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Antiretrovirale und wichtige Medikamente

– Christian Hoffmann –

3TC  (Lamivudin)

Hersteller sämtlicher Präparate: ViiV Healthcare (Glaxo Smith Kline).

Zulassung und Indikation: Als Teil einer Kombinationstherapie für unbehandelte oder vorbehandelte HIV-Patienten. Die bei HBV zugelassene niedrigere Dosierung in Zeffix® ist bei HIV zu vermeiden. 3TC ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Epivir®-Filmtabletten: 150 mg 3TC (N3:60) oder 300 mg 3TC (N2:30).
  • Epivir®-Lösung: 10 mg 3TC pro ml (N1:240 ml).
  • Combivir®-Filmtabletten: 150 mg 3TC + 300 mg AZT.
  • Trizivir®-Filmtabletten: 150 mg 3TC + 300 mg AZT + 300 mg Abacavir.
  • Kivexa®-Filmtabletten (USA: Epzicom®): 300 mg 3TC + 600 mg Abacavir.
  • Zeffix®-Filmtabletten: 100 mg 3TC. Nur für HBV, nicht bei HIV!!
  • Zeffix®-Lösung: 5 mg pro ml (N1:240 ml). Nur für HBV, nicht bei HIV!!

Dosierung: Täglich 1 x 300 mg oder 2 x 150 mg. Kinder erhalten 4 mg/kg, maximal 2 x 150 mg. Wichtig ist die Dosisreduktion bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance: Unterhalb 30 ml/min nur die Lösung verwenden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)

Erste Dosis

Erhaltungsdosis

> 50, 30-49

150 mg (15 ml)

1 x 150 mg (15 ml)

15–29

150 mg (15 ml)

1 x 100 mg (10 ml)

5–14

150 mg (15 ml)

1 x 50 mg (5 ml)

<5

50 mg (5 ml)

1 x 25 mg (2,5 ml

Nebenwirkungen: Bei der Einzelsubstanz selten. Beschwerden wie Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit oder Muskelschmerzen sind meist auf AZT und Abacavir zurückzuführen. Selten Polyneuropathien, sehr selten Pankreatitiden und Laktatazidosen, Anämien.

Hinweise, Bewertung: Gut verträglicher und 15 Jahre nach der Zulassung noch immer viel verschriebener NRTI (Cytidin-Analogon). In diversen Kombinationspräparaten und Dosierungen erhältlich. Rasche Resistenzentwicklung. Eine Punktmutation (M184V) genügt, die allerdings die Empfindlichkeit AZT-resistenter Viren erhöht und die virale Fitness reduziert. Wirkt auch gegen HBV (Cave: Auch rasche Resistenzentwicklung, zudem Gefahr des HBV-Rebounds beim Absetzen).

Abacavir

Hersteller sämtlicher Präparate: ViiV Healthcare (früher Glaxo Smith Kline).

Zulassung und Indikation: Als Teil einer Kombination sowohl unbehandelte als auch vorbehandelte HIV-Patienten. Abacavir ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Ziagen®-Filmtabletten: 300 mg Abacavir (N3:60).
  • Ziagen®-Lösung: 20 mg Abacavir pro ml (N1:240 ml).
  • Kivexa®-Filmtabletten: 600 mg Abacavir + 300 mg 3TC.
  • Trizivir®-Filmtabletten: 300 mg Abacavir + 150 mg 3TC + 300 mg AZT.

Dosierung: Täglich 2 x 300 mg oder 1 x 600 mg, mit oder ohne Nahrung. Obwohl Abacavir überwiegend hepatisch metabolisiert wird, sollte es bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 20 ml) vermieden werden.

Nebenwirkungen: In 2-8 % Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), meist in den ersten sechs Wochen. Juckreiz und Hautausschlag sind häufig, können aber fehlen. Die HSR kann sich nur durch Fieber und langsam progredientes Krankheitsgefühl bemerkbar machen. Auch gastrointestinale Beschwerden und Müdigkeit sind möglich. Selten sind erhöhte Transaminasen, Schwindel, Kurzatmigkeit, Halsschmerzen oder Husten. Ein leicht erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte unter Abacavir wird kontrovers diskutiert, der Mechanismus ist noch ungeklärt.

Hinweise: Ein vorheriger Test auf das Vorhandensein des HLA-B*5701 Allels ist dringend zu empfehlen; er reduziert das HSR-Risiko deutlich, aber nicht vollständig. Abacavir ist kontraindiziert nach Therapieunterbrechung, wenn eine HSR retrospektiv nicht ausgeschlossen werden kann. Die HSR bei Reexposition ist potentiell lebensbedrohlich!

Bewertung: NRTI bzw. Guanosin-Analogon mit guter ZNS-Penetration. Wesentliches Problem ist die HSR (s. o.). Bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko ist Abacavir nach Auffassung einiger Experten zu vermeiden, sofern es Alternativen gibt. Sonst ist Abacavir allgemein gut verträglich und wenig mitochondrial toxisch.

Aciclovir

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Aciclobeta®, Aciclostad®, Aciclovir®, Zovirax®.

Zulassung und Indikation: Herpes Zoster. Zusätzlich zur Vorbeugung schwerer Herpes-simplex-Infektionen bei stark immunsupprimierten erwachsenen Patienten.

Dosierung: Bei monosegmentalem Herpes zoster eine Woche lang täglich 5 x 800 mg oral. Bei multisegmentalem oder kompliziertem Herpes zoster besser 3 x 10 mg/kg i.v. Bei Niereninsuffizienz niedriger dosieren: bei einer Kreatinin-Clearance von 25-10 ml/min 3 x 800 mg, bei < 10 ml/min 2 x 800 mg.

Bei genitaler HSV-Infektion: Täglich 5 x 400 mg. In schweren Fällen (ulzerierender Genitalherpes) intravenöse Behandlung mit täglich 3 x 5-10 mg/kg i.v. Bei HSV-Enzephalitis oder HSV-Ösophagitis 3 x 10 mg/kg i.v.

Nebenwirkungen: Selten. Kopfschmerzen, Übelkeit, Kreatinin-Erhöhungen kommen vor. Bei intravenöser Gabe Phlebitis.

Hinweise, Bewertung: Bewährtes, gut verträgliches HZV/HSV-Medikament. Generika sind billiger als das Erstpräparat Zovirax®. Therapiebeginn bei HSV möglichst innerhalb der ersten 24 Stunden nach Auftreten der Symptome, bei VZV innerhalb der ersten 4 Tage. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten. Neuere Berichten weisen auf eine moderate antiretrovirale Wirkung der Substanz hin – die Weiterentwicklung von Aciclovir-Derivaten scheint wahrscheinlich.

Agenerase® siehe Amprenavir (vom Markt genommen)

Ambisome® und Ampho-Moronal® siehe Amphotericin B

Amphotericin B

Hersteller: Bristol-Myers Squibb (Amphotericin B®), Gilead Sciences (Ambisome®), Der- mapharm (Ampho-Moronal®).

Zulassung und Indikation: Unterschiedlich für die Präparate. Amphotericin B bei Organmykosen und generalisierten Mykosen, vor allem Candidosen, Aspergillose, Kryptokokkose, Histoplasmose. AmBisome® (mehr als doppelt so teuer) ist bei Mykosen nur zugelassen, wenn konventionelles Amphotericin B aufgrund Nierenschädigung oder Unverträglichkeit kontraindiziert ist, die Zulassung gilt auch für viszerale Leishmaniosen. Suspension und Tabletten sind nur zur Keimreduktion bei oralem Mundsoor zugelassen. Amphotericin ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Amphotericin B® Durchstechflaschen mit 50 mg Pulver.
  • AmBisome® Durchstechflaschen mit 50 mg Trockensubstanz.
  • Ampho-Moronal® Suspension mit 100 mg/ml (N1:30 mg; N2:50 ml).
  • Ampho-Moronal® Lutschtabletten zu 10 mg (N1:20, N2:50, N3:100).

Dosierung (pro Tag): Bei Amphotericin B® immer erst Testdosis (siehe unten). Bei Aspergillose 1,0-1,5 mg/kg, bei den übrigen Mykosen reichen meist 0,5-1 mg/kg. Unter keinen Umständen mehr als 1,5 mg/kg, bei Überdosierung kann es zu fatalen Atem- und Herzstillständen kommen! Bei AmBisome® anfänglich Tagesdosis von 1 mg/kg, die schrittweise bis auf 3 mg/kg gesteigert werden kann.

Nebenwirkungen: Nephrotoxizität! Hypokaliämie! Gastrointestinale Beschwerden. Häufig Fieber, Schüttelfrost, Kreislaufprobleme 10-20 min nach Infusionsbeginn. Thrombophlebitis (nicht-liposomales Amphotericin B nur über zentralen Venenzugang!). Nebenwirkungen bei Ambisome® deutlich geringer ausgeprägt.

Hinweise: Täglich Elektrolyte (wegen Hypokaliämie und meist notwendiger Substitution immer ZVK! Natrium hochnormal halten), Kreatinin, Harnstoff, GPT, Blutbild. Nicht mit nephrotoxischen Substanzen kombinieren.

Stets Vorwässerung mit 1000 ml NaCl 0,9 %, bei Erstgabe immer Testdosis 5 mg in 250 ml Glukose 5 % über 30-60 min infundieren, dabei in der ersten Stunde Blutdruck, Puls messen. Nach tolerierter Testdosis am gleichen Tag die Hälfte der geplanten Dosis geben.

Bei Fieber/Schüttelfrost (kann eindrucksvoll sein!): Pethidin (z. B. Dolantin®) eine halbe Ampulle i.v. (50 mg) plus 1 Ampulle Clemastin (z. B. Tavegil®), ggf. nach 30 min wiederholen, nur bei Persistenz zusätzlich Steroide (Prednisolon 1 mg/kg). Bei schweren Nebenwirkungen auf Ambisome® umsteigen, das wahrscheinlich nicht effektiver (Fieberfreiheit, Überleben) als Amphotericin B, aber besser verträglich und weniger nephrotoxisch ist (keine Testdosis, keine Vorwässerung, kein ZVK erforderlich). Amphotericin-Infusionen niemals mischen, immer abdunkeln. Langsam infundieren! Je langsamer (> 3 Std.), desto besser wird es vertragen! Als Lösung immer Glukose 5 %!

Amprenavir (Agenerase®) 2008 eingestellt, durch Fosamprenavir ersetzt

Atazanavir

Hersteller: Bristol-Myers Squibb.

Zulassung und Indikation: Bei HIV-infizierten Erwachsenen als Teil einer Kombination, und zwar sowohl vorbehandelte als auch (seit 2008) unbehandelte HIV-Patienten. Atazanavir ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Reyataz® Hartkapseln mit 150 mg (N1:60), 200 mg (N1:60), 300 mg (N1:30, auch als 3-Monatspackung mit N1:90)

Dosierung: Täglich 1 x 300 mg kombiniert mit 100 mg Ritonavir, zusammen mit einer Mahlzeit. Bei Ritonavir-Unverträglichkeit evtl. auch ungeboostert 1 x 400 mg (keine offizielle Zulassung! Dann Tenofovir vermeiden!). Bei Kombination mit Efavirenz und wohl auch Nevirapin sollte die Atazanavir-Dosis auch bei Ritonavir-Boosterung auf 400 mg erhöht werden.

Nebenwirkungen: Sehr häufig Bilirubinerhöhung (bis 50 %!), auch mit Ikterus, seltener Transaminasenanstieg. Relativ selten Diarrhoen, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Abdominalschmerzen. Im Gegensatz zu anderen PIs wohl weniger Dyslipidämien. Effekt auf Lipodys­trophie unklar.

Hinweise: Die Kapseln sollten unzerkaut zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Kombination mit Indinavir vermeiden. Vorsicht bei Leberzirrhose (Child B, C).

Cave Protonenpumpenhemmer, Antazida (siehe Interaktionen)!

Kontraindiziert sind Kombinationen mit Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Simvastatin, Lovastatin, Ergotamin, Kalziumantagonisten. Lebensbedrohliche Interaktionen möglich bei Amiodaron, Lidocain (systemische Gabe), trizyklischen Antidepressiva und Chinidin (Spiegelbestimmung!). Clarithromycin: Keine Kombination mit geboostertem Atazanavir.

Keine gleichzeitige Gabe von Rifampicin (reduziert Plasmaspiegel von Atazanavir um 90 %). Dosisreduktion von Rifabutin um 75 % (statt 300 mg/Tag nur noch 150 mg jeden zweiten Tag oder dreimal pro Woche).

Bewertung: PI mit vergleichsweise günstigem Lipidprofil, der einmal täglich gegeben werden kann. Sollte mit Ritonavir geboostert werden. Wichtigste Nebenwirkung sind Bilirubin-Erhöhungen, die sich nicht selten als Ikterus manifestieren. Einige relevante Interaktionen, vor allem mit Protonenpumpenhemmern und Antazida, aber auch mit Tenofovir, Efavirenz, Nevirapin und DDI.

 Atovaquon

Hersteller: GlaxoSmithKline.

Zulassung und Indikation: Akutbehandlung milder bis mäßig schwerer PCP-Fälle bei Unverträglichkeit für Cotrimoxazol. In Kombination mit Proguanil auch zur Behandlung und Prophylaxe der Malaria. Off Label, aber auch geeignet: PCP-Prophylaxe (als Reserve), Akutbehandlung einer zerebralen Toxoplasmose. Atovaquone ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Wellvone®  Suspension mit 750 mg Atovaquon/5 ml (N2:210 ml).
  • Malarone® Filmtabletten mit 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanil

Dosierung: Als PCP-(oder Toxo)-Therapie täglich 2 x 750-1500 mg (2 x 1-2 Messlöffel zu 5 ml) über 21 Tage. Zur Prophylaxe täglich 2 x 750 mg (2 x 1 Messlöffel zu 5 ml) oder täglich 1 x 1500 mg. Zur Malaria-Therapie siehe FS.

Nebenwirkungen: Häufig gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe (oft aber milde), Hautexantheme in etwa 20 %. Seltener Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit. Erhöhte Leberenzyme, Amylase. Anämie, Leukopenie (selten).

Hinweise: Zu fettreicher Mahlzeit einnehmen, da so die Resorption verbessert wird.

Rifampicin, eventuell auch Rifabutin reduzieren die Plasmaspiegel von Atovaquon um etwa 50 %. Durch Fluconazol werden die Spiegel wahrscheinlich erhöht.

Bewertung: Wird heute nur noch selten angewendet. Atovaquon ist erheblich teurer als andere Medikamente zur PCP-Prophylaxe (Kosten von ca. 1.000 Euro/Monat, gute Begründung notwendig)!!

Atripla®

Hersteller: Koproduktion von Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb und MSD.

Zulassung und Indikation: Erwachsene HIV-Patienten, die unter der derzeitigen ART seit mehr als 3 Monaten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml haben und bei denen weder ein früheres virologisches Versagen noch Resistenzen vorliegen. Es muss außerdem laut Fachinfo „bekannt sein, dass…keine Mutationen vorhanden waren, die zu signifikanten Resistenzen…führen“ (also Resistenztest erforderlich).

  • Atripla®  Filmtabletten mit 600 mg Efavirenz, 200 mg FTC, 245 mg Tenofovir.

Dosierung: Eine Tablette täglich abends, unzerkaut, auf nüchternen Magen.

Hinweise, Bewertung: Die erste komplette ART in einer einzigen Tablette pro Tag; somit eine erfreuliche Vereinfachung, für die allerdings, ob sie nun wirklich sinnvoll ist oder nicht, die o.g. Indikations-Beschränkung gilt. Zu Nebenwirkungen siehe unbedingt die Abschnitte zu Tenofovir (cave Niere!), Efavirenz und Emtricitabin (FTC). Im Dezember 2010 wurde die Packungsbeilage geändert, wonach Atripla® bei älteren Patienten „mit Vorsicht“ angewandt werden sollte. Bei „mittelschwerer“ Leberfunktionsstörung ebenfalls nicht empfohlen.

Azithromycin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Azithromycin®, Zithromax ®, Ultreon®.

Zulassung und Indikation: Behandlung und Prophylaxe der MAC-Infektion. Infektionen der oberen und unteren Atem­wege, Otitis media. Unkomplizierte Gonorrhoe, unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis, Ulcus molle. Azithromycin ist Bestandteil folgender Präparate (Auswahl):

  • Ultreon®  Filmtabletten mit 600 mg (N1:8; N2:24).
  • Zithromax® Filmtabletten mit 250 mg (N1:6) und 500 mg (N1:3)
  • Zithromax® Trockensaft mit 200 mg pro 5 ml (N1:15 ml; N2:30 ml)

Dosierung: Primär-Prophylaxe der MAC-Infektion: Wöchentlich 1200 mg (1 x 2 Tabletten Ultreon® 600 mg pro Woche). MAC-Therapie: Täglich 1 x 1 Tablette Ultreon® 600 mg, nur in Kombination mit Ethambutol und Rifabutin.

Atemwegsinfektionen: Gesamtdosis 1500 mg, verteilt auf 3 Tage (je 1 x 500 mg)

Unkomplizierte Gonorrhoe, Ulcus molle oder unkomplizierte Genitalinfektionen durch Chlamydia trachomatis: 1000 mg Azithromycin Einzeldosis.

Nebenwirkungen: Am ehesten gastrointestinal mit Magenkrämpfen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen. Selten Transaminasenanstiege, cholestatischer Ikterus. Reversible Ototoxizität in hohen Dosen. Selten Geschmacksirritation, Verfärbung der Zunge. Allergien!

Hinweise, Bewertung: Makrolid-Antibiotikum mit langer Halbwertszeit und guter Gewebepenetration. Bei vielen genitalen Infektionen reicht die Einmalgabe, bei Atemwegsinfektionen reichen 3-5 Tage. In der HIV-Medizin früher häufig bei MAC-Infektionen verwendet, dann auch als Dauertherapie.

AZT (Zidovudin)

Hersteller sämtlicher Präparate: ViiV Healthcare (früher GSK).

Zulassung und Indikation: Bei HIV-Infektion als Teil einer Kombinationstherapie sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten. Auch zur maternofetalen Transmissionsprophylaxe. AZT ist Bestandteil folgender Präparate:

  • Retrovir®-Hartkapseln: 100 mg AZT (N3:100) und 250 mg AZT (N2:40)
  • Retrovir®-Filmtabletten: 300 mg AZT (N3:60)
  • Retrovir®-Lösung: 100 mg AZT pro 10 ml (N1:200 ml).
  • Retrovir®-Konzentrat: 10 mg AZT pro ml (5 Durchstechflaschen je 200 mg).
  • Combivir®-Filmtabletten: 300 mg AZT + 300 mg 3TC (N2:60)
  • Trizivir®-Filmtabletten: 300 mg AZT+150 mg 3TC+300 mg Abacavir (N3:60)

Dosierung: Täglich 2 x 250 mg. In Combivir® und Trizivir® täglich 2 x 300 mg.

Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min, Hämodialyse): täglich 300 mg. Leberinsuffizienz: Täglich 3 x 100 mg.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl, Kopf- und Muskelschmerzen und Schwindel. Makrozytäre Anämie (MCV fast immer erhöht), selten Neutropenie. Auch LDH-, CK-Anstiege, erhöhte Transaminasen. Selten Laktatazidose.

Hinweise: Keine Kombination mit D4T! Verstärkte Myelotoxizität bei gleichzeitiger Gabe anderer myelosuppressiver Medikamente, vor allem Ganciclovir, aber auch Cotrimoxazol, Dapson, Pyrimethamin, Interferon, Sulfadiazin, Amphotericin B, Ribavirin und diverser Chemotherapeutika.

Ribavirin antagonisiert die antivirale Aktivität von AZT in vitro. Die gleichzeitige Anwendung von AZT mit Ribavirin sollte deshalb möglichst vermieden werden.

Anfangs monatliche Kontrollen von Blutbild, Transaminasen, CK und Bilirubin. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar und klingen meist nach einigen Wochen ab. Die Anämie kann sich erst nach Monaten ausbilden.

AZT sollte möglichst immer Bestandteil von Transmissionsprophylaxen sein!

Bewertung: Der erste NRTI (Thymidin-Analogon) und das älteste HIV-Medikament überhaupt (Zulassung 1987). Noch immer Kombinationspartner einiger ART-Regime, allerdings aufgrund zahlreicher Toxizitäten (Myelotoxizität, mitochondriale Toxizität) deutlich seltener eingesetzt als früher. Wichtig noch immer in der Transmissionsprophylaxe. Umfassende Datenlage, gute Liquorgängigkeit. Eine Einmalgabe ist nicht möglich.

Caelyx® siehe Doxorubicin, liposomal

Cidofovir

Hersteller: Gilead Sciences.

Zulassung und Indikation: CMV-Retinitis bei HIV-Patienten ohne renale Dysfunktion, auch bei Resistenzen oder Kontraindikationen gegen Ganciclovir bzw. Foscarnet. Als klinischer Heilversuch (Off Label) bei PML ohne sicheren Effekt. Cidofovir ist Bestandteil folgenden Präparates:

  • Vistide® Durchstechflaschen mit 375 mg in 5 ml (= 75 mg/ml, N1:1).

Dosierung: Wöchentlich 5 mg/kg i.v. als Induktion, ab Tag 21 Erhaltung mit 5 mg/kg i.v. alle zwei Wochen. Plan (Komedikation, Hydratation, s.u.) erforderlich!

Nebenwirkungen: Niereninsuffizienz! Einzelfälle von akutem Nierenversagen nach einer Gabe. Seltener auch Neutropenie, Dyspnoe, Alopezie, verminderter Augeninnendruck, Iritis, Uveitis.

Fieber, Schüttelforst, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Übelkeit/Erbrechen sind eher durch Probenecid bedingt, sistieren meist innerhalb von 12 Stunden und werden durch Nahrungsaufnahme, Antipyretika, Antiemetika gelindert.

Hinweise: Vor jeder Gabe Nierenfunktion (Serumkreatinin, Elektrolyte, Proteinurie) kontrollieren. Bei Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 0,3 mg/dl: Dosisreduktion auf 3 mg/kg. Bei Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 0,5 mg/dl über den Vortherapiewert: Absetzen. Cidofovir ist kontraindiziert bei Serumkreatinin > 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance < 55 ml/min oder Proteinurie > 100 mg/dl. Immer auf ausreichende Hydratation achten!

Bei normaler Nierenfunktion ist folgendes Schema empfehlenswert (Protokoll!):

Std –3 2 g Probenecid (4 Tbl. zu 500 mg), evtl. vorher 20 Trpf. Novaminsulfon plus 50 mg Prednisolon
Std –3 bis –1 1000-2000 ml NaCl 0,9 %
Std 0 bis + 2 Cidofovir in 500 ml NaCl 0,9 % über 1-2 Std. Parallel 1000 ml NaCl 0,9 %
Std +4 1 g Probenecid (2 Tbl. zu 500 mg), evtl. vorher 20 Trpf. Novaminsulfon
Std +10 1 g Probenecid (2 Tbl. zu 500 mg), evtl. vorher 20 Trpf. Novaminsulfon

Nephrotoxische Medikamente wie Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, intravenöses Pentamidin oder Vancomycin mindestens 7 Tage vorher absetzen.

Probenecid ist nötig, um die Nephrotoxizität zu reduzieren – cave Interaktionen mit Paracetamol, Aciclovir, ACE-Hemmern, ASS, Barbituraten, Benzodiazepinen, Bumetanid, Clofibrat, Methotrexat, Famotidin, Furosemid, Theophyllin.

Bewertung: Reserve-Medikament bei CMV-Erkrankungen, aufgrund der Nephrotoxität nur noch sehr selten verwendet. Der Effekt bei PML ist mehr als fraglich.

Clarithromycin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Clarithromycin-CT® Klacid®, Mavid®.

Zulassung und Indikation: Prophylaxe und Behandlung der MAC-Infektion. Infektionen des Respirationstraktes, HNO-Bereiches und der Haut. Clarithromycin ist Bestandteil folgender Präparate (Auswahl):

  • Mavid® Filmtabletten mit 500 mg (N2:50; N3:100)
  • Klacid® Filmtabletten mit 250 mg (N1:10; N2:20).

Dosierung: Bei MAC täglich 2 x 500 mg, sowohl in Primär-Prophylaxe als auch Erhaltungstherapie. Ab Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Dosisreduktion um 50 %. Bei Atemwegsinfektionen reichen 2 x 250 mg.

Nebenwirkungen: Vor allem gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Druckgefühl, selten auch Tenesmen, Diarrhoen). Al­lergische Reak­tio­nen, Kopf­schmerzen, Erhöhungen von Trans­aminasen, alkalischer Phosphatase und Bilirubin.

Hinweise: Zahlreiche Interaktionen. Keine gleichzeitige Gabe von Rifampicin, Carbamazepin, Cisaprid, Terfenadin, Pimozid und anderen Makroliden. Lopinavir und Ritonavir erhöhen die Clarithromycin-Spiegel. Bei gleichzeitiger oraler Therapie mit Clarithromycin und AZT sollten die Medikamente im Abstand von mindestens 1 bis 2 Stunden eingenommen werden.

Bewertung: Makrolid-Antibiotikum mit kürzerer Halbwertszeit als Azithromycin. Die tägliche Dosis sollte 2 x 500 mg nicht überschreiten.

Clindamycin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie z. B. Aclinda®, Clindabeta®, Clindamycin-ratiopharm®, Sobelin®.

Zulassung und Indikation: Bei HIV-Patienten vor allem bei zerebraler Toxoplasmose. Sonst auch bei schweren Infektionen durch Anaerobier, Staphylokokken (bei guter Penetration in Gewebe und Knochen auch in der Zahnmedizin).

Dosierung: Täglich 4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. oder 4 x 1 Tbl. à 600 mg (immer plus Daraprim® und Leukovorin®). Als Erhaltungstherapie (oral) mit halber Dosis. Bei Niereninsuffizienz Reduzierung auf ein Viertel bis ein Drittel der Normaldo­sis.

Nebenwirkungen: Diarrhoe bei 10-30 % der Patienten. Allergien sind ebenfalls häufig und erfordern häufig ein Absetzen. Bei Clostridium difficile-Infektion pseudomembranöse Kolitis: Das Spektrum reicht von leichter bis zu schwerer, schleimig-blutiger Diarrhoe, Leukozytose, Fieber, schweren Bauchkrämpfen, die bei Fortschreiten Peritonitis, Schock und toxisches Megakolon hervorrufen können.

Hinweise: Clindamycin ist kontraindiziert bei entzündlichen Darmkrankheiten und bei Antibiotika‑induzierter Kolitis. Vorsicht bei einge­schränk­ter Leber‑ oder Nierenfunktion, Asthma. Cave gleichzeitige Gabe von Antiperistaltika! Bei Diarrhoen unter Clindamycin: Absetzen und Vancomycingabe.

Bewertung: Bei Toxoplasmose oft heute noch unverzichtbar, wegen der Kolitis aber mit Vorsicht einzusetzen.

Combivir®

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: Bei HIV-Infektion als Teil einer Kombinationstherapie sowohl bei unbehandelten als auch bei vorbehandelten Patienten.

  • Combivir®-Filmtabletten: 300 mg AZT + 300 mg 3TC (N2:60)

Dosierung: Täglich 2 x 1 Tablette.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) oder auch Anämie sollten statt Combivir® die Einzelsubstanzen gegeben werden, um die Dosierung von 3TC und AZT anzupassen.

Bewertung: Im Jahr 1998 das erste Kombinationspräparat in der HIV-Medizin. Lange Zeit eines der meistverwendeten Präparate, inzwischen in die zweite Reihe gerutscht, gilt aber immer noch als Alternative. Zu Nebenwirkungen siehe vor allem unter AZT.

Cotrimoxazol

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen wie zum Beispiel Cotrimratiopharm®, Cotrimstada®, Eusaprim®.

Zulassung und Indikation: Prophylaxe und Therapie der Pneumocystis-Pneumonie. Prophylaxe und Therapiereserve bei der zerebralen Toxoplasmose. Auch bei anderen Infektionen, zum Beispiel bei Harnwegsinfekten.

  • Cotrim 960® Tabl. mit 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (N3:50)
  • Cotrim forte®  Tabl. mit 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (N2:20)
  • Cotrim 480® Tabl. mit 80/400 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol (N3:50)
  • Eusaprim Saft® Erwachsene (= 16/80 mg/ml), Kinder (8/40 mg/ml) (N1:100 ml)
  • Cotrim ratiopharm Ampullen® mit 80/400 mg (N2:5)

Dosierung: PCP-Prophylaxe: täglich 80/400 mg oder dreimal pro Woche 160/800 mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol. PCP-Therapie: 5 mg/kg (bezogen auf Trimethoprim) oral oder i.v. alle 8 Stunden für 21 Tage, also meist 3 x 5 bis 6 Amp. à 80/400 mg. Toxoplasmose-Prophylaxe: täglich 160/800 mg. Bei Nierenfunktionseinschränkung: Halbierung der Dosis bei Kreatinin-Clearance von 15 bis 50 ml/min. Unter 15 ml/min ist Cotrimoxazol kontraindiziert.

Nebenwirkungen: Allergien. In hohen Dosen Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie!), Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Transaminasenerhöhungen. Bei leichten Allergien kann oft weiter behandelt werden.

Hinweise, Bewertung:  Vorsicht bei Sulfonamid-Allergie! Mit dem Saft bzw. Suspension für Kinder kann zur Desensibilisierung innerhalb von sechs Tagen langsam von 12.5, 25, 37.5, 50 und 75 auf 100 % der Dosis der 480 mg Tablette gesteigert werden. Cotrimoxazol kann die Wirkung von Antikoagulantien und Phenytoin verstärken und die oraler Kontrazeptiva reduzieren.

Crixivan® siehe Indinavir

Cymeven® siehe Ganciclovir

D4T (Stavudin)

Hersteller: Bristol-Myers Squibb.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Seit März 2011 deutlich beschränkt! Einsatz nur, „wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können. Die Dauer der Behandlung sollte auf den kürzest möglichen Zeitraum begrenzt werden“, Patienten sollten „wann immer möglich auf eine geeignete Therapiealternative umgestellt werden“.

  • Zerit® Hartkapseln zu 20, 30 und 40 mg D4T (N3=56)
  • Zerit® Pulver zu Bereitung einer oralen Lösung 1 mg D4T/ml (N1:200 mg)

Dosierung: Täglich 2 x 40 mg bei Körpergewicht > 60 kg (2 x 30 mg bei < 60 kg). Nüchtern oder mit einer leichten Mahlzeit. Bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Körpergewicht Kreatinin-Clearance 26-50 ml/Min Kreatinin-Clearance unter 26 ml/Min (inkl. Dialysepatienten)*
< 60 kg 2 x 15 mg täglich 1 x 15 mg täglich
> 60 kg 2 x 20 mg täglich 1 x 20 mg täglich

*Hämodialyse: D4T nach Dialyse und zur gleichen Zeit an den dialysefreien Tagen einnehmen

Nebenwirkungen: Mehr als andere NRTIs mitochondrial toxisch, Lipoatrophie. Periphere Neuropathien (PNP), vor allem in Kombination mit DDI (bis 24 %) und anderen neurotoxischen Medikamenten (Ethambutol, Cisplatin, INH, Vincristin etc.). Selten Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen. Steatosis hepatis, Pankreatitis. Selten, aber potentiell fatal: Laktatazidose (v.a. mit DDI, auch bei Schwangeren!).

Hinweise, Bewertung: Thymidin-Analogon, subjektiv anfangs gut verträglich und lange eine Alternative zu AZT. Aufgrund der mitochondrialen Toxizität (Lipoatrophie, Laktatazidosen, periphere Neuropathie) seit 2011 mit deutlicher Anwendungsbeschränkung (s.o.). Wird komplett vom Markt verschwinden.

Dapson

Hersteller: Fatol.

Zulassung und Indikation: Reservemedikament zur Prophylaxe von PCP und Toxoplasmose. Sonstige (seltene) Anwendungsgebiete in Dermatologie (bullöses Pemphigoid), Rheumatologie und bei Lepra.

  • Dapson-Fatol® Tabletten mit 50 mg (N2:25; N2:50; N3:100).

Dosierung: täglich 100 mg. Alternative: 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus Pyrimethamin 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Woche plus Folinsäure 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Woche.

Nebenwirkungen: Allergien (Juckreiz, Hautausschlag), Fieber. Häufig auch hämolytische Anämie (LDH-Erhöhung fast obligat!), Hepatitis.

Hinweise, Bewertung: Dapson ist kontraindiziert bei schwerer Anämie und mit Vorsicht anzuwenden bei G6PD-Mangel. Mediterraner G6PD-Mangel gilt als Kontraindikation. Keine gleichzeitige Gabe von DDI, Ant­azida und H2-Blockern (Abstand von mindestens zwei Stunden). Eine LDH unter Dapson ist diagnostisch nicht verwertbar. Rifabutin, Rifampicin senken die Dapson-Spiegel.

Daraprim® siehe Pyrimethamin

Darunavir

Hersteller: Tibotec (Janssen-Cilag).

Zulassung und Indikation: Unbehandelte und vorbehandelte HIV-Patienten.

  • Prezista® Filmtabletten mit 400 und 600 mg (N1:120)
  • Prezista® Filmtabletten mit 75 mg (N1:480) und 150 mg (N1:240) für Kinder

Dosierung: Je nach Vortherapie einmal oder zweimal täglich

Therapienaiv:  Täglich 1 x 800 mg (je 2 Tbl. zu 400 mg) + 1 x 100 mg Ritonavir

Vortherapie:    Täglich 2 x 600 mg (je 1 Tbl. zu 600 mg) + 2 x 100 mg Ritonavir

Seit 2009 auch für Jugendliche ab 6 Jahre/20 kg: Dosis nach Körpergewicht. 20-30 kg 375 mg/50 mg RTV BID, 30-40 kg 450/60 mg, > 40 kg 600 mg/100 mg BID.

Nebenwirkungen: Moderate gastrointestinale Beschwerden. Dyslipiämie evtl. nicht so ausgeprägt wie bei anderen PIs, Daten zur Lipodystrophie fehlen. Hautausschlag (bis zu 7 %) in den ersten 2 Wochen, meist milde.

Hinweise: Darunavir sollte zu oder kurz nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Vorsicht bei Sulfonamidallergie.

Da Darunavir über das Cytochrom P450-System abgebaut wird, sind einige Interaktionen zu beachten. Lopinavir und Saquinavir senken die Plasmaspiegel von Darunavir, die Kombination sollte vermieden werden. Nicht kombiniert werden dürfen: Johanniskraut, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Midazolam, Triazolam, Ergotaminderivate, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin. Statt Pravastatin ist Atorvastatin in der niedrigsten Dosis (10 mg) zu verwenden.

Dosisanpassungen sind teilweise erforderlich bei Efavirenz (erniedrigte Darunavir- und erhöhte Efavirenz-Spiegel), Rifabutin (auf 150 mg alle zwei Tage reduzieren), Kalziumantagonisten (erhöhte Spiegel), Methadon (erniedrigt). Interaktionen mit empfängnisverhütenden Pillen. Maximaldosen von PDE5-Inhibitoren in Kombination mit Darunavir: 10 mg Cialis® in 72 Stunden; 2.5 mg Levitra® in 72 Stunden; 25 mg Viagra® in 48 Stunden. Für weitere Informationen (Azole, Cyclosporin, SSRIs u.a.) siehe Produktinfo.

Bewertung: Gut verträglicher und breit einsetzbarer PI mit beachtlicher Aktivität auch gegen PI-resistente Viren. Mit Ritonavir zu boostern. Verschiedene Dosierungen sowie Interaktionen sind zu beachten!

DDC (Zalcitabin)

Der Vertrieb von DDC (HIVID®) wurde in 2006 eingestellt.

DDI (Didanosin)

Hersteller: Bristol-Myers Squibb.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Videx® Hartkapseln zu 125, 200, 250 und 400 mg (N3=60).
  • Videx® Pulver Flaschen mit 2 g

Dosierung: Täglich 1 x 400 mg (Körpergewicht > 60 kg) bzw. 1 x 250 mg (Körpergewicht < 60 kg). DDI muss nüchtern, das heißt frühestens 2 Stunden nach oder spätestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden.

Nebenwirkungen: Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen. DDI-spezifisch: Pankreatitis, auch bei längerer Gabe! Periphere Polyneuropathie. Selten Laktatazidose, vor allem bei Kombination mit D4T und Ribavirin.

Hinweise: Akute und chronische Pankreatitis sind Kontraindikationen, ebenso Therapie mit Ribavirin! Vorsicht bei D4T, Ethambutol, Cisplatin, Disulfiram, INH, Vincristin etc. (PNP).

Die Kombination mit Tenofovir ist möglichst zu vermeiden (Cmax und AUC von DDI steigen um 28 % bzw. 44 % an), bei fehlenden Alternativen muss die DDI-Dosis auf 250 mg reduziert und Tenofovir zwei Stunden vor oder eine Stunde nach DDI eingenommen werden. Auch mit Indinavir, Dapson, Ketoconazol, Itraconazol, Tetrazyklinen sollte ein zeitlicher Abstand von zwei Stunden eingehalten werden.

Anfangs monatlich Kontrollen von Amyla­se, Blutbild, Transaminasen, Bilirubin. Patienten über die Symptome einer Pankreatitis aufklären. DDI bei klinischem Verdacht absetzen, Reexposition vermeiden.

Bewertung: Einer der ersten NRTIs, der heute aufgrund der Nebenwirkungen (Pankreatitis!) und der mitochondrialen Toxizität kaum noch eingesetzt wird. Die Dosis ist an das Körpergewicht anzupassen, Kombinationen mit Tenofovir und D4T sollten vermieden werden.

Diflucan® siehe Fluconazol

Delavirdin

Hersteller: ViiV Healthcare.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. In Europa nicht zugelassen.

  • Rescriptor® Tabletten mit 100 mg und 200 mg

Dosierung: Täglich 3 x 400 mg.

Nebenwirkungen: Exanthem, das meist in den ersten sechs Wochen auftritt.  In leichten Fällen Antihistaminika, bei systemischen Symptomen (Fieber, Konjunkti-vitis, Muskelschmerzen) DLV absetzen. Übelkeit, Transaminasenerhöhungen.

Hinweise: Die Tabletten können in Wasser aufgelöst werden.

Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifabutin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Alprazolam, Astemizol, Phenobarbital, Cisaprid, Midazolam, Terfenadin und Triazolam.

Delavirdin interagiert durch eine Reduktion der CYP3A-Aktivität mit zahlreichen Medikamenten. Es erhöht die AUC von einigen PIs (Saquinavir, Nelfinavir), Sildenafil, Dapson, Clarithromycin, Quinidin und Warfarin. Delavirdinspiegel werden erniedrigt durch DDI, H2-Blocker, Carbamazepin, Phenytoin und Antazida.

Bewertung: Wegen ungünstiger Einnahmemodalitäten, hoher Pillenzahl und Interaktionen kaum noch eingesetzter NNRTI, in Europa ohnehin nicht zugelassen.

Doxorubicin (liposomal)

Hersteller: Janssen-Cilag.

Zulassung und Indikation: AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom mit <200 CD4-Zellen/µl und ausgedehnter mukokutaner oder viszeraler Beteiligung.

  • Caelyx® Durchstechflaschen mit 10 ml (20 mg) und 25 ml (50 mg).

Dosierung: 20 mg/m² i.v. in 250 ml 5 % Glukose über 30 min, alle 2-3 Wochen.

Nebenwirkungen: Kardiomyopathie. Myelosuppression und Stomatitis (selten schwer), Hand-Fuß-Syndrom (schmerzhafte Rötungen). Therapie: Kühlung der betroffenen Stellen. Cave Paravasate (nie s.c. oder i.m., niemals Bolusgabe!)

Hinweise, Bewertung: Kontraindiziert bei Kardiomyopathie, schwerer Knochenmarksdepression (Neutrophile < 1.000/µl, Thrombozyten < 50.000/µl).

Kontraindiziert bei Kardiomyopathie, Vortherapie mit Anthrazyklindosen oberhalb der Kumulativdosis. EKG und Herzecho (linksventrikuläre Ejektionsfraktion?) vor und während Therapie, ab Kumulativdosis von 450 mg/m² vor jedem Zyklus.

Hand-Fuss-Syndrom wird durch Schwitzen, Druck, Reibung gefördert – keine engen Handschuhe, Sonne, langes Duschen. Gekühlte Getränke sind günstig!

Die Substanz ist teuer (40 mg kosten laut Roter Liste zusammen rund 1.500 Euro).

Efavirenz

Hersteller: BMS (Sustiva®); MSD (Stocrin®); Gilead/BMS/MSD (Atripla®).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Sustiva® Filmtabletten zu 600 mg (N2:30), in einigen Ländern auch Stocrin®
  • Sustiva® Hartkapseln zu 50 mg (N3:30), 100 mg (N:30), 200 mg (N3:90)
  • Sustiva® Lösung zum Einnehmen (30 mg/ml, N1:180 ml = 5,4 g).
  • Atripla®  Filmtabletten : 600 mg Efavirenz plus 200 mg FTC + 300 mg Tenofovir (N2:30, auch 3-Monatspackung mit 3 x 30 Filmtabletten)

Dosierung: täglich 600 mg kurz vor dem Schlafengehen, auf leeren Magen. Dosisanpassung bei Kindern/Jugendlichen unter 40 kg siehe Pädiatrie Kapitel.

Nebenwirkungen: ZNS-Symptome in den ersten Wochen häufig: Alpträume, Verwirrtheit, Schwindel, Benommenheit, Depression, Konzentrationsstörungen, Schlaflosigkeit, Depersonalisationsgefühle. Auch Exanthem (15 %) in den ersten Wochen, meist milde, meist Weiterbehandlung möglich. Erhöhung der Leber- und Gallenwerte (yGT). Dyslipidämie, gelegentlich schmerzhafte Gynäkomastie.

Hinweise: Kontraindiziert in der Schwangerschaft. Vorsicht deshalb bei Frauen in gebärfähigem Alter, etwaigen Kinderwunsch ansprechen! Keine Einnahme zu fettreichen Mahlzeiten (evtl. höhere Absorption und Nebenwirkungen).

Kontraindiziert sind die gleichzeitige Gabe von Ergotaminen, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Terfenadin und Triazolam. Keine Kombination mit der Pille.

Bei Kombination Dosiserhöhungen von Lopinavir/r (2 x 3 Tbl/Tag = TDM!), Atazanavir/r (400/100 mg), Rifabutin (450 mg), Methadon (20-30 %) und Maraviroc (2 x 600 mg, wenn kein geboosterter PI gegeben wird).

Bewertung: Viel verwendeter und gut wirksamer NNRTI, dessen wesentliches Problem die vielfältigen ZNS-Nebenwirkungen sind. Weitere Nachteile sind die für alle NNRTIs geltende Anfälligkeit für Kreuzresistenzen.

Emtricitabin (FTC)

Hersteller: Gilead (Emtriva® und Truvada®); Gilead+BMS+MSD (Atripla®).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Emtriva® Hartkapseln: 200 mg FTC (N2:30).
  • Emtriva® Lösung: 10 mg FTC pro ml (N2:170 ml)
  • Truvada® Filmtabletten: 200 mg FTC + 300 mg Tenofovir (N2:30)
  • Atripla® Filmtbl.: 200 mg FTC + 300 mg Tenofovir + 600 mg Efavirenz (N2:30).

Dosierung: täglich 1 x 200 mg (Lösung 240 mg = 24 ml empfohlen). Bei verminderter Kreatinin-Clearance statt Kombinationspräparate Einzelpräparate verwenden (Dosis siehe dort). Emtricitabin wird wie folgt angepasst:

Kreatinin-Clearance (ml/min) Dosierung
30–49 200 mg alle 2 Tage
15–29 200 mg alle 3 Tage
unter 14 oder Dialyse 200 mg alle 4 Tage

Nebenwirkungen: Selten, am ehesten Kopfschmerzen, Übelkeit, Diarrhoe, Hautausschlag. Möglicherweise auch Hyperpigmentationen.

Hinweise, Bewertung: Gut verträgliches Cytidin-Analogon, das biochemisch und im Resistenzspektrum 3TC ähnelt, allerdings eine längere Halbwertszeit hat. Als Kombinationspartner in Truvada® und Atripla® viel verwendet. Bei HBV-Koinfektion Gefahr des Rebounds der Hepatitis nach Absetzen von FTC. Möglichst nicht absetzen, oder Leberwerte kontrollieren.

Ausführliche Diskussion in diesem Buch: Seite xxx13

Emtriva® siehe Emtricitabin

Enfuvirtide siehe T-20

Epivir® siehe 3TC (am Anfang des Medikamententeils)

Eremfat® siehe Rifampicin

Erypro® siehe Erythropoetin

Erythropoetin

Hersteller: Janssen-Cilag.

Zulassung und Indikation: Anämie bei chronischem Nierenversagen, Reduktion des Transfusionsbedarfs von Tumor-Patienten, die eine Chemotherapie erhalten und bei denen das Risiko einer Transfusion besteht.  Asymptomatisch frühestens bei Hb unter 10-11 g/dl, falls der endogene Erythropoetin-Spiegel unter 500 mU/ml liegt).

  • Erypo® Fertigspritzen (0,5 ml mit 1000 I.E oder 2000 I.E., 0,3 ml mit 3000 I.E., 0,4 ml mit 4000 I.E.

Dosierung: Je nach Indikation 3 x 50-100 I.E./kg/Woche s.c. bis Hämatokrit von 30-35 %. Bei fehlendem Ansprechen Dosissteigerung, falls kein Ansprechen nach weiteren 6 Wochen: Absetzen. Bei Ansprechen reicht Erhaltungsdosis von 100-200 I.E./kg/Woche. Ab Hämatokrit > 40 % oder Hb > 13 g/dl: Absetzen.

Nebenwirkungen: Insbesondere anfangs grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwächegefühl, Benommenheit, Müdigkeit.

Hinweise: Erythropoetin ist kontraindiziert bei unkontrolliertem Bluthochdruck. Es ist teuer und sollte sehr sparsam eingesetzt werden. Vor Beginn der Behandlung sind andere Ursachen der Anämie auszuschließen. Hierzu zählen Vitamin-B12-Mangel, Folsäure-Mangel, Eisenmangel, okkulter Blutverlust, hämatologische Krankheiten wie Thalassämie und Myelodysplasien. Zudem AIDS-Erkrankungen mit Knochenmarkbeteiligung wie MAC-Infektion, Tuberkulose, CMV-Infektion, maligne Lymphome, Kaposi-Sarkom. Anfangs engmaschige Blutdruckkontrollen!

Kontraindiziert ist die subkutane Verabreichung von Erypo® bei chronisch-niereninsuffizienten Patienten wegen des Risikos einer Antikörper-vermittelten Ery-throblastopenie (Pure Red Cell Aplasia). Erypro® bei 2-8° Celsius in der Originalverpackung lagern. Nicht einfrieren!

Wechselwirkungen: Erythropoetin kann die Wirkung gleichzeitig verabreichter Antihypertensiva vermindern. Bei gleichzeitiger antikonvulsiver Therapie ist eine Erhöhung der Krampfneigung möglich.

Filgrastim siehe G-CSF

Ethambutol

Hersteller: u.a. Riemser, Fatol.

Zulassung und Indikation: Tuberkulose, MAC-Infektionen.

  • EMB-Fatol® Tabletten mit 100 mg (N2:50; N3:100).
  • EMB-Fatol® Filmtabletten mit 250 mg, 400 mg und 500 mg (N2:50; N3:100).
  • EMB-Fatol® Injektionslösung mit 1 g in 10 ml (N2:10).
  • Myambutol® Filmtabletten mit 400 mg (N2:50; N3:100).
  • Myambutol® Injektionslsg. mit 400 mg/4 ml (N2:10) und 1000 mg/10 ml (N2:5)

Dosierung: Täglich 15 bis 25 mg/kg (maximal 2 g), meist täglich 1 x 3 Tabletten zu 400 mg. Ethambutol sollte nur in einer Kombinationstherapie eingesetzt werden.

Dosisreduktion bei Nierenfunktionseinschränkung:

Kreatinin-Clearance Dosierung
über 75 ml/min 25 mg/kg
  40-75 ml/min 15 mg/kg
  30-40 ml/min 15 mg/kg jeden zweiten Tag
 <30 ml/min Serumspiegelbestimmung  erforderlich*
Die Serumspiegel sollten nach 2-4 Stunden im Bereich der minimalen Hemmkonzentrationen 2-5 µg/ml liegen

Nebenwirkungen: Ethambutol kann eine Optikusneuritis mit Visusstörungen (Abnahme der Sehkraft, Gesichtsfeldeinschränkungen und Ausfall des Farbsinnes im Rot-Grün-Bereich) verursachen. Sie ist reversibel, wenn Ethambutol sofort abgesetzt wird.  Weitere Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Schwindel. Pruritus, Gelenkschmerzen, erhöhte Serum-Harnsäurespiegel (akute Gichtanfälle möglich!), abnorme Leberfunktionstests.

Hinweise: Ethambutol ist kontraindiziert bei vorbestehender Schädigung des Nervus opti­cus. Augenärztliche Untersuchung vor Therapiebeginn und danach in 4-wöchigen Abständen (Farbsehen, Gesichtsfeld, Sehschärfe). Bei Auftreten medikamentös bedingter Sehstörungen ist das Präparat sofort abzusetzen, um eine Optikusatrophie zu vermeiden.

Die Patienten sind vor Beginn der Behandlung daher auf die Möglichkeit des Auftretens von Sehstörungen hinzuweisen und aufzufordern, diese sofort dem behandelnden Arzt zu melden.

Aluminiumhydroxyd reduziert die Absorption von Ethambutol; daher sollte letzteres mindestens 1 Stunde vor einem Antazidum eingenommen werden.

Leberwerte, Harnsäure monatlich kontrollieren.

Etravirin (TMC-125)

Hersteller: Tibotec (Janssen-Cilag).

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte erwachsene Patienten. Nur in ART-Kombinationen, die einen geboosterten PI enthalten.

  • Intelence® Tabletten zu 100 mg (N2:120)

Dosierung: 2 x 200 mg (2 x 2 Pillen) nach einer Mahlzeit.

Nebenwirkungen: Meist milder Hautausschlag („Rash“) in der zweiten Woche, selten Übelkeit. Bei einem milden Exanthem kann meist weiterbehandelt werden. Einzelfälle von Toxischer Epidermaler Nekrolyse und DRESS-Syndrom. Bei schwerem Exanthem sofort absetzen.

Hinweise: Die Tabletten sind in Wasser auflösbar.

Etravirin ist ein Substrat des CYP P450-Enzymsystems, gleichzeitig aber auch ein Induktor von CYP3A4 und ein Inhibitor von CYP2C9 – somit sind zahlreiche Interaktionen zu erwarten. So verringert Etravirin die Serumkonzentrationen von Atazanavir, Maraviroc und Raltegravir und erhöht die von Fosamprenavir. Andererseits werden die Etravirin-Spiegel deutlich verringert durch Tipranavir, Efavirenz und Nevirapin, nur mäßig hingegen durch Darunavir, Saquinavir und Tenofovir. Lopinavir und Delavirdin erhöhen die Etravirin-Spiegel.

Fazit: Etravirin sollte nicht mit den folgenden Medikamenten eingesetzt werden: Atazanavir, Fosamprenavir, Tipranavir, ungeboosterten PIs oder anderen NNRTIs. Vermeiden auch Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanneskraut. Weitere Einzelheiten in der Fachinformation.

Bewertung: Etravirin ist der erste Zweitgenerations-NNRTI, der 2008 für vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. Er ist gut verträglich und wirksam gegen NNRTI-resistente HIV-Stämme mit klassischen NNRTI-Mutationen wie K103N. Sollte immer mit geboostertem PI (Darunavir!) kombiniert werden.

Fortovase® siehe Saquinavir

Fosamprenavir

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion, sowohl therapienaive als auch vorbehandelte Patienten, zu den Indikationsbeschränkungen siehe unten.

  • Telzir® Filmtabletten mit 700 mg (N3:60) (USA: Lexiva®)
  • Telzir® Suspension mit 50 mg/ml (225 ml Flasche = N1)

Dosierung: ist für therapienaive Patienten variabel:

  • 2 x 700 mg + 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 2 Pillen, übliche Dosis)
  • 2 x 1400 mg (ohne Ritonavir, in Europa nicht zugelassen!).
  • 1 x 1400 mg + 1 x 200 mg Ritonavir (1 x 4 Pillen; nicht in Europa).

Für PI-vorbehandelte Patienten kommt nur die folgende Dosierung in Frage:

  • 2 x 700 mg + 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 2 Pillen)

Nebenwirkungen: am häufigsten Diarrhoen. Seltener Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag (bis 20 %). Selten Stevens-Johnson-Syndrom (<1 %).

Hinweise, Bewertung: Fosamprenavir kann nüchtern oder zum Essen eingenommen werden.

Kontraindiziert sind Cisaprid, Pimozid, Midazolam, Triazolam, Ergotamin. Bei Boosterung mit Ritonavir sind Flecainid und Propafenon kontraindiziert. Lebensbedrohliche Interaktionen möglich bei Amiodaron, Lidocain (systemisch), trizyklischen Antidepressiva und Chinidin. Keine gleichzeitige Gabe von Rifampicin (reduziert die Plasmaspiegel von Amprenavir um 90 %), Delavirdin oder Johanniskraut; Zurückhaltung mit Simvastatin, Lovastatin, Sildenafil, Vardenafil. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Dexamethason können die Plasmaspiegel von Amprenavir senken. Dosisreduktion von Rifabutin um 50 %, bei Fosamprenavir-Boosterung sogar um 75 % (statt 300 mg pro Tag nur 150 mg jeden zweiten Tag oder 150 mg 3 x/Woche). Methadondosis evtl. erhöhen.

Efavirenz kann die Plasmaspiegel deutlich (wahrscheinlich klinisch relevant) senken. Dies gilt nicht, wenn Fosamprenavir geboostert wird. Allerdings: Bei Once Daily Fosamprenavir/r sollte die Ritonavirdosis auf 1 x 300 mg erhöht werden: Cave Kombination mit Lopinavir (Plasmaspiegel beider Substanzen sinken). Ketoconazol, Itraconazol: Bei Gabe von >400 mg/Tag eventuell Dosisreduktion des Azols. Bei Ritonavir-Boosterung maximal 200 mg/Tag. Vorsicht bei Sulfonamidallergie, reduzierter Leberfunktion. Ungeboostert nicht mit Posaconazol.

Bewertung: Ist als ein Kalzium-Phophatester von Amprenavir besser löslich und resorbierbar, die Pillenzahl ist daher deutlich reduziert. Abgesehen von Diarrhoen recht gut verträglich, variable Einnahmemöglichkeiten.

Foscarnet

Hersteller: AstraZeneca.

Zulassung und Indikation: Reservemittel für die Induktions- und Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis. Schwere, Aciclovir-resistente Herpes- oder Varizella-Zoster-Infektionen.

  • Foscavir® Infusionsflaschen zu 250 ml mit 24 mg/ml (N1:3, N3:10)

Dosierung: Während der Induktionstherapie (2-3 Wochen) der CMV-Retinitis täglich 2 x 90 mg/kg i.v. über mindestens 2 Stunden. Erhaltungstherapie: täglich 1 x 90-120 mg/kg über 2 Stunden. HSV- und VZV: 2 x 60 mg/kg i.v. für 2 Wochen.

Nebenwirkungen: Nephrotoxizität! Meist reversibel nach Absetzen. Elektrolytverschiebungen (Hypokalzämie, Hypokaliämie) ebenfalls häufig. Seltener Anämie, Neutropenie, Fieber, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe. Oft schmerzhafte Penis-Ulzera (Waschen nach jedem Wasserlassen!)

Hinweise, Bewertung: Hydratation! Mindestens 2,5 Liter Flüssigkeit täglich. Um Hypokalzämien zu vermeiden, unmittelbar vor der Foscarnet-Infusion eine Ampulle 10%ige Kalzium-Lösung in 100 ml 5%iger Glukose infundieren. Vor oder nach der Foscarnet-Gabe 500-1000 ml 5%ige Glukose geben. Infusionen nicht mischen. Anfangs 3 x/Woche Kontrolle von Na, K, Ca, Kreatinin, Blutbild.

Keine gleichzeitige Therapie mit anderen nephrotoxischen Medikamenten. Bei Nierenfunktionseinschränkung Dosis anpassen.

Fluconazol

Hersteller: Pfizer, diverse andere Firmen, daher viele Handelsnamen, darunter Diflucan®, Fluconazol CT®/Stada, oder Flucobeta®.

Zulassung und Indikation: Candida-Infektionen, Kryptokokkose, einige seltene Mykosen.

  • Fluconazol Kapseln® mit 50 mg, 100 mg, 200 mg (N1:20; N2:50; N3:100).
  • Diflucan Saft® mit 50 mg pro 10 ml (N1:150 ml). Trockensaft mit 50 mg in 5 ml.
  • Fluconazol ratiopharm® Infusionsfl. mit 100, 200 und 400 mg (jeweils: N1:5).

Dosierung: Bei oropharyngealer Candidose täglich oral 1 x 100 mg, bei Soor-Ösophagitis 1 x 200 mg für 7-10 Tage. Am ersten Tag die doppelte Dosis. Bei Persistenz nach 10 Tagen Versuch mit höherer Dosis (bis 800 mg täglich) möglich.

Kryptokokken-Meningitis: Initial täglich 400-800 mg, möglichst kombiniert mit Flucytosin und Amphotericin B. Nach Ende der Akutbehandlung – in der Regel nach 6 Wochen – Suppressionstherapie mit täglich 200 mg Fluconazol. Nierenfunktionsstörung: Dosis halbieren bei Kreatinin-Clearance von 50 bis 10 ml/min; Dosis auf 25 % reduzieren bei Werten <10 ml/min.

Nebenwirkungen: selten gastrointestinale Beschwerden und Transaminasen-erhöhungen. Reversible Alopezie bei etwa 10 % bei Dosierungen über 400 mg/Tag.

Hinweise: Bei Langzeitanwendung Azol-resistente Candida-Stämme. Keine Wirkung gegen C. krusei, Aspergillen. Bei C. glabrata höher dosieren. Reduzierte Fluconazolspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin/Rifampicin. Fluconazol erhöht Serumkonzentrationen von Rifabutin, Atovaquon, Clarithromycin, Theophyllin, Opiaten, Marcumar, Benzodiazepinen, Cyclosporin, Tacrolimus, Phenytoin, Antikonvulsiva sowie von AZT.

Bewertung: Mittel der Wahl bei Candidosen bei HIV-Infektion und zur Sekundärprophylaxe der Kryptokokkose (auch Bestandteil der Akuttherapie). Die Tabletten werden gut resorbiert, Infusionen (2-3 mal teurer) sind nur bei mangelnder Adhärenz, schwerer Mukositis bzw. Resorptionsproblemen sinnvoll.

Fuzeon® siehe T-20

Ganciclovir

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: CMV-Retinitis.

  • Cymeven® Injektionsflaschen mit 500 mg (N1:1).

Dosierung: Akuttherapie bei normaler Nierenfunktion: Täglich 2 x 5 mg/kg als i.v. Infusion über eine Stunde. Therapiedauer: 14 bis 21 Tage. Erhaltungstherapie: Täglich 1 x 6 mg/kg i.v. an 5 Tagen der Woche.

Nebenwirkungen: Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie sind dosislimitierend. Seltener Übelkeit, Erbrechen. Zentralner­vöse Beschwerden wie Verwirrtheit.

Hinweise: Alle zwei Tage Blutbildkontrolle. Absetzen bei Neutrophilenwerten unter 500/µl (ggf. G-CSF). Kontraindikation bei Neutropenie < 500/µl, Thrombozytope­nie < 25.000/ml sowie gleichzeitiger Chemotherapie (KS, NHL). Vorsicht mit AZT und DDI (erhöhte Toxizität!). Ganciclovir ist potenziell teratogen. Bei Nierenfunktionseinschränkung Dosis anpassen.

Bewertung: Wird von einigen Experten bei akut den Visus bedrohenden Läsionen dem oralen Valganciclovir vorgezogen, Einsatz sonst nur noch in Ausnahmefällen.

G-CSF

Hersteller: Amgen, Chugai. Neuerdings diverse, billigere Generika, Biosimilars!

Zulassung und Indikation: Neutropenie, v. a. medikamentös-induziert (AZT, Ganciclovir, Interferon; myelosuppressive Chemotherapie), seltener HIV-bedingt.

  • Neupogen® Fertigspritzen mit 300 µg Filgastrim (30 Mio. IE) in 0.5 ml (N2:5)
  • Neupogen® Fertigspritzen mit 480 µg Filgastrim (48 Mio. IE) in 0.5 ml (N2:5)
  • Neulasta® Fertigspritzen mit 6 mg Pegfilgastrim (Mio. IE) in 0.6 ml (N1:1)
  • Granocyte® Durchstechfl. mit 13,4 und 33,6 Mio. IE Lenogastrim (N1:1; N2:5)

Dosierung: Bei Chemotherapien meist zu festgelegten Tagen ca. 5 µg/kg Neupogen® täglich. Außerhalb von Chemotherapieprotokollen 1-3 x/Woche 1-5 µg/kg Neupogen®, Dosis austitrieren. Angestrebt werden 1.000 Neutrophile/µl. Dosierung Granocyte® siehe Produktinformation.

Nebenwirkungen: Knochen-, Rücken- oder Muskelschmerzen in 10 bis 20 %,  gelegentlich schwer (großzügige Analgesie). Reizungen an der Einstichstelle.

Hinweise, Bewertung: G-CSF ist teuer. Eine Dauermedikation ist möglichst zu vermeiden (Neutropenie-auslösende Medikation möglichst wechseln). Reste einer Ampulle sollten daher im Kühlschrank in einer Spritze aufbewahrt werden. Blutbild zweimal wöchentlich. Biosimilars und Generika sind billiger (Apotheke!).

HIVID® siehe DDC – nicht mehr auf dem Markt

Indinavir

Hersteller: MSD.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Crixivan® Hartkapseln zu 200 mg (N2:360) und 400 mg (N1:180)

Dosierung: Zwei gängige Dosierungen, geboostert:

2 x 800 mg (2 x 2 Kps. à 400 mg) plus 2 x 100 mg Ritonavir (2 x 1 Kps. à 100 mg). 2 x 400 mg (2 x 1 Kps. à 400 mg) plus 2 x 400 mg Ritonavir (2 x 4 Kps. à 100 mg). Unter TDM oft Dosisreduktion möglich. Ungeboosterte Dosierung (unüblich!): 3 x 800 mg (3 x 2 Kps. à 400 mg) eine Stunde vor/zwei Stunden nach dem Essen.

Nebenwirkungen: Nierensteine (bis 25 %), seltener Nephrotoxizität mit erhöhtem Serum-Kreatinin. Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen. Hyperbilirubinämie.

Häufig Sicca-Syndrom (trockene Haut, Mund und Augenschleimhäute), Alopezie, Einwachsen der Zehennägel und Nagelbett-Entzündungen, selten Haarausfall.

Lipodystrophie („Crixbelly“), Dyslipidämie, Störungen des Glukose-Metabolismus.

Hinweise, Bewertung: Täglich mindestens 1,5 Liter Flüssigkeitsaufnahme, um Nierensteinen vorzubeugen. Nierensteine und wahrscheinlich auch Hautprobleme korrelieren mit Plasmaspiegeln. Keine gleichzeitige Gabe von DDI.

Bei Kombination mit Ritonavir kann Indinavir zweimal täglich und zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindiziert sind Rifampicin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Sim-/Lovastatin, Johanniskraut. Dosisanpassungen sind notwendig bei:

Rifabutin: Bei Boosterung mit Ritonavir: 150 mg Rifabutin alle zwei Tage oder dreimal pro Woche. Ketoconazol und Itraconazol: Täglich 3 x 600 mg Indinavir.

Sildenafil: maximal 25 mg Sildenafil alle 48 Stunden.

Bewertung: War 1996 einer der ersten PIs, wird inzwischen aufgrund von Nebenwirkungen kaum noch eingesetzt. Sollte mit Ritonavir geboostert werden.

Interferon alpha 2a/2b

Hersteller: Essex (Interferon α-2b als Intron A®, pegyliert auch als PegIntron®) und Roche (Interferon α-2a als Roferon®, pegyliert auch als Pegasys®).

Zulassung und Indikation: Chronische Hepatitis C (IFN α-2b und IFN α-2a), chronische Hepatitis B (nur α-2a). Kaposi-Sarkom (KS) bei > 250 CD4-Zellen/µl (nur α-2a). Pegylierte Interferone sind beim KS offiziell nicht zugelassen.

  • PegIntron®: Injektoren mit 50, 80, 100, 120, 150 µg in 0,5 ml (N1:4, N2:12)
  • Pegasys®: Fertigspritzen mit 135, 180 µg (N1:4, N2:12)
  • Roferon-A®: Fertigspritzen zu 3, 4.5, 9, 18 Mio. IE (N1:6, N3:6/30)
  • Intron A®: Pens mit 18, 30, 60 Mio. IE (N1:2, N2:8)

Dosierung: PegIntron® 1,5 µg/kg 1 x pro Woche. Pegasys® 180 µg 1 x pro Woche.

Standard-Interferone: 6 Millionen Einheiten 3 x pro Woche.

Dauer bei KS je nach Erfolg, bei HCV in Abhängigkeit von HCV-Genotyp und Therapieerfolg. Interferon wird subkutan gespritzt.

Nebenwirkungen: Häufig grippeähnliche Symptome wie Fieber, Muskelschmerzen. Depression (bis hin zu Suizidalität), Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, Persönlichkeitsveränderungen. Anämie, Thrombopenie und Leukopenie. Autoimmunthyreoiditis. Reversibler Haarausfall. Evtl. auch Visusstörungen.

Hinweise, Bewertung: Die grippeähnlichen Symptome treten meist einige Stunden nach der Gabe auf und können durch Paracetamol (vorweg 1.000 mg!) gemildert werden. Alle Nebenwirkungen sind in der Regel reversibel.

Kontraindikationen sind schwere Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, Knochenmarkschädigung, ZNS-Erkrankungen (z. B. Anfallsleiden, schwere Depressionen), nicht kompensierte Schilddrüsen-Funktionsstörungen.

Blutbild zunächst alle zwei Wochen kontrollieren, später monatlich. TSH alle drei Monate. Interferone müssen im Kühlschrank gelagert werden.

Bei Hepatitiden sollten nur die pegylierten Interferone verwendet werden. Die teilweise beschränkten Indikationsbereiche beim KS sollten beachtet werden.

Intelence® siehe Etravirin

Intron A® siehe Interferon

Invirase® siehe Saquinavir

Isentress® siehe Raltegravir

Isoniazid

Hersteller: diverse, deshalb viele Handelsnamen.

Zulassung und Indikation: Kombinationsbehandlung der Tuberkulose. Prophylaktische Behandlung bei Tuberkulinkonversion.

  • Isozid comp® Filmtabletten mit 200, 300, 400 mg INH und 40, 60, 80 mg Vitamin B6 (Pyridoxin-HCl) (N2:50, N3:100)
  • Auch in diversen Kombinationspräparaten (siehe Rifampicin)

Dosierung: Täglich 1 x 200 bis 300 mg (4 bis 5 mg/kg, maximal 300 mg) oral, nur in schweren Fällen i.v. während der ersten beiden Therapiewochen. Zur Prophylaxe von peripheren Neuropathien einmal täglich 100 mg Pyridoxin oral. In Isozid comp® ist Pyridoxin in der Dosierung von 20 mg pro 100 mg Isoniazid enthalten.

Dosierung bei Kindern: Täglich 1 x 6 (bis 10) mg/kg, maxi­mal 300 mg.

Nebenwirkungen: Toxische Hepatitis, häufiger bei älteren Patienten, bei Lebererkrankungen und bei Alkoholabusus. Cave periphere Neuropathie! Isoniazid dann absetzen und mehrere Wochen Pyrido­xin und Vitamin B12. Psychosen, ZNS-Symptome. Fieber, Ausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Anämie, Leukope­nie, Thrombozyto­penie.

Hinweise: Kontraindikationen sind akute Hepati­tis sowie die Anamnese einer INH-induzierten Hepa­topathie bzw. ausgeprägter fieberhafter Reaktionen, ferner periphere Neuropathie, Makro­hämaturie. Immer kombinieren mit Vitamin B6.

Diverse Interaktionen mit Barbituraten, Cycloserin, Theophyllin, Phenytoin und Rifampicin, deren Dosis wegen ZNS-Störungen gegebenenfalls reduziert werden muss. Herabgesetzte Absorption bei gleichzeitiger Gabe Aluminium-haltiger Antazida. Keine Kombination mit D4T, DDI (PNP-Risiko), Vorsicht mit Alkohol.

Zunächst zweiwöchentlich Blutbild, Transaminasen (TA), Bilirubin, Nierenfunktion kontrollieren. Isoniazid absetzen bei TA-Anstieg auf über das 3-fache des Ausgangswertes und Symptomen; bei Anstiegen um das 5-fache auch ohne Symptome.

Itraconazol

Hersteller: Diverse, deswegen diverse Handelsnamen.

Zulassung und Indikation: Histoplasmose, Asper­gillose, resistente Candida-Infektionen (2. Wahl). Auch bei Derma/Nagelmykosen.

  • Sempera Kapseln® à 100 mg (N1:15; N2:30)
  • Sempera 7 Kapseln® à 100 mg (N1:14; N2:28).
  • Sempera Liquid® Saft à 10 mg/ml (150 ml).

Dosierung: Fluconazolresistente Candidosen: 1-2 x 100 mg (bis 2 x 200 mg) täglich, am besten als Saft. Histoplasmose, Aspergillose täglich 2 x 200 mg/Tag.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Schwindel. Toxische Hepatitis.

Hinweise: Um die Resorption zu erhöhen, sind die Kapseln unmittelbar nach einer vollen Mahlzeit einzunehmen. Saure Getränke wie Cola und Apfelsinensaft fördern die Resorption.

Keine gleichzeitige Gabe der Kapseln mit DDI, H2-Blockern, Omeprazol, Antazida. Keine gleichzeitige Gabe (egal ob Kapseln oder Saft) von Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Simvastatin, Lovastatin und Isoniazid (senken die Bioverfügbarkeit von Itraconazol).

Itraconazol erhöht die Serumspiegel von Cyclosporin, Kalzium-Antagonisten, Digoxin, Lovastatin, Simvastatin und Indinavir. Itraconazol hat einen negativ inotropen Effekt und sollte bei herzinsuffizienten Patienten nicht eingesetzt werden.

Bewertung: Wegen zahlreicher Interaktionen und unsicherer Plasmaspiegel ist die Gabe von Itraconazol problematisch. Im Gegensatz zu Fluconazol wirkt es jedoch bei vielen Non-Albicans-Stämmen, Aspergillen, Histoplasmose.

Kaletra® siehe Lopinavir

Kivexa® (USA: Epzicom®)

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Kivexa® Filmtabletten mit 600 mg Abacavir und 300 mg 3TC (N2:30, N3:3×30)

Dosierung: Täglich 1 Tablette.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) sollten statt Kivexa® die Einzelsubstanzen gegeben werden, um die Dosis von 3TC anzupassen.

Nebenwirkungen: Hypersensitivitätsreaktion (HSR) auf Abacavir (siehe dort!). Fraglich leicht erhöhtes Myokardinfarktrisiko (wird kontrovers diskutiert).

Hinweise, Bewertung: Relativ viel verwendetes Kombinationspräparat, bei hoher Viruslast möglicherweise etwas weniger potent, dafür weniger renale und ossäre Probleme als unter der Konkurrenz Truvada®. Bei Abacavir (auch in Ziagen®) ist die Hypersensitivitätsreaktion zu beachten, die mit einer vorherigen HLA-Testung relativ sicher vermieden werden kann. Siehe sonst auch unter 3TC und Abacavir.

Ausführliche Diskussion in diesem Buch: Seite xxx17

Klacid® siehe Clarithromycin

Lamivudin® siehe 3TC (am Anfang des Medikamententeils)

Lexiva® siehe Fosamprenavir

Lopinavir

Hersteller: Abbott.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Kaletra® Filmtabletten mit 200 mg Lopinavir + 50 mg Ritonavir (N1:120)
  • Kaletra® Filmtabletten mit 100 mg Lopinavir + 25 mg Ritonavir (N1:60)
  • Kaletra® Lösung mit 80 mg Lopinavir + 20 mg Ritonavir pro ml (N2:300 ml)

Dosierung: 2 x 2 Tabletten (400 mg Lopinavir/100 mg Ritonavir) oder 2 x 5 ml Lösung. In den USA auch 1 x 4 Tabletten. Die Tabletten mit der niedrigeren Dosis wurden für Kinder entwickelt (in anderen Ländern als Aluvia®)

In Kombination mit Efavirenz (möglicherweise auch Nevirapin) muss die Dosis wahrscheinlich auf 2 x 3 Tabletten oder 2 x 6,5 ml Lösung erhöht werden. Spiegelmessungen!

Nebenwirkungen: Vor allem Diarrhoen, Übelkeit, Dyslipidämien. Seltener Kopfschmerzen, Erhöhungen von Transaminasen.

Hinweise: Die Lösung sollte im Kühlschrank aufbewahrt werden. Bei den Tabletten ist dies nicht erforderlich. Die Lösung enthält Ethanol. Die Einnahme ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Zahlreiche Interaktionen sind zu beachten. Kontraindiziert sind Medikamente, die CYP3A- oder CYP2D6-vermittelt metabolisiert werden: u.a. Flecainid, Propafenon, Terfenadin, Ergotamine, Cisaprid, Midazolam, Triazolam.

Rifampicin und Johanniskraut reduzieren die Wirksamkeit von Lopinavir.

Cave Lovastatin, Simvastatin (Rhabdomyolyse), Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Sildenafil (Blutdruckabfall), Amiodaron, Marcumar, Lidocain, trizyklische Antidepressiva, Quinidin, Cyclosporin, Tacrolimus. Spiegelbestimmungen bei eingeschränkter Leberfunktion, Transaminasenerhöhungen.

Wenn Lopinavir mit DDI kombiniert wird, sollte DDI eine Stunde vor oder zwei Stunden nach Lopinavir eingenommen werden. Die Lopinavir-Lösung enthält Alkohol, daher keine gleichzeitige Gabe von Disulfiram oder Metroconazol. Cave Pille (Kontrazeption unsicher). Evtl. Erhöhung der Methadondosis erforderlich.

Rifabutin-Dosis reduzieren um 75 %, also 1 x 150 mg alle zwei Tage.

Bewertung: Gut wirksamer PI sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten und noch immer eines der meistverwendeten Medikamente in der HIV-Therapie. Nachteile sind die Diarrhoen und oft erheblichen Dyslipidämien, die möglicherweise ausgeprägter sind als unter einigen anderen PIs.

Wie bei allen PIs sind Lipodystrophie und diverse Interaktionen zu beachten.

Maraviroc

Hersteller: ViiV Healthcare (früher Pfizer).

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte erwachsene Patienten mit CCR5-tropen HIV-Stämmen. In den USA Zulassung auch für therapienaive Patienten.

  • Celsentri® Tabletten mit 150 mg (N1:60) und 300 mg (N1:60)

Dosierung: Zweimal täglich 300 mg unabhängig von Nahrungsaufnahme. Je nach begleitender ART sind Dosierungsanpassungen von Maraviroc zu empfehlen:

Medikament Maraviroc-Dosis
Nevirapin, Tenofovir, andere NRTIs keine
Efavirenz ohne gleichzeitigen PI oder anderen starken CYP3A4-Hemmer 2 x 600 mg
Rifampicin ohne gleichzeitigen CYP3A4-Hemmer 2 x 600 mg
Geboosterte PIs (Ausnahme: Tipranavir/r und Fosamprenavir/r → Standarddosierung) 2 x 150 mg
Efavirenz plus gleichzeitigen PI (Ausnahme: Fosamprenavir/r) 2 x 150 mg
Rifabutin + gleichzeitige Gabe von PIs (Ausnahme: Tipranavir/r oder Fosamprenavir/r → Standarddosierung) 2 x 150 mg
Itraconazol, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin 2 x 150 mg

Wichtigste Merksätze: In der Kombination richtet sich die Dosierung immer nach dem PI, bei Kombination aus Inhibitor und Induktor dominiert der Inhibitor.

Bei eingeschränkter Kreatinin-Clearance werden folgende Anpassungen empfohlen:

Krea-
Clear.
(ml/min)

Ohne Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern oder zusam-men mit Tipranavir/r

Bei Komedikation mit starken CYP3A4-Hemmern, z.B.
Lopinavir/r, Darunavir/r,
Atazanavir/r, Ketoconazol

Bei
Komedikation mit Saquinavir/r

50-80

keine Anpassung des Dosierungsintervalls

alle 24 Stunden

alle 24 Stunden

30-49

alle 48 Stunden

<30

alle 72 Stunden

Nebenwirkungen: Gut verträglich, selten Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Übelkeit. In hohen Dosen orthostatische Hypotonie. Vereinzelt Berichte zu CK-Er-höhungen, Mykositiden. Langzeitdaten über mehr als 48 Wochen liegen nicht vor.

Hinweise: Die gleichzeitige Gabe von Maraviroc mit Rifampicin plus Efavirenz wird nicht empfohlen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe von INH plus Cotrimoxazol geboten (Hepatotoxizität). Johanniskraut kann den Maraviroc-Spiegel senken, die Kombination ist zu vermeiden.

Ein Tropismus-Test ist vor dem Einsatz obligat! Derzeit unklare Finanzierung, Anträge an Krankenkassen u.U. erforderlich.

Bewertung: Der erste CCR5-Antagonist bzw. der erste orale Entry-Inhibitor, der für die HIV-Therapie zugelassen wurde. Da Maraviroc nur CCR5-trope Viren hemmt, muss vor einer Therapie der Korezeptortropismus bestimmt werden. Sehr gut verträglich, nicht ganz unkomplizierte Dosisvorschriften.

Mycobutin® siehe Rifabutin

Nelfinavir

Hersteller: Hoffmann-La Roche (Deutschland), Pfizer (USA).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Viracept® Filmtabletten® mit 250 mg (N2:300), außerhalb Europas auch als Filmtabletten mit 625 mg
  • Viracept Pulver®  mit 50 mg/g (N1: 144 g).

Dosierung: Täglich 2 x 1250 mg (2 x 5 Tabletten) oder 3 x 750 mg (3 x 3) zu den Mahlzeiten. Eine Boosterung mit Ritonavir ist nicht sinnvoll.

Nebenwirkungen: Diarrhoen sehr häufig! Auch Meteorismus, seltener Übelkeit. Lipodystrophie, Dyslipidämie, verminderte Glukosetoleranz.

Hinweise: Kontraindiziert sind gleichzeitig u.a. Rifampicin, „Pille“, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Simvastatin, Lovastatin, Johanniskraut. Rifabutin: Rifabutin 1 x 150 mg/Tag und Erhöhung der Nelfinavir-Dosis auf 2 x 1.250 mg oder 3 x 1.000 mg.

Methadon: eventuell Dosiserhöhung. Sildenafil: maximal 25 mg alle 48 Stunden.

Diarrhoen oft durch Loperamid (maximal 16 mg/Tag) beherrschbar.

Bewertung: Abgesehen von häufigen Diarrhoen gut verträglicher PI, der allerdings schwächer ist als geboosterte PIs oder NNRTIs. Auch die hohe Tablettenzahl limitiert den Einsatz. Eine wirkliche Begründung für den Einsatz gibt es kaum noch, u.U. noch in der Pädiatrie, evtl. auch in der Schwangerschaft.

Neupogen® siehe G-CSF

Nevirapin

Hersteller: Boehringer-Ingelheim.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Therapienaive Patienten mit gutem Immunstatus (Frauen > 250, Männer > 400 CD4-Zellen/µl) sollten wegen eines erhöhten Risikos für Hepatotoxizität (siehe unten) Nevirapin eher vermeiden.

Viramune Tabletten® zu 200 mg (N2:60, N3:120).

Viramune Suspension® (N1:240 ml) mit 10 mg/ml.

Dosierung: Täglich 2 x 1 Tablette nüchtern oder zu den Mahlzeiten. Eine zweiwöchige Einschleichphase (1 x 1 Tablette/Tag) reduziert die Exanthemrate.

Nebenwirkungen: Hepatotoxizität (Transaminasenerhöhung 10-15 %), Arzneiexanthem – Vorsicht insbesondere bei gleichzeitigem Auftreten (s.u.). Selten Fieber, Übelkeit, Schläfrigkeit, Kopf- und Muskelschmerzen. Diese können mit und ohne Hepatotoxizität und/oder Exanthem auftreten. Moderate γGT-Erhöhungen.

Wegen der möglichen Hepatotoxizität (mindestens dreifacher Transaminasen-anstieg) sollten die Leberwerte in den ersten zwei Monaten zweiwöchentlich kontrolliert werden – danach zunächst monatlich, da mehr als die Hälfte der hepatotoxischen Episoden nach den ersten 3 Monaten auftreten. Bei Hepatotoxizität ist die Therapie zu unterbrechen, bis die Leberwerte wieder die Ausgangswerte erreicht haben. Wiederbeginn mit 1 x 200 mg. Dosiserhöhung auf 2 x 200 mg erst nach ausgedehnter Beobachtungszeit. Bei erneutem Wiederanstieg definitiv absetzen. Das Risiko ist bei therapienaiven Patienten mit guten CD4-Zellen erhöht (Frauen > 250/µl: 12-fach, Männer > 400/µl: 5-fach). Kein erhöhtes Risiko bei vorbehandelten Patienten.

Ein oft juckendes Exanthem tritt meist in den ersten sechs Wochen auf. Es  kann – bei fehlender Schleimhautbeteiligung und normalen Transaminasen – meist mit Antihistaminika beherrscht werden. Bei schweren Exanthemen Nevirapin absetzen und Steroide geben (zum Beispiel 1 mg/kg Decortin® für 3-5 Tage), ebenso bei zusätzlichen Symptomen wie Fieber, Konjunktivitis, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Unwohlsein. Wenn das Exanthem während der ersten zwei Wochen auftritt, sollte die Dosis bis zur vollständigen Rückbildung nicht erhöht werden. Eine Steroid- oder Antihistaminika-Prophylaxe ist nicht sinnvoll.

Hinweise: Vorsicht bei Leberfunktionsstörungen (Spiegelmessungen). Möglichst keine Kombination mit Rifampicin, Ketoconazol, Johanniskraut und der „Pille“. Dosisanpassung bei Kombination mit Azolen (am ehesten Fluconazol, cave Anstieg des NVP-Plasmaspiegels), Methadon (bei Entzugssymptomatik eventuell Dosiserhöhung von Methadon), Lopinavir (evtl. Dosiserhöhung Kaletra® auf 2 x 4), Atazanavir. Günstiges Langzeitprofil. Insbesondere die Lipide werden meist günstig beeinflusst. Bei längerer Gabe ist die γGT fast immer erhöht (Werte bis 150 U/l können toleriert werden). Nevirapin sollte nicht in der Postexpositionsprophylaxe eingesetzt werden.

Bewertung: Häufig verwendeter NNRTI, der auch erfolgreich in der Prophylaxe der Mutter-Kind-Übertragung eingesetzt wird. Wie bei allen NNRTIs rasche Resistenz-entwicklung. Anfangs durch Allergien und Hepatotoxizität (Dosis einschleichen) etwas belastet, ist die Langzeitverträglichkeit hervorragend (günstiges Lipidprofil!). In 2011 wird mit einer Retard-Formulierung gerechnet.

Norvir® siehe Ritonavir

Pegasys® siehe Interferon

PegIntron® siehe Interferon

Pentacarinat® siehe Pentamidin

Pentamidin

Hersteller: Sanofi Aventis/GlaxoSmithKline.

Zulassung und Indikation: Therapie und Sekundärprophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie bei Kontraindikation für Cotrimoxazol (Überempfindlichkeit, Therapieresistenz). Auch bei viszeraler Leishmaniose.

  • Pentacarinat® Durchstechflaschen mit 300 mg (N1:5; N2:20).

Dosierung: Therapie: Täglich Pentacarinat® 200-300 mg i.v. 5 Tage (4 mg/kg), dann halbe Dosis. In sehr leichten Fällen tägliche Inhalationen mit 300 mg. Bei Nierenfunktionsstörung mit Kreatinin-Clearance von 50 bis 10 ml/min: 4 mg/kg alle 24 bis 36 Stunden; unter 10 ml/min: 4 mg/kg alle zwei Tage.

Prophylaxe: Inhalationen von 300 mg 1-2 x / Monat.

Nebenwirkungen: Bei intravenöser Gabe häufig! Übelkeit, Erbrechen, metallischer Geschmack; Nephrotoxizität (Kreatininanstieg in der 2. Therapiewoche) bis zum Nie­renversagen. Hypo- oder Hyperglykä­mien (noch Monate nach Therapieende möglich), Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen, Pankreatitis. Leukopenie, Thrombozytopenie. Bei Inhalation gelegentlich Hustenreiz, selten Asthma-Anfall.

Hinweise: Inhalation: Pentamidin ist als Aerosol kontraindiziert bei Asthma bronchiale und Therapie mit Betablockern. Bei diversen Lungenerkrankungen ist die Inhalation ineffektiv. Vorher 2 Hübe mit einem ß-Mimetikum (z. B. Berotec®).

Infusionen: Vorsicht bei Leber- oder Niereninsuffizienz, Hyper- oder Hypotonie, Hyperglykämie, Zytopenie. Auf ausreichende Elektrolyt- und Flüssigkeitszufuhr achten. Cave nephrotoxische Medikamente (Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet). Vor, während und nach Infusion von Pentamidin sollte der Patient liegen (Blutdruckabfall!). Pentamidin langsam über 2 Stunden infundieren! Täglich Kontrolle von Harnstoff, Kreatinin, Blutbild, Nüchtern-Blutzucker, Urinstatus und Serumelektrolyte, wöchentlich Bilirubin, alkalische Phosphatase, Transaminasen.

Pyrimethamin

Hersteller: GlaxoSmithKline.

Zulassung und Indikation: Prophylaxe und Behandlung der zerebralen Toxoplasmose. Prophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie.

  • Daraprim® Tabletten mit 25 mg (N2:30)

Dosierung: Toxoplasmosebehandlung: Daraprim® 2 x 2 Tbl. à 25 mg (für 3 Tage, dann Dosis halbieren) plus Leucovorin® 3 x 1 Tbl. à 15 mg/Wo plus entweder Sulfadiazin, Clindamycin oder Atovaquon (zweite Wahl).

In der PCP-Prophylaxe zusammen mit Dapson: Daraprim® 1 x 2 Tbl. à 25 mg/Wo plus Dapson-Fatol® 1 x 1 Tbl. à 50 mg plus Leucovorin® 1 x 2 Tbl. à 15 mg/Wo.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Koliken, Erbrechen, Diarrhoe; Leukopenie, Anämie oder Thrombozytopenie. Selten Krampfanfälle, Tre­mor oder Ataxie.

Hinweise, Bewertung: Pyrimethamin ist kontraindiziert bei einer megaloblastären Anämie nach Folsäuremangel. Vorsicht bei Patienten mit Krampfanfällen, Niereninsuffizienz, Asthma bronchiale oder G6PD-Mangel. Alle Patienten, die Pyrimethamin erhalten, sollten mit Folinsäure substituiert werden, um das Risiko einer Knochenmarksuppression zu verringern. Folsäure bringt nichts, da es in Gegenwart von Pyrimethamin nicht umgewandelt werden kann.

Blutbild anfangs wöchentlich kontrollieren.

Raltegravir

Hersteller: MSD.

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte und unbehandelte HIV-Patienten.

  • Isentress® Filmtabletten zu 400 mg (N1:60).

Dosierung: 2 x 1 Tablette zu 400 mg täglich, mit oder ohne Mahlzeiten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen: Raltegravir ist sehr gut verträglich. In einer Häufigkeit von 1 % bis 10 % beschrieben: Schwindel, Bauchschmerzen, Flatulenz, Obstipation, Hyperhidrose, Arthralgie, Müdigkeit, Schwäche (in den Studien keine Unterschiede versus Plazebo). Wegen des Schwindels kann die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt sein (bislang so nicht gesehen, d. Autor). Rash (mild, selten den Abbruch erfordernd, ebenfalls bislang nicht gesehen). Neuere Fallberichte zu CK-Erhöhungen, Rhadomyolyse, Hepatitis, Schlafstörungen.

Hinweise: Raltegravir wird im Wesentlichen über UGT1A1-vermittelte Glukuronidierung eliminiert, so dass relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen unwahrscheinlich sind. Vorsicht bei starken Induktoren der UGT1A1 –  Rifampicin erniedrigt die Plasmaspiegel von Raltegravir; wenn eine Kombination unvermeidlich sein, eventuell Verdoppelung der Raltegravir-Dosis. Omeprazol oder andere magensäurehemmende Medikamente erhöhen die Plasmaspiegel von Raltegravir. Nur kombinieren, wenn unvermeidlich.

Bewertung: Der erste Integraseinhibitor in der HIV-Therapie; beeindruckend gut verträglich, erstaunliche Wirksamkeit auch bei multiplen Resistenzen. Seit Ende 2009 für therapienaive Patienten zugelassen, dort in bisherigen Studien hocheffektiv. Kommt bei fehlenden Langzeitdaten und der notwendigen BID-Gabe täglich in dieser Patientengruppe aber noch eher zögerlich zum Einsatz.

Rebetol® siehe Ribavirin

Ribavirin

Hersteller: Roche und Essex.

Zulassung und Indikation: Chronische Hepatitis C, nur in Kombination mit Interferon. Die Zulassung für HIV/HCV-Patienten gilt explizit nur für Copegus®.

Dosierung: Täglich 800 mg bei einem Körpergewicht <65 kg, 1000 mg bei 65-85 kg, 1200 mg bei >85 kg. Die Kapseln werden auf 2 Tagesgaben verteilt und zum Essen eingenommen. Therapiedauer abhängig von Genotyp und Therapieerfolg.

  • Copegus Filmtabletten® zu 200 mg (N1:28/42, N2:112/168), 400 mg (N1:14/56)
  • Rebetol Hartkapseln® zu 200 mg (N1:84; N2:168)
  • Rebetol Lösung® mit 40 mg/ml (N1:100 ml)

Nebenwirkungen: Am häufigsten ist eine hämolytische Anämie (Hb-Abfall um mindestens 2 g/dl obligat), daneben gastrointestinale Beschwerden, Kopfschmerzen, Müdigkeit. In Kombination mit NRTIs selten Laktatazidosen, Pankreatitiden.

Hinweise, Bewertung: Ribavirin ist kontraindiziert bei schwerer Herz­erkran­kung, Niereninsuffizienz, dekompensierter Leberzirrhose, Hämoglobinopathien. Potentiell teratogen, kein Einsatz während der Schwangerschaft.

Bei Hämoglobin-Werten < 10 g/dl oder Abfall von deutlich mehr als 2 g/dl: Dosis auf 600-800 mg/Tag reduzieren. Bei < 8,5 g/dl absetzen. Vor Reduktion/Abbruch immer Erythropoetin, Transfusionen erwägen: Dosisreduktionen bei Ribavirin gefährden den Therapieerfolg.

Gleichzeitige Gabe anderer myelosuppressiver Medikamente (AZT!) vermeiden.

Ribavirin erhöht in Kombination mit anderen NRTIs das Risiko einer Laktatazidose. Kontraindikation DDI, aber auch bei D4T und anderen NRTIs Vorsicht! Möglicherweise Antagonismus mit Abacavir (kontrovers).

Eine unter Efavirenz auftretende Depression kann durch Ribavirin verstärkt werden.

Blutkontrollen (Blutbild, OT, PT, Amylase, Lipase) zunächst alle zwei Wochen, später monatlich. Bei unspezifischer Symptomatik Laktat bestimmen!

Rescriptor® siehe Delavirdin

Retrovir® siehe AZT

Reyataz® siehe Atazanavir

Rifabutin

Hersteller: Pharmacia.

Zulassung und Indikation: Infektionen mit Mycobacterium avium complex (MAC) in Kombination mit anderen Substanzen (meist Ethambutol und Azithromycin). Evtl. auch bei Tuberkulose.

  • Mycobutin®, früher Alfacid® (seit 2007 aus dem Handel) Kapseln mit 150 mg  (N2:30; N3:90).

Dosierung: Täglich 300 mg Rifabutin (+ Azithromycin + Ethambutol).

Nieren­funk­tionsstörung: Dosisreduktion um 50 % bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/min. Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Gabe antiretroviraler Medikamente:

Medikament Empfehlung
Atazanavir/r*, Darunavir/r, Fosampre-navir/r, Indinavir/r, Lopinavir/r, Saquinavir/r, Tipranavir/r Rifabutin: 150 mg alle zwei Tage oder dreimal pro Woche (siehe Produktinformation)
Nelfinavir Nelfinavir 2 x 1250 mg + Rifabutin 150 mg/Tag
Delavirdin Rifabutin ist kontraindiziert
Efavirenz Rifabutin: 450 mg/Tag oder 2-3 x 600 mg/Woche
Nevirapin Standarddosierung

* /r = geboostert mit Ritonavir

 

Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Anstieg der Leberenzyme, Ikterus. Uveitis meist nur bei Tagesdosis > 300 mg und gleichzeitiger Therapie mit Clarithromycin oder Fluconazol. Rotfärbung von Urin, Haut- und Körpersekreten (Patienten sollten darüber informiert werden!).

Hinweise: kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen Rifabutin und Rifampicin; ferner bei Throm­bozytopenie und schweren Leberfunktionsstörungen. Anfangs zweiwöchentlich, später monatlich Kontrollen von Blutbild und Leberenzymen. Rifabutin kann u.a. die Wirksamkeit folgender Medikamente herabsetzen: Analgetika, Antikoagulantien, Kortikosteroide, Cyclosporine, Digitalis (mit Ausnahme von Digoxin), Dapson, orale Antidiabetika, orale Kontrazeptiva, narkotische Analgetika, Phenytoin und Chinidin. Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol und Clarithromycin können die Plasmaspiegel von Rifabutin erhöhen. Antazida frühestens drei Stunden nach Rifabutin einnehmen.

Bewertung: Problematische Substanz mit zahlreichen Interaktionen, die in die Hände erfahrener Ärzte gehört.

Rifampicin

Hersteller: Diverse, daher zahlreiche Handelsnamen, auch in Kombinationen (s.u.).

Zulassung und Indikation: Tuberkulose. Nur in Kombinationstherapien!

  • Rifa® Tabletten mit 150, 300, 450, 600 mg Rifampicin (N2:50; N3:100)
  • Eremfat® Sirup mit 20 mg Rifampicin pro ml (N1:60 ml)
  • Eremfat® Injektionsflaschen mit 300 mg und 600 mg (N1:1).
  • Rifinah® oder Tebesium duo®: Filmtabletten mit jeweils 300 mg Rifampicin und 150 mg Isoniazid (N2:50, N3:100)
  • Rifater® oder Tebesium trio®: Dragee bzw. Filmtablette mit jeweils 120 mg Rifampicin, 50 mg Isoniazid, 300 mg Pyrazinamid (N2:50, N3:100)

Dosierung: Täglich 600 mg (Körpergewicht > 50 kg) bzw. 450 mg (Körpergewicht < 50 kg). Am besten morgens und nüchtern nehmen!

Nebenwirkungen: Toxische Hepatitis (bis zu 20 %), Cholestase. Rotfärbung von Urin und anderen Körperflüssigkeiten (Patienten informieren!). Weiche Kontaktlinsen können sich permanent rötlich färben. Häufig sind Allergien. Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen.

Hinweise: Vorsicht bei chronischen Lebererkrankungen. Rifampicin absetzen bei GPT > 100 U/l oder Bilirubin-Erhöhungen (vorsichtige, einschleichende Reexposition nach Normalisierung möglich), ferner bei schweren und an­haltenden Diarrhoen (cave: pseudomem­branöse Kolitis!).

Rifampicin sollte möglichst nicht mit NNRTIs oder PIs kombiniert werden.

Rifampicin beschleunigt den Metabolismus zahlreicher Pharmaka, wodurch deren Wirksamkeit herabgesetzt wird. Dies gilt für Atovaquon, Marcumar, Barbiturate, Benzodiazepine, Beta-Blocker, Clarithromycin, Kontrazeptiva, Steroide, orale Antidiabetika, Cyclosporin, Dapson, Digitalis, Doxycyclin, Erythromycin, Haloperidol, Ketoconazol, Methadon, Phenytoin, Theophyllin, Trimethoprim, Verapamil.  Die Kombination mit Ketoconazol oder Voriconazol ist kontraindiziert.

Antazida, Opiate und Anticholinergika reduzieren die Bioverfügbarkeit von gleichzeitig oral verabreichtem Rifampicin. Um diese Interaktion zu vermeiden, muss Rifampicin einige Stunden vor diesen Präparaten verabreicht werden.

Kein Einsatz in der Schwangerschaft. Blutbild und Leberwerte sollten alle zwei Wochen kontrolliert werden.

Bewertung: Siehe Rifabutin. Nicht mit PIs und NNRTIs kombinieren.

Ritonavir

Hersteller: Abbott.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Als Bestandteil a. in Kaletra® (s. dort).

  • Norvir® Tabletten zu 100 mg (N1:30)
  • Norvir® Saft mit 80 mg pro ml (7,5 ml = 600 mg, N2:450 ml).

Dosierung: Als alleiniger PI nur noch in Ausnahmen: Dann täglich 2 x 600 mg (steigern: 2 x 300 mg Tag 1-2, 2 x 400 mg Tag 3-5; 2 x 500 mg Tag 6-13).             Möglichst nur als Boosterung anderer PIs verwenden. Tägliche Dosierungen:

  • Atazanavir (Reyataz®, 1 x 300 mg): 1 x 100 mg Ritonavir
  • Darunavir (Prezista®, 2 x 600 mg): 2 x 100 mg Ritonavir
  • Darunavir (Prezista®, 1 x 800 mg): 1 x 100 mg Ritonavir
    • Fosamprenavir (Telzir®, 2 x 700 mg): 2 x 100 mg Ritonavir, evtl. auch 1 x 200 mg + 1 x 1400 mg Fosamprenavir (nur unvorbehandelte, nur in USA)
    • Indinavir (Crixivan®, 2 x 800 mg): 2 x 100 mg Ritonavir, evtl. auch 2 x 400 mg Ritonavir + 2 x 400 mg Indinavir.
    • Lopinavir (Kaletra®): Feste Kombination, siehe unter Lopinavir.
    • Saquinavir (Invirase®, 2 x 1000 mg): 2 x 100 mg Ritonavir
    • Tipranavir (Aptivus®): 2 x 200 mg Ritonavir

Nebenwirkungen: Dosisabhängig häufig Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, periorale Parästhesien (Kribbeln), elektrisierende Gefühle an Armen/Beinen. Erhöhte Transaminasen/γGT, Dyslipidämie, Lipodystrophie, selten Diabetes mellitus.

Hinweise: Auch bei den niedrigen Booster-Dosen zahlreiche Interaktionen! Kontraindiziert sind Rifampicin, Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Terfenadin, Encainid, Flecainid, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Simvastatin, Lovastatin, Quinidin, Johanniskraut. Auch Sildenafil sollte vermieden werden.

Vorsicht bzw. möglichst Spiegelmessung bei: Methadon, Immunsuppressiva (Cyclosporin, Tacrolimus), Makroliden (Erythromycin, Clarithromycin), Steroiden, Kalziumantagonisten, trizyklischen und anderen Antidepressiva, Neuroleptika (Haloperidol, Risperidon, Thioridazin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Carbamazepin, Tolbutamid, Rifabutin, Theophyllin, Marcumar.

Bewertung: Einer der ersten PIs, der in der therapeutischen Dosis wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen vermieden werden sollte. In niedrigeren Dosen dagegen als „Boosterung“ für fast alle anderen PIs unverzichtbar, dann auch besser verträglich. Zahlreiche Interaktionen. Die 2010 eingeführten Tabletten müssen nicht mehr gekühlt gelagert werden.

Saquinavir

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Invirase 500® Filmtabletten mit 500 mg Saquinavir (N1:120).

Dosierung: Die Kombination mit Ritonavir ist der Standard: 2 x 1000 mg Saquinavir + 2 x 100 mg Ritonavir.

Nebenwirkungen: Vor allem gastrointestinal: Diarrhoe, Übelkeit, Völlegefühl, Meteorismus. Sonst gut verträglich. Selten Transaminasen- und γGT-Erhöhungen, Kopfschmerzen. Wie bei allen PIs bei längerer Einnahme Lipodystrophie, Dyslipidämie, verminderte Glukosetoleranz.

Hinweise: Kontraindiziert ist die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Triazolam, Ergotamin, Simvastatin, Lovastatin, Johanniskraut. Wenn Saquinavir nicht mit anderen Proteaseinhibitoren kombiniert wird, muss es zu den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bewertung: Saquinavir war 1995 der erste PI, der für die HIV-Therapie zugelassen wurde. Abgesehen von Magen-Darm-Problemen gut verträglich. Aufgrund der Pillenzahl in den Hintergrund gerutscht.

Sempera® siehe Itraconazol

Sobelin® siehe Clindamycin

Stavudin® siehe D4T

Stocrin® siehe Efavirenz

Sulfadiazin

Hersteller: Heyl.

Zulassung und Indikation: Therapie und Prophylaxe der zerebralen Toxoplasmose, nur in Kombination mit Pyrimethamin.

  • Sulfadiazin-Heyl® Tabletten mit 500 mg (N2:30; N3:100).

Dosierung: Als Therapie täglich 4 x 2-3 Tabletten zu 500 mg (Tagesdosis 4-6 g). Als Prophylaxe halbe Dosis (4 x 1 Tablette zu 500 mg) verwenden!

Nierenfunktionseinschränkung: Bei Kreatinin-Clearance von 50 bis 10 ml/min: halbe Dosis. Bei Werten unter 10 ml/min: ein Drittel der Dosis.

Nebenwirkungen: Sehr häufig Allergien mit Pruritus, Fieber und Urtikaria, oft therapielimitierend. Selten Stevens-Johnson-Syndrom. Gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen. Renale Probleme mit Niereninsuffizienz, Kristallurie, Nephrolithiasis in bis zu 7 %. Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Erhöhung der Leberwerte.

Hinweise, Bewertung: Sulfadiazin ist kontraindiziert bei Sulfonamid-Überempfindlichkeit und bei Allergie auf Antidiabetika vom Sulfonyl-Harnstofftyp, Acetazolamid oder Thiazid-Diuretika; ferner bei G6PD-Mangel, Niereninsuffizienz und schweren Leberschäden oder Leberfunktionsstörungen (z. B. akute Hepatitis); und während Schwan­ger­schaft und Still­periode.

Sulfadiazin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffen (orale Antidiabetika), Antikoagulantien, Diphenylhydantoin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe eines Antazidums wird Sulfadiazin in geringerem Ausmaß resorbiert (getrennte Verabreichung im Abstand von 1-2 Stunden).

Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten (mindestens 2 l pro Tag).

Anfangs mindestens wöchentlich Blutbild, GPT, Kreatinin, Harnstoff kontrollieren. Auch Urinkontrollen! Bei Kristallurie Harn alkalisieren.

Sustiva® siehe Efavirenz

T-20 (Enfuvirtide)

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: Vorbehandelte HIV-Patienten mit Therapieversagen/Unverträglichkeit unter ART-Regimen, die zumindest je einen PI, NRTI oder NNRTI enthielten.

  • Fuzeon®  90 mg/ml Pulver und Lösungsmittel (N2:60)

Dosierung: Täglich 2 x 90 mg subkutan.

Nebenwirkungen: Allgemein gut verträglich. Fast alle Patienten haben aber zum Teil schmerzhafte Haut­reaktionen an der Injektionsstelle: Rötung, Entzündung, Verhärtung, Exanthem. In den Zulassungsstudien benötigten etwa 10 % der Patienten zeitweilig Analgetika oder waren kurzfristig in ihren normalen Aktivitäten eingeschränkt. Möglicherweise besteht unter T-20 ein erhöhtes Risiko für bakterielle Pneumonien. Bei Patienten mit Risikofaktoren (geringe CD4-Zahl, hohe Viruslast, Drogenabhängige, Raucher, Lungenerkrankungen in der Anamnese) ist daher erhöhte Wachsamkeit geboten.

Hypersensitivitätsreaktionen mit Hautausschlag, Fieber, Übelkeit, Schüttelfrost, Hypotension oder Transaminasenerhöhungen sind selten (unter 1 %).

Hinweise: Wechselwirkungen nicht bekannt. Injektionsorte: Oberarm, vorderer Hüfte, Abdomen. Injektionsstellen wechseln! Am Rücken möglicherweise weniger Reizungen. Keine Injektion an Stellen mit Entzündungszeichen von früheren Injektionen, in Naevi, Narben oder Hautabschürfungen.

T-20 ist sehr teuer. Nach Roter Liste (Stand Februar 2011) kosten 60 Durchstechflaschen (Pulver + Lösungsmittel) 2371 Euro.

Bewertung: T-20 ist ein Entry-Inhibitor, der nur noch selten bei intensiv vorbehandelten Patienten eingesetzt wird. T-20 muss zweimal täglich subkutan gespritzt werden, ist aber abgesehen von lokalen Hautreizungen sonst gut verträglich. Einsatz wird vor allem limitiert durch die Applikationsform und durch die lokalen Hauterscheinungen.

Ausführliche Diskussion in diesem Buch: Seite xxx25

Tenofovir

Hersteller: Gilead Sciences.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion. Chronische Hepatitis B.

  • Viread® Filmtabletten:300 mg Tenofovir Disoproxilfumarat (N2: 30, N3:3×30)
  • Truvada® Filmtabletten: 300 mg Tenofovir + 200 mg FTC  (N2:30, N3:3×30)
  • Atripla® Filmtbl.: 300 mg Tenofovir + 200 mg FTC + 600 mg Efavirenz (N2:30).

Dosierung: Täglich 1 x 300 mg zu einer Mahlzeit.

Vorsicht Niere: Bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Dosisintervall verdoppeln (alle 48 Stunden). Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (< 30 ml/min) Tenofovir generell vermeiden (nur in Ausnahmen, bei fehlenden Alternativen: alle 72-96 Stunden), bei Hämodialyse alle 7 Tage im Anschluss an eine Hämodialyse.

Nebenwirkungen: Meist sehr gut verträglich. Renale Nebenwirkungen eher selten (Nierenversagen, Tubulopathien einschließlich Fanconi-Syndrom, nephrogener Diabetes insipidus). Möglicherweise Knochenveränderungen (im Tierversuch beobachtet), zunehmend Hinweise auf eine Osteomalazie. Selten Erhöhungen der Leberenzyme. Typisch sind CK-Erhöhungen, die in bis zu 48 % beobachtet werden (Makro-CK, Krankheitswert unklar).

Hinweise: Patienten mit Nierenschäden sollten generell kein Tenofovir erhalten. Dosisreduktion nur bei fehlenden Alternativen. Kontrollen (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat): vor Therapiebeginn, dann alle vier Wochen im ersten Behandlungsjahr und danach alle drei Monate.

Bei Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/min: Nierenfunktion innerhalb einer Woche kontrollieren. Gleichzeitig Bestimmung von Glukose und Kalium im Blut sowie Glukose im Urin. Eventuell Therapieunterbrechung bei Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder Serumphosphat-Konzentration < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Die Kreatinin-Clearance – ausgedrückt in ml/min – berechnet sich wie folgt:

Frauen: (1,04 x (140-Alter) x kg) / Kreatinin (µmol/l)

Männer: (1,23 x (140-Alter) x kg) / Kreatinin (µmol/l)

Die gleichzeitige Gabe mit Medikamenten, die ebenfalls durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann zu erhöhten Serumkonzentrationen beider Substanzen führen: Cidofovir, Aciclovir, Valaciclovir, Ganciclovir, Valganciclovir.

Die Kombination mit DDI sollte generell vermieden werden (bei gleichzeitiger Gabe steigen die Cmax und AUC von DDI um 28 % bzw. 44 % an). Wenn unvermeidbar: DDI-Dosis auf 250 mg reduzieren und zeitlichen Abstand von 2 Stunden einhalten). Atazanavir und Lopinavir erhöhen die Tenofovir-Spiegel. Tenofovir senkt die Plasmaspiegel von Atazanavir (immer mit 100 mg Ritonavir boostern).

Bewertung: Tenofovir DF ist die oral bioverfügbare Prodrug von Tenofovir, einem azyklischen Nukleotidanalogon. Insgesamt gut verträglich, gering mitochondrial toxisch. Zu beachten sind allerdings die potentielle Nephrotoxizität und einige Interaktionen (DDI, Atazanavir). Hervorragend wirksam gegen Hepatitis-B-Viren, seit April 2008 auch offiziell für die Therapie der Hepatitis B zugelassen.

Tipranavir

Hersteller: Boehringer-Ingelheim.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion bei erwachsenen Patienten, die entweder mehrfach vorbehandelt sind und Resistenzen gegen mehrere PIs haben.

  • Aptivus® Weichkapseln mit 250 mg (N1:120).

Dosierung: 2 x 500 mg Tipranavir plus 2 x 200 mg Ritonavir zu den Mahlzeiten.

Nebenwirkungen: vor allem gastrointestinal: Diarrhoe, Übelkeit. Transaminasen-erhöhungen werden bei mindestens 6 % der Patienten beobachtet, in seltenen Fällen klinische Hepatitis bis zum Leberversagen. Häufiger als bei anderen PIs Dyslipidämien (20 %). Selten Hautausschlag (urtikariell oder makulopapulös). Vereinzelte Berichte zu intrakraniellen Blutungen bei Risikopatienten (Kausalität unklar).

Hinweise: Tipranavir ist Substrat, Aktivator und Hemmstoff von Cytochrom CYP3A und sowohl Substrat als auch Hemmstoff des P-Glykoproteins. Es muss daher mit diversen Interaktionen gerechnet werden (siehe Tabelle). Tipranavir senkt die Serumspiegel anderer PIs deutlich (keine Kombination!). Fluconazol und Clarithromycin erhöhen die Serumspiegel von Tipranavir (TDM!), Antazida reduzieren sie um 30 %: zeitlich versetzt dosieren. Rifampicin reduziert die Tipranavir-Spiegel um 80 %: kontraindiziert. Tipranavir/r erhöht die Serumspiegel von Atorvastatin um das 8-10 fache (andere Statine wie Pravastatin oder Fluvastatin verwenden). Dosisreduktion um mindestens 75 % auch für Rifabutin: 150 mg alle zwei Tage oder dreimal pro Woche. Tipranavir senkt die Plasmaspiegel von Abacavir und AZT um 40 bzw. 35 % (Relevanz unklar). DDI nur in zweistündigem Abstand einnehmen.

 

Medikamente, die unter Tipranavir-Behandlung kontraindiziert sind*
Antiarrhythmika Amiodaron, Bepridil, Flecainid, Propafenon, Quinidin
Antihistaminika Astemizol, Terfenadin
Ergotamin-Derivate (Dihydro)-Ergotamin, (Methyl)-Ergonovin
Prokinetika Cisaprid
Neuroleptika Pimozid
Sedativa/Hypnotika Midazolam oral, Triazolam

Kontraindiziert bei Leberzirrhose (Child-Pugh B and C). Cave chronische Hepatitis B- oder Hepatitis C. Vor und während der Therapie Transaminasen (in den ersten 6 Monaten monatlich!), Cholesterin und Triglyzeride bestimmen. Bei Verhütungsmitteln auf Östrogen-Basis scheint ein Hautausschlag häufiger zu sein.

Bewertung: Der erste nicht-peptidische PI, der in zwei großen Studien an intensiv vorbehandelten Patienten anderen geboosterten PIs überlegen war. Wichtige Salvage-Substanz, moderat hepatotoxisch, muss mit erhöhten Ritonavir-Dosen geboostert werden. Zahlreiche Interaktionen sind zu beachten.

Trizivir®

Hersteller: ViiV Healthcare (früher GlaxoSmithKline).

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Trizivir Filmtabl.® mit 150 mg 3TC + 300 mg AZT + 300 mg Abacavir (N3: 60).

Dosierung: Täglich 2 x 1 Tablette. Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) sollten statt Trizivir® die Einzelsubstanzen gegeben werden, um die Dosierung von 3TC und AZT anzupassen.

Nebenwirkungen: Vor allem gastrointestinal, siehe auch die Einzelsubstanzen. Hinsichtlich mitochondrialer Toxizität bestehen möglicherweise additive Effekte.

Hinweise, Bewertung: Hypersensitivitätsreaktion beachten (siehe Abacavir, Einzelsubstanzen. Trizivir® ist nicht so effektiv wie „divergente“ Kombinationen. Weitere Nachteile: Mitochondriale Toxizität, Abacavir-HSR, einmal tägliche Gabe nicht möglich. Deswegen ist Trizivir® heute nur noch Option bei Compliance-Problemen und interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase). Wegen Abacavir evtl. Vorsicht bei kardiovaskulären Risikoprofil.

Truvada®

Hersteller: Gilead Sciences.

Zulassung und Indikation: HIV-Infektion.

  • Truvada® Filmtabletten: 300 mg Tenofovir + 200 mg FTC  (N2:30, N3:3×30)

Dosierung: Truvada®: Täglich 1 x 1 Tablette.

Vorsicht bei Nierenfunktionsstörungen, hier Truvada® generell vermeiden. Wenn keine Alternativen möglich sind: bei einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min Dosisreduktion auf 1 Tablette alle zwei Tage, darunter Truvada® nicht einsetzen.

Nebenwirkungen: Monitoring der Nierenwerte, siehe Tenofovir.

Hinweise: Siehe Tenofovir. Bei koinfizierten Patienten mit chronischer Hepatitis B ist Truvada® vorzugsweise zu verwenden, da sowohl Tenofovir und FTC eine HBV-Wirkung besitzen – bei Absetzen ist eine Exazerbation der Hepatitis möglich. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Resorption von Truvada® nicht.

Bewertung: Gilt als Standard-Backbone jeder Therapie. Insgesamt subjektiv sehr gut verträglich und momentan wohl das meistverschriebene HIV-Präparat überhaupt. Allerdings sind renale und ossäre Funktionsstörungen zu beachten (siehe Tenofovir).

Valcyte® siehe Valganciclovir

Valganciclovir

Hersteller: Hoffmann-La Roche.

Zulassung und Indikation: Orale Induktions- und Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis.

  • Valcyte® Tabletten mit 450 mg (N1:60).

Dosierung: Als Induktion täglich 2 x 900 mg über 3 Wochen (oder bis zur Vernarbung der CMV-Läsionen), danach Suppressionstherapie 1 x 900 mg täglich. Sollte zu den Mahlzeiten eingenommen werden!

Bei Nierenfunktionseinschränkung gelten folgende Dosierungen:

KrCl (mL/min) Induktionstherapie Suppressionstherapie
60 900 mg zweimal täglich 900 mg einmal täglich
40 – 59 450 mg zweimal täglich 450 mg einmal täglich
25 – 39 450 mg einmal täglich 450 mg jeden zweiten Tag
10 – 24 450 mg jeden zweiten Tag 450 mg zweimal pro Woche

Nebenwirkungen: häufig Leukopenie, aber auch Thrombozytopenie, Anämie. Gastrointestinale Beschwerden mit Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe sind häufiger als bei intravenöser Therapie mit Ganciclovir.

Hinweise: Während der Induktion mindestens 2-3 x/Woche Blutbildkontrolle. Absetzen bei Neutrophilen unter 500/µl (ggf. G-CSF!). Kontraindikation bei Neutropenie < 500/µl, Thrombopenie < 25.000/µl sowie gleichzeitiger Chemotherapie (Kaposi-Sarkom, NHL). Vorsicht bei DDI, da Valganciclovir die DDI-Spiegel verdoppelt (Toxizität!). Valganciclovir ist potenziell teratogen und karzinogen; eine sichere Empfängnisverhütung ist daher notwendig.

Die Substanz ist sehr teuer! Sie sollte bei ausreichender Immunrekonstitution abgesetzt werden (siehe Kapitel AIDS).

Bewertung: Das erste oral gut wirksame CMV-Medikament, hat alle anderen CMV-Therapien weitgehend verdrängt. Als Prodrug von Ganciclovir ähnliches Nebenwirkungsprofil: Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Vfend® siehe Voriconazol

Videx® siehe DDI

Viracept® siehe Nelfinavir

Viramune® siehe Nevirapin

Viread® siehe Tenofovir

Vistide® siehe Cidofovir

Voriconazol

Hersteller: Pfizer.

Zulassung und Indikation: Invasive Aspergillosen; Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten; Fluconazol-resistente, schwere invasive Candida-Infektionen (auch mit C. krusei); Behandlung schwerer Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

  • Vfend® Tabletten mit 50 mg und 200 mg (N1:30, N3:100)
  • Vfend® Trockensaft mit 40 mg/ml (N1:1).
  • Vfend® Injektionsflaschen mit 200 mg (N1:1 Flasche).

Dosierung – Intravenöse Gabe: Initialdosis am Tag 1: 6 mg/kg alle 12 h; dann 4 mg/kg alle 12 h. Orale Gabe: Initialdosis am Tag 1: 400 mg alle 12 h; dann 200 mg alle 12 h. Unter 40 kg orale Dosierungen halbieren.

Kinder (2 bis <12 Jahre): 7 mg/kg 2x/d intravenös; 200 mg 2x/d oral.

Nebenwirkungen: Am ehesten erhöhte Transaminasen, Hautausschlag und Sehstörungen (zu helle Bilder, verschwommenes Sehen, Lichtempfindlichkeit oder Veränderungen des Farbsehens) in ca. 30 %, treten meist 30 Minuten nach Einnahme von Voriconazol auf und dauern etwa 30 Minuten an.

Eher selten bestehen Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, abdominale Schmerzen.

Hinweise: Voriconazol wird durch Cytochrom 450-Enzyme metabolisiert. Die Serumspiegel von Voriconazol werden durch einige Medikamente so stark reduziert, dass die gleichzeitige Gabe kontraindiziert ist: Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirkende Barbiturate.

Die Serumspiegel einiger Medikamente werden durch Voriconazol so stark erhöht, dass eine Komedikation kontraindiziert ist: Sirolimus, Ergotamin-Derivate, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid and Chinidin.

Kontraindiziert ist ferner die gleichzeitige Gabe von Rifabutin.

Bei gleichzeitiger Gabe von NNRTIs oder PIs (Ausnahme: Indinavir) oder  einer Reihe weiterer Substanzen (Cyclosporin, Tacrolimus, Antikoagulantien, Digoxin, Statine, Kalzium-Antagonisten, Vincristin, Vinblastin, Phenytoin, Omeprazol) sind eventuell Dosismodifikationen notwendig. Näheres siehe Produktinformation.

Voriconazol-Tabletten sollten eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Starke Sonnenexposition der Haut vermeiden. Nachts nicht Autofahren (wegen potentieller Sehstörungen).

Bewertung: Oral verfügbares Azol-Antimykotikum, das bei invasiver Aspergillose Mittel der Wahl ist. Wirksam auch bei invasiven Candida-Infektionen und verschiedenen Hyphomyceten.

Zerit® siehe D4T

Ziagen® siehe Abacavir

Zidovudin® siehe Retrovir

Zovirax® siehe Aciclovir

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Filed under Antiretrovirale und wichtige Medikamente, Teil 7 Medikamente

6.3. ART 2011/2012: Hinterm Horizont geht’s weiter

– Christian Hoffmann –

Mit dem PI Darunavir, dem NNRTI Etravirin, dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden – darunter selbst jene, bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte, das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten, bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken, sondern grundsätzlich für alle Patienten. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre, sondern Jahrzehnte – was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. Die Auswahl muss weiter wachsen. Neue Medikamente müssen entwickelt werden, die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen, sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen.

Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen, die nach dem heutigen Stand (April 2011) das meiste versprechen.

Neue Pharmakoenhancer (PKEs)

Viele antiretrovirale Medikamente, darunter fast alle PIs, aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir, müssen geboostert werden, um die Pharmakokinetik zu verbessern. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. die Norvir®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. Im Februar 2009 auf der CROI wurden erstmals neue, so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt, die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. Vorteil dieser Substanzen, die das CYP3A-System inhibieren, könnte der Umstand sein, dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt.

Cobicistat (GS-9350) ist ein PKE der Firma Gilead, der in ersten klinischen PK-Studien ähnliche Booster-Effekte wie Ritonavir hatte (German 2009). In einer randomisierten Phase-II-Studie an 79 ART-naiven Patienten, die neben TDF+FTC noch Atazanavir erhielten, war der Effekt von Cobicistat mit dem von Ritonavir vergleichbar (Cohen 2011). Cobicistat wird auch in einer QUAD-Pille entwickelt, die die vier Gilead-Substanzen Tenofovir, FTC, den Integrasehemmer Elvitegravir und eben Cobicistat enthält. In einer ersten Phase II-Studie wurde die QUAD-Pille bei 71 therapienaiven Patienten doppelblind gegen Atripla® getestet, mit vergleichbarem Effekt nach 24 Wochen (Cohen 2011). Cobicistat scheint gut verträglich, allerdings gab es in der QUAD-Studie leichte Kreatinin-Erhöhungen – möglicherweise Ausdruck einer verringerten tubulären Kreatinin-Sekretion und somit kein Zeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion. Allerdings könnten sich klinische Probleme in der Beurteilung der Kreatinin-Werte unter der QUAD-Pille ergeben, die ja auch das potentiell nephrotoxische Tenofovir enthält. Dennoch: Laut der bekanntlich in Sachen Nephrotoxizität erfahrenen Firma laufen weitere Studien.

SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia, der selbst keine HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). In einer ersten klinischen Studie erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus verschiedene PIs. Die Verträglichkeit war gut, die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. Der Booster-Effekt hielt lange an. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. Auch der Einsatz mit HCV-Proteasehemmern soll geprüft werden. Die Website wirkt indes seltsam leblos, seit Februar 2009 keine Neuigkeiten mehr. Was ist da los?

PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam, Maraviroc und Darunavir wurden im Oktober 2009 abgeschlossen, Ergebnisse sind noch nicht publiziert.

TMC-558445 von Tibotec Pharmaceuticals befindet sich derzeit in Phase-I-Studien, Ergebnisse liegen ebenfalls noch nicht vor.

Neue Formulierungen

Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren, Einnahme erleichtern. Mit Invirase 500®, Truvada®, Kivexa®, Atripla® und auch den neuen Norvir®-Tabletten sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung.

Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung (Battegay 2009). Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. Ende 2010 wurden die ersten Daten der VERxVE-Studie vorgestellt, in der insgesamt 1.011 therapienaive Patienten zusätzlich zu TDF+FTC entweder klassisches oder neu formuliertes Nevirapin erhielten. Nach 48 Wochen waren im Einmal-Arm 81 % unter der Nachweisgrenze, verglichen mit 76 % im herkömmlichen Arm (Gathe 2010). Die Zulassung für Viramune retard® ist inzwischen beantragt, mit ihr wird noch in 2011 gerechnet.

Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das, obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). In Europa, wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird, wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein.

Zerit® PRC (PRC = „prolonged release capsule“ oder XR = „extended release“) ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002), die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde, jedoch nie auf den Markt kam – D4T ist zu „out“. Stattdessen wird versucht, D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein, die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008). Angeblich entwickelt sie BMS unter dem Namen Festinavir weiter.

Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen, wie die Erfahrungen aus Afrika, Indien oder Thailand zeigen. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004, Marier 2007). In den Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC, fixed drug combination) häufig eingesetzt, darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin, das es zum Beispiel als Triomune (Cipla), GPO-vir (GPO), Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle.

Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen

Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona.

Battegay ME, Arasteh K, Plettenb erg A. Assessment of the steady-state PK parameters of two extended release (XR) nevirapine (NVP) tablets 400 mg and 300 mg QD compared with immediate release (IR) NVP tablets 200 mg BID in HIV-1-infected patients – the ERVIR study. Abstract PE 4.1/2, 12th EACS 2009, Cologne.

Cai Y, Klein C, Roggatz U, et al. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Abstract 52LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.

Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:F7-12.

Gathe J, Knecht G, Orrell C, et al. 48 week (Wk) efficacy, pharmacokinetics (PK) and safety of once a day (QD) 400 mg nevirapine (NVP) extended release formulation (XR) for treatment of antiretroviral (ARV) naive HIV-1 infected patients (Pts) [VERxVE]. Abstract H-1808, 50th ICAAC 2010, Boston.

German P, Warren D, West S, Hui J, Kearney BP. Pharmacokinetics and bioavailability of an integrase and novel pharmacoenhancer-containing single-tablet fixed-dose combination regimen for the treatment of HIV. J AIDS 2010, 55:323-9.

Gulnik S, Eissenstat M, Afonina E, et al. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer. Abstract 41, 16th CROI 2009, Montréal.

Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris.

Klein CE, Chiu YL, Causemaker SK, et al. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 100/25 mg tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 mg tablet at a dose of 400/100 mg and predicted dosing regimens in children Abstract P4.1/01, 11th EACS 2007, Madrid.

Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Lancet 2004, 364:29-34.

Marier JF, Dimarco M, Guilbaud R, et al. Pharmacokinetics of lamivudine, zidovudine, and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. J Clin Pharmacol 2007;47:1381-9.

Ramanathan S, Warren D, Wei L, Kearney B. Pharmacokinetic boosting of atazanavir with the pharmacoenhancer GS-9350 versus ritonavir.  Abstract A1-1301/34, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Weber J, Weberova J, Vazquez A, et al. Drug susceptibility profile of OBP-601, a novel NRTI, using a comprehensive panel of NRTI- or NNRTI-resistant viruses. Abstract 726b, 15th CROI 2008, Boston

Neue Nukleosidanaloga (NRTIs)

Nach dem Ende von Dexelvucitabine 2006 gibt es kaum noch NRTIs mit realistischen Chancen – es scheint schwierig zu sein, NRTIs zu finden, die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine gute Wirkung gegen resistente Viren haben. Es scheint unwahrscheinlich, dass es jemals eine der hier aufgezählten Substanzen auf den Markt schaffen wird. Viele sind bereits in der Versenkung verschwunden.

Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon, das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird und eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV hat (Corbett 2001). Nach Veränderungen an den Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) zog Gilead Anfang 2004 den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurück. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man, von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt, weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert, um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1,97 Logstufen nach 10 Tagen. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2010), die nicht durch Interaktionen erklärbar sind (Hurwitz 2010). Die entscheidende Frage wird sein, ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. Phase II-Studien laufen.

Apricitabine (ATC, AVX-754, früher SPD-754) ist ein heterozyklisches Cytidin-Analogon, das 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. In vitro behält ATC, das chemisch 3TC ähnelt,  seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Gu 2006), allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). In einer plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1,2-1,4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0,7-0,9 Logstufen (Cahn 2010). Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen und auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). ATC wurde gut vertragen, am häufigsten scheinen Cephalgien und Rhinitis zu sein (Gaffney 2009). Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme, meist eine Hyperpigmentation. ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652, unter dem Affen an einer schweren, degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC, die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Im Mai 2010 scheiterten Verhandlungen mit großen Pharmafirmen, so dass die Weiterentwicklung vorerst gestoppt wurde – eine Zukunft ist fraglich.

Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon  – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. Präklinisch sah DOT, das chemisch DAPD ähnelt, relativ gut aus (Chung 2005, Liang 2006). Derzeit forscht man an Prodrugs, klinische Studien lassen auf sich warten (Liang 2009).

EFdA oder 4′-ethynyl-2-fluoro-deoxyadenosine scheint Tierversuchen an Affen zufolge scheint es einer der effektivsten NRTIs aller Zeiten zu sein. Die SIV-Viruslast sank nach 7 Tagen um 2-3 Logstufen (Parniak 2009). Offenbar wird die Substanz als potentielles Mikrobizid evaluiert.

Elvucitabine (oder ACH-126,443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) und gegen HIV und HBV wirksam. In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv (Fabrycki 2003). Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen, doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0,7-0,8 Logstufen nach 28 Tagen. Die Studie wurde allerdings abgebrochen, da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine, allerdings wohl auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). Geht also die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer kleinen Phase II-Studie an 77 therapienaiven Patienten (mit Efavirenz und Tenofovir) war Elvucitabine über 96 Wochen in etwa vergleichbar mit 3TC (DeJesus 2010). Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben, eine Inhibierung von Drug-Transporter-Systemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009).

Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma, der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Man hofft, dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIV-Patienten wurde Fosalvudine gut vertragen, nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1,0 Logstufen (Cahn 2007). Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. Untersuchungen an Ratten weisen allerdings auf eine beachtliche mitochondriale Toxizität hin (Venhoff 2009). Weiterentwicklung fraglich.

Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997, Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich, allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0,7 Logstufen erreicht (Girard 2000). Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche, um neue Studien angehen zu können. Seither herrscht Funkstille – so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können.

GS-7340 ist eine Weiterentwicklung von Tenofovir, durch die sich wohl höhere Tenofovir-Konzentration in peripheren Blutzellen erreichen lassen. GS-7340 wurde in verschiedenen Dosen bei 30 HIV-Patienten gegen Tenofovir getestet. Nach 2 Wochen war die Viruslast um bis zu 1,71 Logstufen versus 0,94 abgesunken. Mit einer besseren Wirksamkeit bei insgesamt niedrigerer systemischer Tenofovir-Exposition scheint hier ein viel versprechendes Tenofovir-Backup zu entstehen (Markowitz 2011). Angesichts des Erfolgs von Tenofovir dürfte die Firma allerdings keine Eile haben, zu schnell eine Konkurrenz aufzubauen.

Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI, der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0,7 Logstufen. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist, ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. Die D67N-Mutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. Saquinavir (Sitdykova 2003). Es fällt allerdings schwer, einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen.

Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Für beide Enantiomere gibt es evtl. unterschiedliche Resistenzpfade, wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0,4 Logstufen (Cahn 2007). In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. Große Firmen, die Racivir weiter entwickeln könnten, haben offenbar kein Interesse.

Stampidin ist ein Nukleosidanalogon, das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt, Daten stehen noch aus.

Aus den Augen, aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt:

  • Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
  • Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte, 2006, Pankreatitiden, inzwischen überlegt die Firma Pharmasset, ob es vielleicht doch weitergehen soll
  • dOTC von Biochem Pharma, Toxizität in Affen
  • FddA (Lodenosin®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
  • KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals, Juni 2008, wegen Wirkungslosigkeit
  • Lobucavir von BMS, Kanzerogenität
  • MIV-210 von Medivir/Tibotec, Einstellung im Oktober 2007, wird jetzt als HBV-Medikament getestet
  • MIV-310 (Alovudin, FLT) von Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
  • SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761

Neue NNRTIs

Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Beflügelt durch diesen Erfolg, scheint sich die Pharmaindustrie wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen.

Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1,2 Logstufen – allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Kombiniert mit Lopinavir, steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005), es werden Dosisanpassungen notwendig werden. Bei einem Wechsel von Efavirenz auf Rilpivirin zeigten sich allerdings anfangs niedrige Spiegel, deren Relevanz noch unklar ist (Crauwels 2011).

In einer offen randomisierten Phase IIb–Studie war die Wirkung mit der von Efavirenz nach 96 Wochen vergleichbar, bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen (Pozniak 2010). Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei doppelblind-randomisierten Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei 1.368 therapienaiven Patienten getestet. Nach 48 Wochen zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit bei insgesamt sogar besserer Verträglichkeit (Cohen 2010). Resistenzen bzw. virologisches Versagen wurde allerdings unter Rilpivirin häufiger beobachtet (9,0 versus 4,8 %).

Die anfänglich beobachtete QT-Verlängerung unter Rilpivirin scheint nicht relevant zu sein (Vanveggel 2009), auch das Risiko einer Teratogenität ist gering (DEsmidt 2009). Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension, bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden, die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). Rilpivirin wird derzeit auch im Rahmen von Kombinationspräparaten (zusammen mit TDF+FTC) gegen Efavirenz getestet.

GSK-2248761 (GSK 761, früher IDX-899) ist ein neuer NNRTI von ViiV. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1,8 Logstufen (Zala 2008). Die Halbwertzeit ist lang (Zhou 2009). Anfang 2011 stoppte die FDA zumindest vorläufig die laufenden klinischen Studien, nach dem zerebrale Krampfanfälle beobachtet worden waren. Trotz der Beteuerungen von ViiV, dass dies noch nicht das Ende wäre: Weiterentwicklung mehr als fraglich.

Lersivirin (UK 453,061) ist auch ein neuer NNRTI von ViiV Healthcare mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Corbeau 2010). Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Davis 2010). Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2,0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2009).

RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. Die Resistenzbarriere soll hoch, das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1,8 Logstufen nach 7 Tagen, bei guter Verträglichkeit (Moyle 2010). Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug, dass es Phase IIb-Studien geben soll. Allerdings: Die Website der Firma ist verdächtig leer zu dem Thema…

Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

  • Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?)
  • BIRL355 BS – von Boehringer, in 2007 Probleme mit Metaboliten
  • Calanolide A von Sarawak, wohl zu schwach wirksam
  • Capravirin (AG1549) von Pfizer, zu schwach
  • DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
  • DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
  • Emivirin (MKC-442, Coactinon) – von Triangle, zu schwach (Me-too)
  • GW420867X,  GSK, klassisches Me-too-Präparat
  • GW8248 und GW5624, GSK, u.a. zu schlechte Bioverfügbarkeit
  • HBY-097,  Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
  • Loviride,  Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in der CAESAR-Studie
  • MIV-150, Medivir/Chiron, schlecht bioverfügbar, w. als Mikrobizid entwickelt
  • PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich (Me-too)
  • TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar

Literatur zu neuen NNRTIs

Cohen C, Molina JM, Cahn P et al. Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and THRIVE, two double-blind, randomised phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naïve HIV-1-infected patients. Abstract THLBB206, 18th IAC 2010, Vienna.

Corbau R, Mori J, Phillips C, et al. Lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor with activity against drug-resistant human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:4451-63.

Crauwels H, Vingerhoets J, Ryan R. Pharmacokinetic parameters of once-daily TMC278 following administration of EFV in healthy volunteers. Abstract 630, 18th CROI 2011, Boston.

Davis J, Hackman F, Ndongo MN, et al. Safety and tolerability of lersivirine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, during a 28-day, randomized, placebo-controlled, Phase I clinical study in healthy male volunteers. Clin Ther 2010, 32:1889-95.

Desmidt M, Willems B, Dom P, et al. Absence of a teratogenic potential from a novel next-generation NNRTI, TMC278. Abstract PE7.1/4, 12th EACS 2009, Cologne.

Fätkenheuer G, Staszewski S, Plettenberg A, et al. Activity, pharmacokinetics and safety of lersivirine (UK-453,061), a next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, during 7-day monotherapy in HIV-1-infected patients. AIDS 2009, 23:2115-22..

Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston.

Hamatake R, Zhang Z, Xu W, et al. RDEA806, a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Abstract 1662, 47th ICAAC 2007, Chicago.

Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, et al. Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. Abstract PE4.3/1, 10th EACS 2005, Dublin.

Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9.

Moyle G, Boffito M, Stoehr A, et al. Phase 2a randomized controlled trial of short-term activity, safety, and pharmacokinetics of a novel nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, RDEA806, in HIV-1-positive, antiretroviral-naive subjects. Antimicrob Agents Chemother 2010, 54:3170-8.

Pozniak AL, Morales-Ramirez J, Katabira E, et al. Efficacy and safety of TMC278 in antiretroviral-naive HIV-1 patients: week 96 results of a phase IIb randomized trial. AIDS 2010, 24:55-65.

Richman D, Jakubik J, Chapron C, et al. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 729, 15th CROI 2008, Boston.

Vanveggel S, Buelens A, Crauwels H, et al. TMC278 25mg QD has no effect on corrected QT interval in a study in HIV-negative volunteers. Abstract PE7.1/2, 12th EACS 2009, Cologne.

Verloes R, van’t Klooster G, Baert L, et al. TMC278 long acting – a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Abstract TUPE0042, 17th IAC 2008, Mexico City.

Zala C, Murphy R, Zhou XJ, et al. IDX899, a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects. Abstract THAB0402, XVII IAC 2008, Mexico City.

Zhou XJ, Pietropaolo K, Damphousse D, et al. Single-dose escalation and multiple-dose safety, tolerability, and pharmacokinetics of IDX899, a candidate human immunodeficiency virus type 1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:1739-46.

Neue Proteasehemmer

Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden (Review: Pokorná 2009).

DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. Nachdem lange nichts zu hören war, scheint eine neuere Studie, die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PK-Verbesserung zeigte, die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2008).

PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma, die inzwischen mit Merck kooperiert. Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert, welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PI-multiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen gut aus, auch die lange Halbwertszeit von 30-37 Stunden macht die Substanz interessant. 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen, man will sich bei Merck Prodrugs widmen.

SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2008). Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N, I47V, R57K und I84V erhalten. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet.

SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut.

TMC-310911 ist ein neuer PI von Tibotec. Er wird derzeit zusammen mit dem Booster-Medikament TMC-558445 in Phase I-Studien untersucht. Daten liegen noch nicht vor.

Aus den Augen aus dem Sinn – PIs, deren Entwicklung eingestellt wurde:

  • AG-001859 – von Pfizer
  • Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt
  • DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite
  • GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead
  • JE-2147 (AG1776, KNI-764) – von Pfizer, seit 1999 nichts Neues
  • KNI-272 (Kynostatin) – ungünstige PK-Daten
  • Mozenavir (DMP-450) – von Gilead, Me too (keine Vorteile erkennbar)
  • RO033-4649 – von Roche, Saquinavir wohl zu ähnlich
  • SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit
  • TMC-126 – Tibotec konzentrierte sich seinerzeit auf Darunavir

Literatur zu neuen PIs

Cherry CL, Hoy JF, Rowe JS, Krum H, Mills J, Lewin SR. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17, a novel HIV-protease inhibitor pro-drug, using sodium bicarbonate and ritonavir. Curr HIV Res 2008, 6:272-5.

Dandache S, Sevigny G, Yelle J, et al. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100, a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4036-43.

Gulnik S, Afonina E, Eissenstat M, Parkin N, Japour A, Erickson J. SPI-256, a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501, 13th CROI 2006, Denver.

Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17

Mimoto T, Nojima S, Terashima K. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoyl-allophenylnorstatine structure. Bioorg Med Chem 2008, 16:1299-308.

Pokorná J, Machala L, Řezáčová P Konvalinka J. Current and Novel Inhibitors of HIV Protease. Viruses 2009, 1:1209-1239. http://www.mdpi.com/1999-4915/1/3/1209/htm

Wu JJ, Stranix B, Milot G, et al. PL-100, a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. Abstract H-253, 46th ICAAC 2006, San Francisco.

Neue Entry-Inhibitoren

Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen:

  1. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren)
  2. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich
  3. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren)

Attachment-Inhibitoren, Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt, obwohl sehr heterogen, als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Klar scheint schon jetzt, dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden, manche sind es bereits.

Neue Attachment-Inhibitoren

Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. Beides wird derzeit untersucht, und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen, sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann.

Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990, Schooley 1990). Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte, funktionierte im Menschen leider nicht, wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle, aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor, hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“.

BMS-663068 ist ein Attachment-Inhibtor der Firma BMS. Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle. Es bindet also nicht wie Ibalizumab (s. unten) an den CD4-Rezeptor. Die Substanz sorgte unlängst auf der CROI für Aufsehen (Nettles 2011). Die Viruslast sank zwischen 1,2 und 1,8 Logstufen, das Maximum der Absenkung wurde jeweils einige Tage nach Ende der Behandlung erreicht. Leider zeigten sich keine Dosisabhängigkeit und große interindividuelle Schwankungen. Relativ häufig waren Kopfschmerzen (44 %) und Rash (16 %, meist mild). Aber dennoch: Hoffnungsvolle Wiederbelebung einer neuen Wirkstoffgruppe. BMS-663068 ist die Prodrug von BMS-626529, das eine breite Wirksamkeit gegen verschiedene HIV-Isolate besitzt (Nowicka-Sans 2011). Es ist ein Nachfolger von BMS-488043, dass nach ersten klinischen Daten (Hanna 2004) in 2004 gestoppt wurde. Problem dieser Art von Medikamenten könnte die rasche Resistenzentwicklung sein – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt (Madani 2010).

 

Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper, der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint Ibalizumab nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern, sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. Ibalizumab kann nur intravenös verabreicht werden. Nach ersten Studien (Jacobsen 2004+2009, Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen Ibalizumab (10 bzw. 15 mg/kg) oder Plazebo. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten.

Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für Ibalizumab und löslichem CD4 zu geben – möglicherweise sind Ibalizumab-resistente Viren für lösliches CD4 überempfindlich, das alleine nicht wirkt (siehe oben, Duensing 2006). Resistenzen sorgten für eine erhöhte Sensitivität gegenüber löslichem CD4 und dem gp120-Antikörper VC01, weshalb unlängst die Idee aufgeworfen wurde, Ibalizumab in einem Cocktail aus CD4 und VC01 zu geben (Pace 2011). Erste Daten zu Resistenzen wurden kürzlich publiziert (Toma 2011).

Eine Frage ist, ob die Funktionalität der CD4-Zellen nicht beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt, und angeblich ist die Bindungsstelle von Ibalizumab an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden, den HLA-Klasse-II-Molekülen. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können, auch wenn Ibalizumab die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir, dass dem so ist.

Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston, Texas) entwickelt, war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar, wie es mit Ibalizumab weiter gehen sollte. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte an TaiMed Biologics, eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte, mag man an dem Umstand erkennen, dass sich David Ho, Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung, persönlich der Sache angenommen hat.

Literatur zu Attachment-Inhibitoren

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Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.

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Norris D, Morales J, Godofsky E, et al. TNX-355, in combination with optimized background regimen, achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Abstr. ThLB0218, XVI IAC 2006, Toronto

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Neue Korezeptorantagonisten

HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4, siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren, „antagonisieren“. Es werden daher CCR5- und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden, je nachdem, welcher Korezeptor blockiert wird. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5-Antagonist zugelassen. Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen, zu denen Tests am Menschen publiziert wurden.

Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“)

Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist bzw. war ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough. Die Entwicklung dieser eigentlich viel versprechenden Substanz wurde im Juli 2010 gestoppt, nach einer gepoolten Analyse zweier Phase III-Studien, VICTOR E3 und E4 (Gathe 2010). Insgesamt 721 vorbehandelte Patienten hatten 30 mg Vicriviroc oder Placebo zu einer optimierten Therapie erhalten, darunter relativ viele Darunavir und/oder Raltegravir. Nach 48 Wochen fanden sich keine Unterschiede zwischen Vicriviroc und Placebo (64 versus 62 % unter 50 Kopien/ml). Trotz deutlicher Unterschiede bei jenen Patienten, die nur noch maximal zwei aktive Medikamente hatten (70 versus 55 %) nahm die Firma diese Daten zum Anlass, die Entwicklung Vicrivirocs einzustellen. Weshalb Vicriviroc dann noch erwähnt wird? Weil das Beispiel Vicriviroc die Probleme verdeutlicht, die neue Substanzen in Zukunft haben werden – angesichts der immer besseren Therapien wird es immer schwieriger, einen Effekt tatsächlich zu zeigen – die Begleittherapie ist einfach zu gut geworden.

Cenicriviroc (TBR-652 oder vorher TAK-652) ist ein neuer, oral verfügbarer CCR5/CCR2-Antagonist, der mittlerweile von Takeda an Tobira verkauft wurde. Labordaten zeigten, dass für eine komplette Resistenz mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007). Die orale Bioverfügbarkeit ist gut, die Halbwertzeit sehr lang mit 35-40 Stunden, was eine Einmalgabe ermöglicht. Die orale Verfügbarkeit wird verbessert mit Nahrung. Cenicriviroc scheint auch eine Wirksamkeit gegen CCR2 zu haben, ein Rezeptor, der auf Monozyten, dendritischen und Memory T-Zellen sitzt. Bislang bestehen deswegen trotzdem keine Sicherheitsbedenken, in gesunden Probanden war die Substanz gut verträglich (Palleja 2009). In einer ersten doppelblinden Studie mit 10 Tagen Monotherapie und unterschiedlichen Dosen bei 54 Patienten sank die Viruslast um maximal 1,5-1,8 Log-Stufen (Lalezari 2011, Marier 2011).

INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. In einer kleinen Studie an 21 HIV-Patienten, die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007), wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1,82 Logstufen nach 16 Tagen erreicht. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden blieb der Effekt bis zum Tag 20 erhalten, 6 Tage nach Ende der Therapie. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt, die Substanz verkaufen zu wollen, um sich auf andere Produkte zu konzentrieren – die Weiterentwicklung ist fraglich.

PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer bzw. ViiV Healthcare und wohl ein Maraviroc-Backup. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008).

SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering, bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1,62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein. Möglicherweise gibt es positive Auswirkungen auf die Immunaktivierung (Pett 2010) – allerdings scheint es fraglich, dass diese Substanz nach dem Ende von Vicriviroc weiter verfolgt wird.

Andere neue, innovative CCR5-Blocker

HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper, der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen, die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0,4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt, einem Antikörper, der in vitro noch deutlich effektiver und vor allem effektiv bei Maraviroc-Resistenzen sein soll (Latinovic 2011).

 

Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics, der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc, mit denen sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen scheint (Murga 2006). Die Resistenzbarriere ist wahrscheinlich hoch (Jacobson 2010). Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden, zumindest nicht in den Dosen, die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut, und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Bei 39 HIV-Patienten, die intravenösen Einmaldosen zwischen 0,5 und 5,0 mg/kg erhielten, sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1,83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Tag herum (Jacobson 2008). Eine höhere Dosis scheint nicht mehr zu bringen (Jacobsen 2010). Interessanterweise lassen sich vergleichbare Effekte auch bei einer wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen (Jacobsen 2010). Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt, könnte sich hier die erste Therapie andeuten, die nur einmal pro Woche gegeben werden muss.

ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen, die den Korezeptor nicht blockiert, sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist, könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein.

Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007, Manak 2010). Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten.

CXCR4-Antagonisten

Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden; X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv, da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. Auch die Kombination mit CCR5-Antagonisten erscheint als eine interessante Option. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5-Antagonisten (Review: Khan 2007). Dies liegt vor allem daran, dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener, meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen, zum Beispiel bei der Angiogenese, Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998, Nagasawa 1998, Zou 1998).

Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig, bis man sich an größere klinische Studien wagt. Dennoch: eine Vielzahl chemisch sehr unterschiedlicher Substanzen befindet sich in präklinischer Testung (Jenkinson 2010, Miller 2010, Skerl 2010, Steen 2010, Thakkar 2010) – CXCR4-Antagonisten scheinen eine Substanzgruppe zu sein, von der man sich trotz aller Hürden etwas verspricht. Interessanter Nebeneffekt der bisherigen Forschung war die Erkenntnis, das einige Substanzen offenbar in der Lage sind, Stammzellen zu mobilisieren. So wird eine der Pilotsubstanzen, AMD3100, derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. Auch bei Lupus erythematodes werden CXCR4-Antagonisten diskutiert (Chong 2009).

AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut, entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). In zwei Pilotstudien (Moyle 2007, Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100, was hoffen lässt, dass es Spielraum in der Entwicklung neuer, potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Derzeit scheint mit AMD 3465 eine weitere Substanz evaluiert (Bodart 2009).

KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten, die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). Besonders KRH-3955 scheint präklinischen Daten zufolge viel versprechend (Murakami 2009), die orale Bioverfügbarkeit scheint gut zu sein (bei Hunden). Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026, der möglicherweise helfen könnte, den unter CCR5-Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008).

Literatur zu Korezeptorantagonisten

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Neue Fusions-Inhibitoren

Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war, ist hier wenig Neues in Sicht (Review: Eggink 2010). Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. Ob „small molecule“-FIs, eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs, wirksam sind, muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen (Ingallinella 2009).

Sifuvirtide ist ein FI, der in China entwickelt wird. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008), es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). Teilweise scheinen allerdings auch Kreuzresistenzen zu bestehen (Liu 2010).

SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase, entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. Die Wirksamkeit dieser Substanz, die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde, konnte bislang in drei Phase-II-Studien gezeigt werden. Sie ist allerdings mäßig, in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0,4, nach 28 Tagen um 0,5 Logstufen. Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www.samaritanpharma).

TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs, die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig, möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor, es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen.

Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle, indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. Es wird auch als Anchor- (Verankerungs) Inhibitor bezeichnet. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat, also jener Flüssigkeit, die aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird, um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzen. Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor, dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). In einer ersten Studie bei HIV-Patienten führten Dauerinfusionen in der höchsten Dosis zu einem Abfall von etwa einer Logstufe nach 10 Tagen (Forssmann 2010). Die Verträglichkeit war gut, jetzt wird eine subkutane Applikation evaluiert.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren

  • AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed, Kardiotoxizität
  • Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK, Hepatotoxizität
  • BMS-806, BMS-488043 (Attachment-Inhibitor), schlechte Pharmakokinetik
  • FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. Merck, wohl zu schwach
  • Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics, konzentriert sich auf Pro-140
  • SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough, Herzrhythmusstörungen
  • T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris, mangelnde Erfolgsaussicht
  • TAK-779, TAK-220 (CCR5A) von Takeda, ersetzt durch TAK-652

Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren

Dai SJ, Dou GF, Qiang XH, et al. Pharmacokinetics of sifuvirtide, a novel anti-HIV-1 peptide, in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Acta Pharmacol Sin 2005, 26:1274-80.

Delmedico M, Bray B, Cammack N, et al. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent, durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Abstract 48, 13th CROI 2006, Denver.

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Forssmann WG, The YH, Stoll M, et al. Short-term monotherapy in HIV-infected patients with a virus entry inhibitor against the gp41 fusion peptide. Sci Transl Med 2010, 2:63re3.

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Ingallinella P, Bianchi E, Ladwa NA, et al. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18.

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Jiang S, Lu H, Liu S, Zhao Q, He Y, Debnath AK. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4349-59.

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Munch J, Standker L, Adermann K, et al. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Cell 2007;129:263-75.

Pan C, Lu H, Qi Z, Jiang S. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide, the first- and next-generation HIV-fusion inhibitors. AIDS. 2009 Feb 24.

Neue Integrase-Inhibitoren

Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen, dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein, so dass es notwendig sein wird, neue Integrasehemmer zu finden, die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir – „Me-too-Integrasehemmer“, die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden, sind nicht gefragt (Serrao 2009).

Dolutegravir (GSK-1349572 oder DTG) ist ein neuer Integrasehemmer, der aus der Kooperation von Shinogi und GSK hervorgegangen ist und inzwischen von ViiV Healthcare entwickelt wird. Als Integrasehemmer der zweiten Generation wurde einiges verbessert – darunter vor allem Pharmakokinetik (einmal tägliche, ungeboosterte Gabe möglich) und ein günstiges Resistenzprofil. In einer Phase IIa-Studie an 35 Patienten zeigte sich ein Abfall von 2,5 Logstufen unter 50 mg, 70 % erreichten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Lalezari 2009). In SPRING-1, einer Phase IIb-Studie, erhielten ca. 200 therapienaive Patienten verschiedene Dosen Dolutegravir (10, 25, oder 50 mg) oder Efavirenz, plus jeweils 2 NRTIs (Arribas 2010). Nach einer Interimsanalyse nach Woche 16 waren in den Dolutegravir-Armen bereits 90-96 % unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml, verglichen mit 60 % im Efavirenz-Arm. Beeindruckend war in SPRING-1, wie in allen Studien bislang, die sehr gute Verträglichkeit (Lou 2009).

Die Kreuzresistenzen mit anderen Integrasehemmern scheinen nicht komplett zu sein (Underwood 2009, Seki 2010). Eine wichtige Resistenz liegt wohl bei T124A, aber auch Raltegravir-typische Mutationen am Codon 148, vor allem bei weiteren Mutationen, scheinen die Wirkung zu beeinträchtigen (Garrido 2011). Vorläufige klinische Daten aus den VIKING-Studien zeigen, dass bei Raltegravir-Resistenzen möglicherweise höhere Dosen helfen, die Resistenzen zu überwinden. In VIKING II erreichten 13/24 Patienten mit Raltegravir-Resistenzen unter 10 Tagen Monotherapie mit jeweils 100 mg Dolutegravir eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Dies war mehr als in VIKING I, in der 50 mg verwendet worden waren (Eron 2011). Relevante Interaktionen mit geboosterten PIs bestehen nicht, allerdings reduziert Etravirin die Spiegel deutlich (Song 2011). Dies gilt auch für Antazida – sie sollten zeitlich versetzt eingenommen werden (Patel 2011).

Dolutegravir wird derzeit in der Dosis von 50 mg auch in festen Kombinationen mit ABC+3TC untersucht. Zahlreiche weitere Studien laufen. Insgesamt scheint Dolutegravir eine der wenigen Substanzen zu sein, die es in den nächsten Jahren auf den Markt schaffen könnten.

Elvitegravir (GS-9137, früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead, der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Einzeldosen waren oral bioverfügbar, sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Wesentlicher Nachteil scheint zu sein, dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006), doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich.

Eine Phase-II-Studie, in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20, 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten, zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2010). Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden, dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. 40 versus 30 %). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt, da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Die Dosis, mit der es jetzt in weitere Studien geht, wird 125 mg sein.

Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren, es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben, und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). Bei Y143, einer Raltegravir-Resistenz, scheint noch eine Wirkung zu bestehen (Métifiot 2011). Größtenteils überlappen sich jedoch die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir, klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006). Eine kleine Studie, in der Patienten von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten, zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007).

Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten, zumindest nicht mit NRTIs, Darunavir, Tipranavir, Fosamprenavir oder Etravirin. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007, Ramanathan 2008).

Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein, untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit Cobicistat (GS-9350), einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (German 2010), so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird, die die Kombination aus Tenofovir, FTC, Cobicistat und Elvitegravir enthält. In einer ersten Phase II-Studie wurde die QUAD-Pille bei 71 therapienaiven Patienten doppelblind gegen Atripla® getestet, mit vergleichbarem Effekt nach 24 Wochen (Cohen 2011).

GSK-744 ist wohl „nur“ ein Backup für Dolutegravir, aber nicht minder effektiv. In einer ersten doppelblind-randomisierten Studie an 48 Probanden war die Substanz über 14 Tage gut verträglich – unter den 13 HIV-Patienten sank die Viruslast im Median um 2,6 Logstufen (Min 2009).

MK-2048 – ist ein Integrasehemmer der 2.Generation von MSD, mit dem wohl nur begrenzte Kreuzresistenzen zu Raltegravir bestehen (Goethals 2010, Bar-Magen 2011, Van Weesenbeeck 2011). Es soll wohl auch als PrEP untersucht werden.

Aus den Augen, aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren

  • BMS-707035, wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar
  • GSK-364735 (GSK), Lebertoxizität in Affen, 2007 in Phase IIa gestoppt
  • L-870810 (Merck), Lebertoxizität in Hunden
  • S-1360 (Shionogi/GSK), wohl zu toxisch, in 2005 gestoppt

Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren

Arribas J, Lazzarin A, Raffi F, et al. Once-daily S/GSK1349572 as part of combination therapy in antiretroviral-naive adults: rapid and potent antiviral responses in the interim 16-week analysis from SPRING-1 (ING112276). Abstract THLBB205, XVIII IAC 2010, Vienna.

Bar-Magen T, Sloan RD, Donahue DA, et al. Identification of novel mutations responsible for resistance to MK-2048, a second-generation HIV-1 integrase inhibitor. J Virol 2010, 84:9210-6.

Cohen C, Elion R, Ruane P, et al. Randomized, phase 2 evaluation of two single-tablet regimens elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for the initial treatment of HIV infection. AIDS 2011, 25:F7-12.

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Garrido C, Soriano V, Geretti AM, et al. Resistance associated mutations to dolutegravir (S/GSK1349572) in HIV-infected patients – Impact of HIV subtypes and prior raltegravir experience. Antiviral Res 2011, 90:164-167.

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Neue Maturations-Inhibitoren

Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus, nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Maturations-Inhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Ob es jemals eine Substanz in die Klinik schaffen wird, bleibt derzeit jedoch unklar – während der Entwicklung von Bevirimat, der Pioniersubstanz, sind viele Probleme offensichtlich geworden.

Bevirimat (MPC 4326, früher auch PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure, die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. Bevirimat, inzwischen von Panacos an Myriad Pharmaceuticals verkauft, hemmt die Knospung bzw. Reifung neuer Virionen (Li 2003). Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24, wodurch nicht-infektiöse Viren entstehen. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007, Smith 2007). Bislang wurde Bevirimat, das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde, gut vertragen. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir, bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008). Interaktionen scheinen dagegen mit Darunavir (Spiegel von Bevirimat sinken), aber auch mit Raltegravir (Raltegravir-Spiegel steigen) zu bestehen (Beelen 2010).

Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert, in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1,03 Logstufen, unter 100 mg noch um 0,48 Logstufen. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar, was wohl auf „natürliche“ Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009, Lu 2011). Patienten mit Viren, die vor Therapiebeginn keine Gag-Polymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369, V370, oder T371 zeigten, sprechen besser auf Bevirimat an. In einer neueren Monotherapie-Studie mit höheren Dosen bei 32 Patienten zeigte sich nach 14 Tagen mit 200 oder 300 mg ein Abfall der Viruslast um 0,54 bzw. 0,7 Logstufen. Ohne Polymorphismen lag der Effekt oberhalb einer Logstufe, mit Polymorphismen nur bei 0,2 log (Bloch 2009). Ohne diese Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50‑70 % der Patienten zu sein. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten, auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009, Knapp 2009, Seclén 2010). Allerdings scheint es einen engen Zusammenhang mit PI-Resistenzen zu geben (Verheyen 2010).

Klar geworden ist also, dass wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und evtl. auch anderen Maturations-Inhibitoren ein Test auf diese GagPolymorphismen notwendig sein wird – analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. Die Firma Myriad erklärte im Juni 2010, die Entwicklung von Bevirimat nicht weiter zu verfolgen – es ist damit unklar, ob und wie es weiter geht.

PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich, wirkt auf die gleiche Weise, ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Die PK-Daten scheinen besser zu sein, das Interaktionspotential geringer. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007).

UK-201844 ist ein Maturations-Inhibitor von Pfizer. Er wurde entdeckt, nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2007). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen, die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt.

BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIV-Replikation in Makrophagen, nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren, zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen, eine Rolle spielen. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-I-Studie erfolgreich abgeschlossen, bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden.

MPC–9055 ist wie Bevirimat ein Maturations-Inhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). Nach dem Ende von Bevirimat wird es wohl auch mit MPC-9055 nicht weiter gehen.

Literatur zu Maturations-Inhibitoren

Beatty G, Jacobson J, Lalezari J, et al. Safety and Antiviral Activity of PA-457, the First-In-Class Maturation Inhibitor, in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract Abstract H-416D, 45th ICAAC 2005, Washington.

Beelen A, Balch A, Swabb E. MPC-4326 drug-drug interaction profile. Abstract 615, 17th CROI 2010, San Francisco.

Beelen A, Otto J, Fidler M, et al. Phase 1, single ascending oral dose study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV- healthy volunteers. Abstract 570, 16th CROI 2009, Montréal.

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Bloch M, Bodsworth N, Fidler M, et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of MPC-4326 (bevirimat dimeglumine) 200mg BID and 300mg BID monotherapy administered for 14 days in subjects with HIV-1 infection. Abstract H-1230, 49th ICAAC 2009, San Francisco.

Khoury G, Ewart G, Luscombe C, et al. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. Abstract MOPDX06, 4th IAS 2007, Sydney.

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Immuntherapien

Neben der „herkömmlichen“ antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. Obwohl sie immer wieder als Alternative bzw. Ergänzung diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden.

Cyclosporin A (Sandimmun®) je weniger das Immunsystem aktiviert ist, desto weniger Substrat bzw. Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. Cyclosporin, das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird, könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002, Lederman 2006). Dies gilt nicht nur für chronisch, sondern auch für akut infizierte Patienten (Miro 2009, Markowitz 2010). Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft.

G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es u.a. als Filgrastim (Neupogen®), Lenograstim (Granocyte®) und neuerdings auch als (kostengünstigere) Biosimilars. Es ist u.a. zugelassen für andauernde Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verhinderung bakterieller Infektionen. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-Patienten mit CD4-Zellen unter 200/μl lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %, die Zahl der Krankenhaustage um 45 %. Ein Effekt auf die HI-Viruslast war nicht erkennbar. Bei Patienten mit CMV-Retinitis wurde sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF gezeigt (Davidson 2002). Obwohl schwere Neutropenien durch ART selten geworden sind, kann G-CSF heute insbesondere bei Chemotherapie, Interferon oder anderen myelosuppressiven Medikamenten wie Valganciclovir sinnvoll sein.

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Molgramostim (Leucomax®) oder Sargramostim (Prokine®). In drei doppelblind randomisierten Studien zeigte sich ein leichter Abfall der HI-Viruslast (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000), in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion allerdings ein leichter Anstieg (Jacobson 2003). Während Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). GM-CSF kann jedoch angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden – in Europa gibt es ohnehin keine Zulassung für GM-CSF.

Hydroxyurea (HU, Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum, das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten, der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an, HU zu verschreiben. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001, Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005). Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002). Fazit: Ein Argument für die weitere Erforschung oder gar Einsatz von Hydroxyurea ist nicht mehr zu erkennen.

Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996), er liegt unter 3 Mio. IE täglich oder auch unter pegyliertem Interferon wöchentlich bei etwa 0,5–1 Logstufen (Haas 2000, Hatzakis 2001, Asmuth 2010). Wir haben Patienten gesehen, die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HI-Viruslast unter der Nachweisgrenze lagen – und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben, sind sie in der HIV-Therapie jedoch nicht weiter verfolgt worden. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird, scheint fraglich.

Interleukin-2 (IL-2, Aldesleukin, Proleukin®) ist ein Zytokin, das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-, B- und NK-Zellen anregt. Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Interleukin-2 wird subkutan appliziert; der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4- und CD8-Zellanstiege. Anfangs steigen meist Memory-Zellen, gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999, Carcelain 2003). Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-Zell-Turnover bzw. Zelltod (Kovacz 2005, Sereti 2005, Vento 2006).

Die Frage, ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben, wurde in 2009 mit ESPRIT und SILCAAT beantwortet, zwei große, randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Abrams 2009). In ESPRIT hatten insgesamt 4.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160, in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Auch die Mortalität war nicht reduziert. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. Auch in einer weiteren randomisierten Studie (STALWART) wurde ähnliches beobachtet (Tavel 2011). Fazit: Nach SILCAAT, ESPRIT und STALWARTist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. Dies gilt auch für jene Patienten, bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Es ist zu befürchten, dass man bei diesen Patienten, die ohnehin nur selten an AIDS erkranken, mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie nur Laborkosmetik betreibt.

Interleukin-7 scheint viel versprechender zu sein. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen (Review: Chahroudi 2010). In zwei Pilotstudien an 6 bzw. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Die Verträglichkeit gut, Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2009, Sereti 2009). Wenn sich diese Resultate bestätigen, könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden, deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein, wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht.

Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen, und die Substanz scheint in der Lage zu sein, eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen, sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozyten-subpopulationen, antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). Eine Weiterentwicklung ist fraglich, dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher.

Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0,5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4-Zellen im Prednison-Arm beobachtet, doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen.

Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen, antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden, allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003).

Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)-Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002, Press 2002). Ob dies randomisierten Studien standhalten wird, ist wohl sehr fraglich (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

Remune® als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch – ein von dem Team um den inzwischen verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff, der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann, scheint keine klinischen Vorteile zu bringen. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. Mehr als 2.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser Studie teilgenommen, die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000).

THC, Cannabinoide haben keinen Effekt. Eine randomisierte Studie, in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten, THC-Tabletten (Dronabinol, Marinol) oder Plazebo erhielten, ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). Schaden tat THC, das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird, allerdings auch nicht, was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie – eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte, die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007).

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