT+3TC plus Efavirenz. Dies gilt auch in so genannten Entwicklungsländern, wo Trizivir® gelegentlich noch propagiert wurde (Munderi 2011).

AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). Offenbar ist AZT aufgrund unterschiedlicher Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006, siehe Kapitel Resistenzen). Allerdings fehlen größere Studien. Auch gibt es erste Gegenstimmen (Maggiolo 2009).

AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter dieser Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006, Elion 2006, Gulick 2007, Ferrer 2008). Allerdings war bislang keine ausreichend gepowert, um eine vergleichbare Wirkung zu zeigen. In zwei randomisierten Studien kam es zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008, Puls 2010), in der ALTAIR-Studie war es weniger wirksam als klassische ART-Regime (Puls 2010). Über die Langzeittoxizität und –wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt.

TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004, Gallant 2005, Khanlou 2005). In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen, wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005). Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten, die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).

Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie nicht sinnvoll. Triple-Nuke-Therapien sind schwächer als divergente Therapien, die Ergebnisse einiger Kombinationen miserabel. Quadruple-Nuke ist zu wenig erforscht. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht vom Tisch (siehe unten).

5. Once-Daily-Kombinationen

Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“, OD) zugelassen (siehe Tabelle 6.7). Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet, dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind. Wird die Einnahme vergessen, ist gleich ein ganzer Tag verloren. Möglicherweise sind OD-Regime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch.

Ob Once-Daily die Adhärenz per se verbessert, ist unklar. Eine neuere Metaanalyse legt allerdings möglicherweise eine gewisse Verbesserung nahe (Parienti 2009).

Tabelle 6.7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. die Primärtherapie (PT)
Handelsname Abk., Substanz

Once-Daily?

Bemerkung
Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Emtriva® FTC

Ja

Epivir® 3TC

Ja

Retrovir® AZT

Nein

Definitiv nicht möglich
Videx® DDI

Ja

Muss nüchtern genommen werden
Viread® TDF

Ja

Zerit® D4T

Nein

D4T-XR kommt wohl nicht mehr
Ziagen® ABC

Ja

Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Intelence® ETV

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Rescriptor® DLV

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Sustiva® EFV

Ja

Viramune® NVP

Evtl.

OD-Zulassung NVP „retard“ geplant
Protease-Inhibitoren (PIs)
Aptivus® TPV/r

Nein

Wohl nicht möglich, keine Zulassung PT
Crixivan® IDV/r

Nein

Wenig Daten
Darunavir® DRV/r

Ja

Invirase 500® SQV/r

Evtl.

Studien laufen
Kaletra® LPV/r

Ja

Nur bei nicht vorbehandelten Patienten
Reyataz® ATV/r

Ja

In den USA auch ungeboostert
Telzir® FPV/r

Ja

In den USA zugelassen, nicht in Europa
Viracept® NFV

Nein

Kaum Daten
Entry-Inhibitoren, Integrase-Inhibitoren
Celsentri® MVC

Nein

Keine Zulassung in PT
Fuzeon® T-20

Nein

Definitiv nicht möglich, keine Zulassung PT
Isentress® RAL

Nein

Wohl nicht möglich
Kombinationspräparate
Atripla® TDF+FTC+EFV

Ja

Eingeschränkte Zulassung in PT
Combivir® AZT+3TC

Nein

Definitiv nicht möglich wegen AZT
Kivexa® 3TC+ABC

Ja

Trizivir® AZT+3TC+ABC

Nein

Definitiv nicht möglich wegen AZT
Truvada® TDF+FTC

Ja

Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden. So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluss – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge, dass die Talspiegel sinken, vor allem bei geboosterten PIs. Dies kann bei hoher Viruslast (Flexner 2009) und auch bei vorbehandelten Patienten relevant sein (la Porte 2005). Auch bei Raltegravir war genau dies der Fall, weshalb es nicht einmal täglich gegeben werden sollte (Vespo 2010, Eron 2011).

Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit, Patienten auf OD-Regime einzustellen. Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden, zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen. Aber auch diese Patienten müssen wissen, dass es bei Once-Daily mindestens genauso darauf ankommt, die Medikamente regelmäßig und pünktlich zu nehmen.

6. Experimentelle Kombinationen

Antiretrovirale Therapien müssen noch verträglicher und effektiver werden. Zwar tun sich mit Integrase- und Entry-Inhibitoren neue Optionen auf, aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen, die auf NRTIs verzichten (Nuke-Sparing oder Monotherapien), und so genannte Induktionstherapien. Beide Ansätze werden im Folgenden besprochen.

„Nuke-Sparing“

Dass alle klassischen ART-Regime als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („Nuke-Backbone“) enthalten, ist historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt, und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden, war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“, also der Verzicht auf NRTIs, auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht. Nuke-Sparing bei vorbehandelten Patienten wird weiter unten besprochen (siehe Wann eine ART umstellen). Wie sind die Daten in der Primärtherapie? Wie in der Tabelle 6.8 ersichtlich,  sind die Studien bislang sehr klein.

NNRTI plus PI: Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs. Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab allerdings einen Nachteil von Nuke-Sparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Unklar ist derzeit, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat (Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert (Haubrich 2009), die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008).

Versuche wurden auch mit Doppel-PI-Strategien gemacht, die allerdings angesichts  schlechter Ansprechraten wohl nicht weiter verfolgt werden (Ulbricht 2008, van der Lugt 2008, Landman 2009).

INI/CCR5A plus PI: Auf diesem Gebiet tut sich einiges, viele Studien laufen vor allem mit Raltegravir und Maraviroc, jeweils geboostert mit einem PI: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RALDAR, NEAT 001). Auch Maraviroc wird mit Darunavir/r kombiniert. Aber das ist noch Zukunftsmusik. Was liegen bislang für Daten vor?

In der PROGRESS-Studie zeigte sich unter Raltegravir und Lopinavir/r ein rascherer und beeindruckender Abfall schon nach 8 Wochen, verglichen mit einer klassischen Kombination aus TDF+FTC plus Lopinavir/r. Nach 48 Wochen war der antivirale Effekt vergleichbar (Reynes 2010). Allerdings wachsen die Bäume für diese Art von Nuke-Sparing nicht in den Himmel: So verfehlten in ACTG 5262, einer einarmigen Studie mit DRV/r plus Raltegravir relativ viele Patienten nach 48 Wochen eine Viruslast unter der Nachweisgrenze – immerhin 5/112 Patienten zeigten sogar Resistenzen gegen Raltegravir (Taiwo 2011). Auffälligerweise zeigten sich bei den Patienten bereits zur Baseline relativ viele Resistenzen, und es stellt sich die Frage, ob wirklich alle Patienten therapienaiv waren. Aber: auch in der SPARTAN-Studie unter der experimentellen Kombination aus Raltegravir und ungeboostertem Atazanavir (300 mg BD) entwickelten immerhin 4/63 (6,3 %) Patienten Raltegravir-Resistenzen. Diese Studie wurde darauf hin sogar vorzeitig abgebrochen. Unglücklicherweise lagen keine PK-Daten bei den Patienten mit virologischem Versagen vor, die möglicherweise das Therapieversagen hätten erklären können. Wahrscheinlich senkt Raltegravir jedoch den Spiegel von Atazanavir (Zhu 2010). Auffällig in SPARTAN war zudem eine hohe Rate von schweren Hyperbilirubinämien (Grad 4), die unter Atazanavir plus Raltegravir bei 21 %  lagen, verglichen mit keinem einzigen Fall im Vergleichsarm mit TDF+FTC plus Atazanavir/r (Kozal 2010). Diese Kombination kann daher in dieser Form nicht empfohlen werden. Angesichts der wahrscheinlich doch eher niedrigen Resistenzbarriere wird ein geboosterter PI als Partner erforderlich sein.

Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und gering gradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse
 

n (naiv)

Kombination          (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml
NNRTI + PI
Staszewski 1999

148 (126)*

EFV+IDV          (006-Studie) 47 % nach 48 Wo
Boyd 2003

61 (0)*

EFV+IDV/r     (HIVNAT 009) 69 % nach 96 Wo
Allavena 2005

86 (65)*

EFV+LPV/r                (BIKS) 73 % nach 48 Wo (< 400)
Riddler 2008

253 (253)

EFV+LPV/r     (ACTG 5142) 83 % nach 96 Wo
Harris 2009

14 (14)

NVP+LPV/r          (CTN 177) 78 % nach 48 Wo
Ward 2006

63 (63)

EFV+ATV/r         (BMS 121) 63 % nach 48 Wo
INI/CCR5 + PI
Kozal 2010

63 (63)

RAL+ATV          (SPARTAN) 81 % nach 24 Wo
Mills 2010

60 (60)

MVC+ATV/r       (A4001078) 89 % nach 24 Wo
Nozza 2010

7 (7)

MVC+LPV/r 100 % nach 24 Wo
Reynes 2010

103 (103)

RAL+LPV/r    (PROGRESS) 83 % nach 48 Wo
Taiwo 2011

112 (112)

RAL+DRV/r     (ACTG 5262) 26 % VF nach 48 Wo
*alle PI-naiv. VF = Virologic failure

Viel versprechende erste Resultate zeigten sich zu der Kombination aus Atazanavir/r und niedrig dosiertem Maraviroc (Mills 2010). Resistenzen wurden in dieser Studie nicht beobachtet, derzeit sind größere Studien mit Maraviroc und Darunavir/r geplant. Wichtig dürfte dabei auch die Kombination von Maraviroc mit einem geboosterten PI sein, da der Tropismus-Test nicht in allen Fällen valide Resultate liefert und bei Nicht-Erkennen von Non-R5-Viren die Gefahr bestünde, dass die Patienten mit einer insuffizienten Monotherapie zu beginnen.

Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Valide Ergebnisse durch ausreichend gepowerte Studien werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen.

Monotherapien, Schaukeltherapien

Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2009). Insbesondere die Lipoatrophie lässt sich wohl vermeiden (Kolta 2011). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) unter Lopinavir/r eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Nach 96 Wochen es nur noch 47 % (Ghosn 2010). Auch Darunavir/r schwächelte bereits in einer kleinen Pilotstudie (Patterson 2009). Einer Übersicht zufolge sind Monotherapien eben doch etwas weniger wirksam (Bierman 2009) und damit als Primärtherapie nicht zu empfehlen. Angesichts der weiter wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, abgesehen von Kostenaspekten, Argumente für die Monotherapie zu finden.

Ein weiterer Ansatz sind alternierende Schaukel-Therapien. In SWATCH wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4-Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solche alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt.

Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten

Gelegentlich wird auch heute noch die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt einem oder zwei NNRTIs statt einem hatten sogar eher negative Folgen (Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008, Hammer 2010). Die ACTG 5095-Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir®+Efavirenz und Trizivir®+Efavirenz, auch nicht bei hoher Viruslast (Gulick 2005).

Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. Allerdings wurden die großen Studien zu dem Thema, darunter ACTG 388 (Fischl 2003), ACTG 384 (Robbins 2003, Shafer 2003), INITIO (Yeni 2006) oder FIRST (MacArthur 2006) mit heute veralteten Kombinationen durchgeführt. Der Haupt-PI war meist Nelfinavir, DDI+D4T der Haupt-Backbone. Die Aussagekraft ist somit begrenzt. Eine neuere, randomisierte Studie zeigte durch die zusätzliche Gabe von T-20 bei Late Presentern ein gewissen Effekt auf die Viruslast nach 24 Wochen, der allerdings nach 48 Wochen nicht mehr darstellbar war (Joly 2010).

Fazit: Es stellt sich heutzutage die Frage, ob durch intensive Therapien überhaupt irgendetwas verbessert