6.5. Wann mit ART anfangen?

– Christian Hoffmann –

„It’s the most important question in HIV therapy“ (A. Fauci)

Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik, CD4-Zellen und Viruslast. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage, ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient, je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997, Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation.

Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und, wahrscheinlich relevanter, Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Diese Risiken und die Erkenntnis, dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird, führten dazu, dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. In der Tabelle 5.1 sind aktuelle Empfehlungen aus den USA, Europa und Deutschland aufgeführt. Gerade bei Patienten mit hohen CD4-Zellen gibt es bemerkenswerte Unterschiede.

Tabelle 5.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns

Klinisch	CD4-Zellen/µl	Der ART Beginn ist….
CDC B+C	Alle Werte	„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A	< 200	„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS)
CDC A	200-350	„zu empfehlen“ (DHSS)„zu empfehlen“ (DHSS, DÖ, EACS) , bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ)„zu empfehlen“ (EACS)
CDC A	350-500	„zu empfehlen“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien* im allgemeinen ratsam, sonst vertretbar“ (DÖ)„zu empfehlen“ bei u.a. Viruslast über 100.000, Koinfektion, Alter > 50, hohes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, Malignom, Schwangerschaft“ (EACS)
CDC A	> 500	„Panel kontrovers: empfehlen oder optional“ (DHSS)„bei Zusatzkriterien vertretbar, sonst im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ)„generell aufzuschieben“, aber: „kann angeboten werden bei mindestens einem der bei 350-500 aufgeführten Punkte“ (EACS)

DHHS: US Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Januar 2011. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf

DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. März 2010. http://www.daignet.de *Als Zusatzkriterien gelten eine Viruslast über 100.000 Kopien/ml, HCV- oder HBV-Infektion, Alter über 50 Jahre, Framingham-Score über 20 %/10 Jahre, sowie eine rasch sinkende CD4-Zellzahl.

EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. November 2009. http://www.eacs.eu

Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Europa hatte sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/μl eingependelt, nachdem sie 1998 noch bei 270/μl lag (May 2006). Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Angesichts der immer besseren, verträglicheren Medikamente wird wieder früher begonnen.

Einig sind sich die Leitlinien derzeit, dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als definitive Grenze für den Therapiebeginn festgelegt, in den USA gelten neuerdings sogar schon 500 CD4-Zellen/µl als Grenze. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien, Metaanalysen und Datenbanken. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch, weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen. Eine kürzliche Cochrane-Analyse kam zu dem Schluss, dass eine lediglich „Evidenz moderater Qualität dafür gibt, dass der ART-Beginn bei CD4-Zahlen oberhalb von 200 oder 250/μl! die Mortalität bei asymptomatischen Patienten reduziert (Siegfried 2010).

Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind – in der realen Situation muss, bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation, bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Eine ART darf auch früher, kann individuell aber auch später begonnen werden. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein, die ART einzunehmen. Gerade bei der – neudeutsch „Readiness“ – sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.

Wie hoch ist das Progressions-Risiko?

Es macht Sinn, sich das aktuelle Risiko eines Patienten, an AIDS zu erkranken, zu vergegenwärtigen, sofern keine ART begonnen wird. In Tabelle 5.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt, die aus über 3.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004). Die Spannbreite des Progressionsrisikos, lediglich berechnet aus Alter, CD4-Zellzahl und Viruslast, reicht von fast 0 bis fast 50 %. Dies verdeutlicht, wie hilfreich diese Surrogatmarker sind, um die Therapieindikation zu stellen.

Tabelle 5.2: Das prozentuale Risiko, innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken, nach Alter, Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“)
	100 CD4/μl	200 CD4/μl	350 CD4/μl
35 Jahre
Viruslast 10.000	5,3	2,0	1,1
Viruslast 100.000	10,6	4,1	2,3
55 Jahre
Viruslast 10.000	10,7	4,6	1,8
Viruslast 100.000	20,5	9,2	3,6

Aus: Phillips A, CASCADE Collaboration. AIDS 2004, 18:51-8.

Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt, in denen weit über 20.000 Patienten zwischen 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Zu beachten ist, dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar, dass die Risiken heute, angesichts der besseren Kombinationen, niedriger sind. Auch der Umstand, dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient, der eine Therapie begann, galt als kontinuierlich behandelt), könnte dazu führen, dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.

Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin, dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. Eine Analyse von fast 10.000 Patienten, in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003), kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend, später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.

Tabelle 5.3: Das prozentuale Risiko, innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum
	< 25 CD4/μl	25-49 CD4/μl	50-99 CD4/μl	100-199 CD4/μl	200-350 CD4/μl	> 350 CD4/μl
16-29 Jahre
VL<100.000	10 (19)	8 (17)	7 (16)	5 (11)	2 (7)	2 (6)
VL>100.000	12 (23)	10 (21)	9 (19)	6 (13)	3 (8)	2 (7)
30-39 Jahre
VL<100.000	12 (22)	10 (19)	8 (18)	5 (12)	3 (8)	2 (6)
VL>100.000	14 (26)	12 (23)	10 (22)	6 (15)	3 (10)	2 (8)
40-49 Jahre
VL<100.000	13 (25)	11 (22)	10 (20)	6 (14)	3 (9)	2 (7)
VL>100.000	16 (29)	13 (26)	12 (24)	7 (17)	4(11)	3 (9)
ab 50 Jahre
VL<100.000	16 (29)	13 (26)	12 (24)	7 (17)	4 (11)	3 (9)
VL>100.000	19 (35)	16 (31)	14 (29)	9 (21)	5 (13)	3 (11)

Aus: http://www.art-cohort-collaboration.org

Wer es für den Einzelfall genau wissen will, kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf www.art-cohort-collaboration.org bestimmen (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich, das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.

Erfahrungen aus der Praxis

Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden, ob der Patient wirklich bereit ist, eine Therapie anzufangen. Nicht auf das Anfangen, sondern auf das Durchhalten kommt es an. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben, ist meist unklug. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen, etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren, warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet.

Oft kommt es vor, dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Ein einziger gesunkener CD4-Wert, eine „verschleppte“ Grippe, die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint („früher hatte ich so etwas nicht“), Frühjahrsmüdigkeit, eine neue Studie, ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung („von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört“), ein Partner, der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar, dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt.

Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Jemandem, der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte, obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden, sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen, dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.

Wenn ein Urlaub ansteht, sollte, sofern die Werte nicht zu schlecht sind, besser gewartet werden, da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress, Prüfungen, Arbeitswechsel) vorgeschoben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS, aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht, dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet, sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden, wenn noch gar keine ART notwendig ist. Es macht zudem Sinn, gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren, bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. Unsere Erfahrung ist, dass die Patienten dann motivierter sind.

Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich, Patienten mehrfach einzubestellen, um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). Aber: auch dann geht es nicht um ein, zwei Tage, auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax, Sonografie) und Informationsgespräche, in denen geklärt wird, ob der Patient für Studien in Frage kommt. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen Situation machen. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. Erst wenn diese Dinge geklärt sind, wird mit ART begonnen.

Wir tendieren außerdem dazu, bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen, da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002, Grabar 2004). Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.3) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/μl und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %, innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/μl und 30.000 Kopien/ml. Auch in der Tabelle 5.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Mittlerweile haben viele Leitlinien, darunter auch die Deutsch-Österreichischen, darauf hingewiesen, dass Patienten über 50 Jahren auch schon bei hohen CD4-Zellen eine Therapie angeboten werden sollte. Auch bei Hepatitis-Koinfektionen, HIV-assoziierter Nephropathie, aber auch bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko oder malignen Erkrankungen empfehlen Leitlinien auch bei hohen CD4-Zellen den Therapiebeginn.

Praktische Hinweise zum Therapiebeginn

Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS

• Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden
• Sich trotzdem Zeit nehmen, um den Patienten kennen zu lernen (warum kommt er so spät?), zu untersuchen, aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen

Zwischen 200 und 350 CD4-Zellen/µl

• Hier hat man etwas mehr Zeit
• Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen
• Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereig-nissen, aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen

Oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl

• Auch hier frühzeitig über ART sprechen, damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann
• Rechtzeitig Schwellenwerte definieren, bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde (nach den Leitlinien heute 350/µl)
• Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten – auch auf andere individuelle Faktoren achten: Koinfektion? Alter > 50? Malignome? Schwangerschaft? Dann früher beginnen!
• Patientenwunsch nach Therapiebeginn respektieren
• Rechtzeitig prüfen, ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt!

Sinnvoll ist auch, dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4-Zellen/μl in einer Studie um das Vierfache erhöht, wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Allerdings gibt es auch Studien, die lediglich ein schlechteres immunologisches Ansprechen, nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden, deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).

Nicht vergessen werden sollte letztlich, dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Sie sind als „Surrogat“, als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Der Patient muss auch untersucht werden!

Asymptomatische Patienten über 200 CD4-Zellen/µl

200-350 CD4-Zellen/μl: Bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien durchweg einen Therapiebeginn. Auch wenn randomisierte Studien mit ausreichender Power fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist – langfristig ist das AIDS-Risiko erhöht (Emery 2008). Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. Wir haben Patienten gesehen, die in diesen CD4-Bereichen ein Kaposi-Sarkom, eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. Als grober Anhaltspunkt für das individuelle Risiko genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger, asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl, einer Viruslast unter 100.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3,1 % nach einem Jahr, nach fünf Jahren von 8,7 %. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2,0 % und 7,3 %. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100.000 Kopien/ml, verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13,1 % auf 11,0 %. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Und dennoch: In der heutigen Zeit gut verträglicher ART ist ein solches Risiko, an AIDS zu erkranken oder zu sterben, relevant geworden. Ist an Lebensqualität wirklich etwas gewonnen, um die Patienten ohne Not der AIDS-Gefahr auszusetzen? Was wird durch ein, zwei oder drei therapiefreie Jahre, die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann, über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Je weniger Sorge man um leztere haben muss, umso früher wird man ART in Zukunft einsetzen.

Eine kürzlich hochrangig publizierte, randomisierte Studie aus Haiti zeigte, dass ein sofortiger Beginn auch in den so genannten Entwicklungsländern Sinn macht: Bei 812 Patienten mit 200-350 CD4-Zellen/µl traten unter sofortiger ART nur 6 Todesfälle auf, verglichen mit 23 in der Gruppe, die erst mit ART begann. Auch die Zahl der inzidenten TBC-Fälle wurde signifikant reduziert, und zwar von 36 auf 18 (Severe 2010).

Über 350 CD4-Zellen/μl: für diese Patienten gilt in den Deutsch-Österreichischen Leitlinien ein Therapiebeginn „vertretbar“, bei bestimmten Zusatzfaktoren „im allgemeinen ratsam (z.B. Hepatitis-Koinfektion, ältere Patienten über 50). In den USA wird ein Beginn zumindest bis 500 CD4-Zellen/µl uneingeschränkt empfohlen.

Es scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In einer großen britischen Kohorte therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1.000 Patientenjahre 24,9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl, verglichen mit 15,4 bei 500-649 und 9,6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. In der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil, wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt, die nur eine Mono- oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Nach neueren Daten (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15,9/1.000 Personenjahre (350-500/µl: 11,5; über 500/µl: 7,5). In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17,517 asymptomatische Patienten ausgewertet, die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). In dieser sehr komplexen (für den Laien nicht nachvollziehbaren) Analyse ergab sich ebenfalls ein Vorteil schon oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl. Andere Studien fanden dagegen keinen solchen Vorteil (Sterling 2003). Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration, in der über 20.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden, die nach 1997 mit einer ART angefangen hatten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).

Bringt also, ketzerisch formuliert, ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA, nicht aber in Europa? Oder sind – wahrscheinlicher – methodische Probleme, die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen, der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. Eine weltweite, randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. In die so genannte START-Studie werden seit 2009 weltweit rund 3.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen, die andere Hälfte warten, bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben.

Wichtig ist, dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl, sondern auch auf andere Dinge achten, siehe dazu auch den folgenden Kasten.

Late Presenter: AIDS und/oder unter 200 CD4-Zellen/µl

Trotz dramatisch verbesserter Behandlungsmöglichkeiten stellen sich viele Patienten erst sehr spät im Verlauf ihrer HIV-Infektion vor. Für diese Patienten stellt sich die Frage nach dem optimalen Therapiestart nicht, denn er ist mehr oder weniger dringend indiziert. Obwohl bislang nicht eindeutig definiert, hat sich dafür auch hierzulande der neudeutsche Begriff vom „Late Presenter“ etabliert. Meistens gilt eine CD4-Zellzahl unterhalb 200/μl und/oder eine manifeste AIDS-Erkrankung bei der HIV-Diagnose als Kriterium für Late Presenter. Was „bei der HIV-Diagnose“ bedeutet, ist allerdings unterschiedlich weit gefasst und reicht von drei Monate bis drei Jahre. Zudem unterscheiden einige Autoren von „late presenters“ noch „late testers“, „very late presenters“ oder auch „long-term non-presenters“.

Auf der 2. Konferenz “HIV in Europe” wurde im November 2009 postuliert, dass zukünftig alle Patienten mit einer CD4-Zellzahl unterhalb 350/μl bei der Erstvorstellung als Late Presenter gelten sollen (Antinori 2011). In den USA, aber wahrscheinlich auch in anderen Ländern, ist das immer noch mehr als die Hälfte der Patienten (Althoff 2011). Ob sich diese gesundheitspolitisch sinnvolle Definition – die Patienten kommen „spät“, weil sie den empfohlenen Schwellenwert für den Therapiebeginn bereits unterschritten haben – bewähren wird, wird sich zeigen. Für die klinische Forschung wirft sie eher Probleme auf, da so sehr heterogene Patientengruppen zusammen geführt werden. Im Folgenden beschränkt sich der Begriff daher auf Patienten mit AIDS oder mit weniger als 200 CD4-Zellen/μl.

Inzidenz und Risikofaktoren einer späten HIV-Diagnose

Wie häufig sind Late-Presenter? Mangels einer einheitlichen Definition werden aktuell in Europa bzw. den USA Raten von 10-44 % berichtet, bei einer zuletzt insgesamt leicht rückläufigen Tendenz (Tabelle 5.4).

Verlässliche Daten für Deutschland liegen leider nicht vor. Die großen Kohorten-Projekte (Clin Surv, Kompetenznetz) geben nur ein ungenaues Bild, da der Einschluss in die jeweilige Kohorte nicht mit dem Zeitpunkt der HIV-Erstdiagnose gleichzusetzen ist. Auch die im Rahmen der Routine-HIV-Surveillance dem Robert-Koch-Institut gemeldeten Daten zum CDC-Stadium und zur CD4-Zellzahl bleiben unscharf, da HIV-Diagnose und CD4-Zellmessung meist zu unterschiedlichen Zeitpunkten und durch unterschiedliche Ärzte erfolgen. So fehlen bei den Erstmeldungen seit 2001 in 72 % der Fälle die Angaben zur CD4-Zellzahl. Trotz dieser Limitationen schätzt das RKI, dass derzeit etwa 30-50 % der HIV-Infektionen „zu spät“, also unterhalb von 350 CD4-Zellen/μl diagnostiziert werden (RKI 2009).

Tabelle 5.4: Häufigkeit später Diagnosen in Europa

Land	Zeitraum (n)	Definition der späten Diagnose	% (ADE)	Trend über die Zeit
Italien(Borghi 2008)	1992–2006 (884)	CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 3 Mo	39 (24)	Abnahme von 43 auf 35 %
Frankreich(Delpierre 2008)	1996–2006 (6.805)	CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr	38 (17)	Abnahme von 43 auf 32 %
Spanien(Carnicer 2009)	1987-2006 (6.186)	AIDS < 3 Monate	(44)	K.A.
Großbritannien (HPA 2009)	2008 (7.218)	CD4 < 200 Zellen/μl	32	K.A.
USA(CDC 2009)	1996-2005 (281.421)	CD4 < 200 Zellen/μl oder AIDS < 1 Jahr	38	Abnahme von 43 auf 36 %
Großbritannien (UK Chic 2010)	1996-2006 (15.775)	CD4 < 200 Zellen/μl	27 (10)	k.A.
Schweiz(Wolbers 2009)	1998–2007 (1.915)	CD4  < 200 Zellen/μl	31	Kein eindeutiger Trend

Erklärung: ADE = AIDS-definierende Erkrankung. Mo = Monate. K.A. Angabe

Zahlreiche Studien beschäftigten sich in den letzten Jahren mit Risikofaktoren für eine späte Diagnose (Tabelle 5.5). Die in vielen Ländern zu beobachtenden Charakteristika (höheres Lebensalter, Migranten, heterosexueller Transmissionsweg) sprechen dafür, dass die Gründe für die späte Diagnose vielschichtig sind. Sie betreffen vermutlich sowohl Patienten (verminderter Zugang zum Gesundheitssystem, mangelnde Aufklärung, Angst vor Stigmatisierung), aber auch die Ärzte bzw. Angehörigen des Gesundheitssystems (u.a. verminderte „HIV-awareness“ bei bestimmten Patientengruppen). Zahlreiche Studien legen den Verdacht nahe, dass auch heute noch selbst bei Hochrisikopatienten zahlreiche Gelegenheiten verpasst werden, HIV früher zu diagnostizieren (Duffus 2009, Jenness 2009). So hatten in London von 263 afrikanischen Patienten im Jahr vor ihrer HIV-Erstdiagnose immerhin 76 % ihren Hausarzt aufgesucht. Immerhin 38 % bzw. 15 % waren in einer Ambulanz bzw. stationär behandelt worden (Burns 2008).

Tabelle 5.5: Risikofaktoren für späte Diagnosen in Europa
Land (Referenz)	Risikofaktoren
Italien (Borghi 2008)	Höheres Alter, männliches Geschlecht, ausländische Herkunft
Frankreich (Delpierre 2008)	Alter über 30, Non-MSM, Hepatitis-Koinfektion, HIV-Diagnose vor 2003
Spanien (Carnicer 2009)	Männliches Geschlecht, Alter unter 30 oder über 40, MSM oder heterosexueller Transmissionsweg. Protektiv: IVDU
USA (CDC 2009)	Höheres Alter, männliches Geschlecht, ethnische Herkunft nicht-weiß
Großbritannien (UK Chic 2010)	Heterosexueller Transmissionsweg
Schweiz  (Wolbers 2009)	Höheres Alter, ethnische Herkunft nicht weiß. Protektiv: MSM, IVDU, allein lebend

Morbidität, Mortalität – Die Folgen einer späten HIV-Diagnose

Bis zu 90 % der AIDS-definierenden Erkrankungen treten heutzutage bei virämischen – also zumeist unbehandelten – Patienten auf. Dies gilt vor allem für klassische opportunistische Infektionen wie PCP oder CMV-Retinitis, aber auch, wenn auch weniger strikt, für Tuberkulose oder Non-Hodgkin-Lymphome (ART CC 2009). In der deutschen Lymphom-Kohorte haben etwa zwei Drittel der Patienten mit neu diagnostiziertem NHL zuvor keine ART erhalten. Bei fast 40 % der Patienten mit dieser AIDS-Erkrankung, die auch heute noch mit der höchsten Mortalität assoziiert ist, werden NHL und HIV-Infektion gleichzeitig diagnostiziert (Hoffmann 2009). In einer britischen Analyse von 387 Todesfällen bei HIV-Patienten in den Jahren 2004/2005, war eine späte HIV-Diagnose für immerhin 24 % aller Todesfälle und für 35 % aller HIV/AIDS-bedingten Todesfälle verantwortlich (Lucas 2008). In einer Kostenanalyse erhöhten sich die Behandlungskosten bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen zum Zeitpunkt der HIV-Diagnose um 200 % (Krentz 2004). Dies dürfte auch auf das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) zurückzuführen sein, dass bei Late Presentern häufig ist (siehe AIDS Kapitel).

Es besteht kein Zweifel, dass eine späte HIV-Diagnose mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko assoziiert ist. Je schlechter die CD4-Zellen bei Therapiebeginn, desto höher das Risiko (Egger 2002, Sterne 2009). In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8,3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es lediglich 1,8/100 Patientenjahre. Die Mortalitätsrate war mit 2,9 versus 0,7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4-Zellen zum Therapiebeginn und den AIDS- und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2003, Palella 2003, Braitstein 2006). Je niedriger die CD4-Zellen, umso höher bleibt in der Folgezeit, auch über viele Jahre, das Risiko (Lanoy 2007). So ist bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) selbst sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) noch eine erhöhte Mortalität zu erkennen (ART CC 2007).

Die Immunrekonstitution ist zudem bei schlechter Ausgangslage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem, umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004, Kaufmann 2005, Gras 2007). Daran ändert auch eine langjährige Virussuppression nichts. In einer Studie an Patienten, die unter ART über wenigstens vier Jahre eine konstant niedrige Viruslast von unter 1.000 Kopien/ml erreicht hatten, verfehlten 44 % der Patienten mit weniger als 100 CD4-Zellen/µl zum ART-Beginn auch nach 7,5 Jahren den Normalwert von 500 CD4-Zellen/µl. Für Patienten mit 100-200 CD4-Zellen/µl lag das Risiko immerhin noch bei 25 % (Kelley 2009). Neben niedrigen CD4-Zellen ist dabei vor allem ein höheres Lebensalter, wie es bei Late Presentern öfters beobachtet wird, ein Risikofaktor. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab, was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000, Viard 2001, Grabar 2004). Ein später Start kann auch zur Folge haben, dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt, sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe, dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998, Lange 2002). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war, dauert es seine Zeit, bis wieder ein Blumenbeet steht. Erstmal wächst Unkraut. Die Frage ist derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen, sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache.

Die Relevanz einer eingeschränkten Immunrekonstitution auf lange Sicht ist ebenfalls nicht geklärt. So suggerieren die kürzlich vorgestellten Daten aus der ClinSurv-Kohorte, dass ein diskordantes Ansprechen (trotz guter Virussuppression weiterhin niedrige CD4-Zellen) nur in den ersten Monaten mit einem erhöhten AIDS-Risiko assoziiert ist. Bei viral gut supprimierten Patienten sind die CD4-Zellen offensichtlich kein guter Surrogatmarker für das AIDS-Risiko mehr (Zoufaly 2009).

Im Gegensatz zum immunologischen Ansprechen ist das virologische Ansprechen bei Late Presentern übrigens meist nicht schlechter. So erreichten von 760 Patienten mit einer AIDS-Erkrankung bei HIV-Diagnose immerhin 89 % eine Viruslast von unter 500 Kopien/ml (Mussini 2008).

Beginn mit ART – immer sofort?

Patienten mit schlechtem Immunstatus und/oder Symptomen sollten möglichst rasch eine ART beginnen. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen), aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B.

Noch nicht abschließend ist indes geklärt, wie schnell im Kontext einer akuten OI mit einer ART begonnen werden muss. Bislang zogen es viele Behandler vor, sich zunächst nur der OI zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten, um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. Die erste größere, randomisierte Studie zu dieser Frage hat zu einem Umdenken geführt (Zolopa 2009). In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten OI (63 % PCP, Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert, entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer ART, die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne traten nach 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. neue AIDS-Fälle auf. Das Risiko, die ART umstellen zu müssen, war zwar etwas erhöht, nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse, Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis, dass es wohl doch besser ist, bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. In Deutschland wird in 2011 die IDEAL-Studie bei PCP- und Toxoplasmose-Patienten diese Ergebnisse überprüfen (Kontakt über hoffmann@ich-hamburg.de).

Auch zwei andere randomisierte Studien, SAPIT und STRIDE, die bei TBC einen sofortigen ART-Beginn mit einem verzögertem Beginn verglichen, ergaben Vorteile einer sofortigen ART (Abdool 2010, Havlir 2011). Demgegenüber stehen die Ergebnisse zweier randomisierten Studien, die sowohl bei der Kryptokokkenmeningitis als auch bei der tuberkulösen Meningitis eher ungünstige Effekte durch eine frühe ART ergeben hatten (Makadzange 2010, Torok 2009) – möglicherweise wird man in Zukunft je nach OI differenzieren müssen (Lawn 2011). Kontrovers diskutiert wird auch noch die Frage, ob man bei Patienten mit malignen Lymphomen und neu diagnostizierter HIV-Infektion sofort oder erst nach Abschluss der Chemotherapie eine ART beginnen soll (siehe Lymphom-Kapitel).

Mit welcher ART bei Late Presentern beginnen?

Eine aktive OI ist obligat unter den entscheidenden Ausschlusskriterien in fast allen klinischen Trials. Diese Patientengruppe ist somit bei der Evaluierung klinischer Wirksamkeitsdaten chronisch unterrepräsentiert. Ob Late Presenter mit speziellen antiretroviralen Therapien behandelt werden müssen, ist daher unklar und mehr noch als bei anderen Patienten eine individuelle Entscheidung (Manzardo 2007), siehe dazu auch das Kapitel Womit anfangen?. Hinsichtlich des immunologischen Erfolgs zeigen sich bei Late Presentern keine relevanten Unterschiede zwischen NNRTI- und PI-basierten Regimen (Landay 2003, Samri 2007). Auch neuere Substanzgruppen sind durchaus zu erwägen. Für Raltegravir spricht neben des geringen Interaktionspotentials und der guten Verträglichkeit vor allem die rasche Absenkung der Viruslast, die gerade in den ersten Wochen eindrucksvoller ist als zum Beispiel unter Efavirenz (Murray 2007). Für den CCR5-Antagonisten Maraviroc (der in Europa bislang nicht für die Primärtherapie zugelassen ist) konnte in einer Metaanalyse sämtlicher großer Studien gezeigt werden, dass die CD4-Anstiege insgesamt besser sind als unter anderen Substanzen (Wilkin 2008). Die Resultate zum Einsatz als Immunmodulator waren allerdings ernüchternd (Stepanyuk 2009, Wilkin 2010). Dies gilt auch für Raltegravir (Hatano 2010) und T-20 (Joly 2010), die ebenfalls keine Effekte auf die Immunrekonstitution hatten.

Zu beachten ist, dass gerade bei schlechten CD4-Zellen vermehrt mit dualtropen Viren zu rechnen ist, die den Einsatz von CCR5-Antagonisten verhindern. Eine neuere Untersuchung zeigte jedoch relativ hohe Raten R5-troper Viren bei Late Presentern, so dass zumindest einige Patienten in Frage kommen (Simon 2010).

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