– Georg M. N. Behrens, Reinhold E. Schmidt –
Einleitung
Das Lipodystrophie-Syndrom ist eine mögliche Nebenwirkung der antiretroviralen Therapie, das sich jedoch heute – unter den gebräuchlichen Therapiekombinationen fortschrittlicher Gesundheitssysteme – deutlich seltener findet. Es beinhaltet klinische und metabolische Veränderungen. Die metabolischen Störungen bergen mögliche kardiovaskuläre Risiken, und vor allem die physischen Veränderungen wirken sich ungünstig auf Lebensqualität und Adhärenz der Patienten aus. Der heterogene Phänotyp des Lipodystrophie-Syndroms erschwert nicht nur den Konsens über eine formale Definition, sondern auch die eindeutige klinische Diagnose und damit auch den Vergleich wissenschaftlicher Studien. Vieles deutet auf eine multifaktorielle Genese hin, in der sowohl die HIV-Infektion, ART als auch patienteneigene Faktoren eine Rolle spielen.
Therapeutische Strategien zeigten bisher entweder keinen oder nur begrenzten Erfolg. Die Behandlungsversuche umfassen generelle Empfehlungen (Diät, körperliche Betätigung etc.), einen Wechsel der ART (z. B. Ersatz des PIs durch NNRTIs oder von D4T oder AZT durch andere NRTIs) sowie die Therapie mit metabolisch wirksamen Medikamenten. Basierend auf der derzeitigen Datenlage werden in diesem Kapitel Pathogenese, Diagnostik und Behandlungsversuche beschrieben.
Klinik
Bei HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie wurde schon in den ersten Publikationen der Begriff „Lipodystrophie-Syndrom” für einen Symptomenkomplex aus Fettverteilungsstörungen und metabolischen Veränderungen vorgeschlagen (Carr 1998). Eine einheitliche Definition oder eine validierte Klassifizierung liegen aber nicht vor. Welche Veränderungen also das Lipodystrophie-Syndrom bei HIV-Infektion umfasst und welche Symptome zur Diagnose vorliegen müssen, bestimmt oft die individuelle Interpretation mehr als ein gemeinsamer Konsens.
Klinisch imponiert der variabel ausgeprägte Verlust subkutanen Fettgewebes (Lipoatrophie) vor allem im Gesicht (periorbital, bukkal, temporal), am Gesäß und an den Extremitäten. Der subkutane Fettverlust kann isoliert oder zusammen mit einer Akkumulation von viszeralem Fettgewebe auftreten und ist meist persistent (Grunfeld 2010). Die zentrale Fettleibigkeit kommt auch isoliert vor, und im Laufe der Zeit kann eine Verfettung der Muskulatur und Leber hinzukommen. Nach Einführung der PIs wurden atypische Fettpolster im dorsozervikalen Bereich (sog. „Stiernacken“ oder „buffalo hump“) oder am Bauch beobachtet (Carr 1998), die heute jedoch nur noch sehr selten auftreten. Es gibt gute Hinweise dafür, dass die klinischen Komponenten des Lipodystrophie-Syndroms – Lipoatrophie, zentrale Adipositas oder die Kombination von beidem – Ausdruck unabhängiger Entwicklungsprozesse sind (Behrens 2000, John 2001).
Die Prävalenz des sichtbaren HIV-assoziierten Lipodystrophie-Syndroms wurde in älteren Querschnittsuntersuchungen mit 30-50 %, in einer prospektiven Studie mit 17 % nach 18 Monaten angegeben. Es kann prinzipiell unter fast allen Medikamentenkombinationen auftreten; neuere Regime führen jedoch offenbar deutlich seltener zu Fettverteilungsstörungen. Die Inzidenz für einen messbaren, aber klinisch nicht evidenten peripheren Fettgewebsverlust (mehr als 20 %) liegt pro Jahr in der Erstlinientherapie heute bei lediglich 5-10 % und scheint weniger progredient danach. Das Risiko für lipodystrophe Veränderungen steigt jedoch mit der Therapiedauer, ebenso wie mit dem Alter der Patienten und dem Ausmaß des Immundefekts (John 2001). Kinder können ebenso betroffen sein wie Erwachsene.
Verbunden mit den körperlichen Veränderungen sind häufig – aber nicht obligat – komplexe metabolische Veränderungen. Dazu gehören periphere und hepatische Insulinresistenz, Glukosetoleranzstörungen, Diabetes mellitus, Hypertriglyzerid-ämie, Hypercholesterinämie, erhöhte freie Fettsäuren und niedriges „high-density lipoprotein“ (HDL). Nicht selten gehen diese metabolischen Phänomene einer klinischen Fettverteilungsstörung voraus. Die Prävalenz der Insulinresistenz und Glukosetoleranzstörungen liegt je nach Studiendesign und Evaluationsverfahren bei 20 bis 50 % und ist bei Patienten mit abnormaler Fettverteilung und höherem Lebensalter am höchsten (Carr 1998, Walli 1998, Behrens 1999, Carr 1999, Hasse 2011). Die Prävalenz für den Diabetes mellitus ist mit 1–6 % deutlich niedriger, die Inzidenz war um das Jahr 2000 – nach Einführung der Pls – am höchsten, liegt aber noch immer höher als in seronegativen Kontrollkollektiven (Capeau 2011).
Hyperlipidämien sind eine häufige Begleiterscheinung der antiretroviralen Therapie, vor allem unter geboosterten PIs. Neue Medikamente wie Raltegravir, Maraviroc oder auch Rilpivirin haben nach ersten Beobachtungen nur wenig Einfluss auf die Serumlipide (DeJesus 2010). Auf das bei vielen HIV-Patienten niedrige HDL haben die meisten Kombinationstherapien offenbar ebenfalls keinen weiteren negativen Einfluss, vor allem Nevirapine hat wiederholt in Studien zum positiven Anstieg vom HDL beigetragen. Hypertriglyzeridämien sind häufiger und ausgeprägter zu beobachten als Erhöhungen des Gesamtcholesterins. Beide Formen treten auch als kombinierte Hyperlipidämien auf. Sie bleiben unter unveränderter ART meist nach einer kurzen Progredienz auf einem individuellen Plateau konstant.
Dyslipidämien sind unter allen zugelassenen PIs beschrieben worden, die Ausprägung variiert jedoch: so scheinen Atazanavir und Darunavir weniger oft metabolische Komplikationen zu verursachen als Lopinavir. Ritonavir löst relativ häufig Hypertriglyzeridämien aus, die in ihrer Ausprägung mit der Dosis korrelieren. Lopinavir führte in der Erstlinientherapie zu einer Erhöhung des Gesamtcholesterins um 18 % und einem Anstieg der Triglyzeride um 40 % (Montes 2005). Typisch für therapieassoziierte Dyslipidämien sind eine Erhöhung des „low-density lipoprotein“ (LDL) und besonders der „very low-density lipoprotein“ (VLDL) bzw. eine Erhöhung von Apolipoprotein B, CIII und E. Erhöhungen des Lipoproteins (a) sind unter PI-Therapie ebenfalls beobachtet worden (Behrens 1999, Carr 1998).
Hypercholesterinämien treten auch unter Efavirenz auf. In der Gilead 903-Studie wurden zudem unter D4T+3TC+Efavirenz signifikant höhere LDL-Konzentrationen beobachtet als unter Tenofovir+3TC+Efavirenz. Weitere Studien sprechen dafür, dass Tenofovir offenbar einen direkten leicht lipidsenkenden Effekt hat, der sich aber neben dem „schlechteren“ Gesamtcholesterin und LDL auch auf das „gute“ HDL auswirkt (Randell 2010). Schließlich kann schon die asymptomatische HIV-Infektion mit Störungen des Lipidstoffwechsels verbunden sein. Im Verlauf der Erkrankung fallen bei unbehandelten Patienten oft die Gesamtcholesterinwerte und HDL-Werte kontinuierlich, und milde Hypertriglyzeridämien sind nicht selten. Letztere sind wahrscheinlich durch erhöhte Zytokinkonzentrationen (TNFα, IFNγ) sowie eine vermehrte Lipogenese bei beeinträchtigter postprandialer Triglyzerid-Clearance verursacht.
ART, Lipodystrophie, kardiovaskuläres Risiko
Die Fettverteilungsstörungen ähneln, zusammen mit den serologischen Veränderungen des Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsels, sehr der Konstellation des so genannten „metabolischen Syndroms“. Über Kriterien und Konsequenzen der Diagnose eines metabolischen Syndroms ist in der Fachwelt ein heftiger Streit entbrannt. Einigkeit besteht aber darüber, dass zentrale Adipositas, Insulinresistenz mit Hyper-insulinämie, Hyperlipidämie (hohes LDL, niedriges HDL, hohes Lp(a), Hypertriglyzeridämie) sowie Gerinnungsstörungen (Hyperkoagulabilität) etablierte kardiovaskuläre Risikofaktoren sind.
Die meisten größeren, oft retrospektiven und aus Krankenunterlagen erhobenen Untersuchungen zeigen eine insgesamt geringe Zunahme an kardiovaskulären Ereignissen unter ART. So stiegen in einer amerikanischen Studie an über 5.600 ambulanten HIV-Patienten zwischen 1993 und 2001 nach Einführung der PIs die Raten von Angina pectoris, Myokardinfarkten und zerebrovaskulären Ereignissen (Holmberg 2002). Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine französische Studie (Mary-Krause 2003). Da die mikrobielle Translokation aus dem Darm und die daraus resultierenden chronischen Entzündungsprozesse als wichtiger pathogenetischer Faktor in der HIV-Infektion angesehen werden, rückt auch die Atherosklerose als ein inflammatorischer Prozess wieder in den Diskussionsmittelpunkt. In der Auseinandersetzung um den Zeitpunkt des ART-Beginns wird ebenfalls angeführt, dass die HIV-Replikation und der beginnende Immundefekt ungünstig für die Atheroskloseentwicklung sind und deshalb für einen früheren Therapiebeginn ab 500 CD4-Zellen/µl sprechen (Klein 2011). Verlässlich klinische Daten zur Frage, ob ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko bei Patienten mit z.B. 350 bis 500 CD4-Zellen/µl mit einer ART günstig beeinflusst werden kann, liegen freilich nicht vor.
Die größte prospektive Studie zu Myokardinfarkten bei HIV-Patienten berücksichtigte elf große Kohorten aus drei Kontinenten mit mehr als 23.000 Patienten (D:A:D, Data Collection on Adverse events of anti-HIV Drugs). Sie fand ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte innerhalb der ersten 7 Jahre nach Beginn einer ART (Friis-Møller 2003, El-Sadr 2005). Die Inzidenz der Myokardinfarkte stieg pro 1.000 Patientenjahre von 1,39 in unbehandelten Patienten über 2,53 (bei weniger als einem Jahr ART) auf bis zu 6,07 bei Patienten, die mindestens 6 Jahre behandelt wurden. Nach Adjustierung für andere Risikofaktoren verblieb ein 1,17-fach erhöhtes Infarktrisiko pro zusätzlichem Jahr ART (El-Sadr 2005). Nicht überraschend war, dass Rauchen, eine KHK, ein Diabetes mellitus oder hohe Cholesterinspiegel ebenfalls mit einem erhöhten Risiko verbunden waren. Später zeigte die D:A:D Studie einen unabhängigen Beitrag der PIs und der Triglyzeride zu Myokardinfarkten (Worm 2010a). Nach Kontrolle für die Exposition zu anderen Medikamentenklassen und etablierten kardiovaskulären Risikofaktoren (außer Lipiden) betrug das relative Infarktrisiko pro Jahr einer PI-Therapie 1,16 (95 % Konfidenzintervall 1,10 bis 1,23). Das relative Risiko betrug pro Jahr einer NNRTI-Therapie nur 1,05 (0,98 bis 1,13). Nach Adjustierung für die Serumlipidwerte reduzierte sich das relative Risiko pro Jahr PI oder NNRTI auf 1,10 bzw. 1,00. So ist also eine PI-Therapie, speziell die Behandlung mit Lopinavir oder Indinavir (Worm 2010b), über die Zeit mit einem Anstieg des Myokardinfarktrisikos verbunden, was zum Teil über die Lipide erklärbar ist (Friis-Møller 2007). Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass vor allem Patienten mit einem ohnehin schon erhöhten kardiovaskulären Risikoprofil signifikant vermehrt Myokardinfarkte erleiden, wenn sie in den letzten sechs Monaten mit Abacavir (oder DDI) behandelt wurden (D:A:D 2008). Offensichtlich war dieses Risiko nicht durch die zugrunde liegenden Risikofaktoren erklärt und nach Beendigung der Abacavir-Therapie nicht mehr nachweisbar (Behrens 2010). Allerdings konnten nicht alle Kohortenuntersuchungen diese Assoziation bestätigen (Lang 2011). Nach einer Meta-Analyse prospektiver, randomisierter, kontrollierter Studien zu Abacavir zeichnet sich ab, dass das Risiko bei den in diesen Studien meist jungen Patienten mit niedrigem KHK-Risiko zu Beginn einer ART offenbar kaum relevant ist (Ding 2011). Viele Experten empfehlen, bevorzugt bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (Framingham Risk Score >20 %) Alternativen für Abacavir zu berücksichtigen, um eine effektive Virussuppression zu erreichen.
Die SMART-Studie (El Sadr 2006) überraschte mit der Beobachtung, dass Patienten mit Therapiepausen ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen hatten (HR 1,6, 95% Konfidenzintervall 1,0-2,5; p=0,05). Weitere Studien deuten darauf hin, dass diese Patienten erhöhte Werte von Interleukin-6 und D-Dimeren und damit Zeichen einer vermehrten Immunaktivierung aufwiesen, die zu den kardiovaskulären Komplikationen vielleicht beigetragen haben.
Einige Studien beschrieben mit Hilfe sonografischer Techniken vermehrt atherosklerotische Veränderungen unter ART, insbesondere unter PIs, und stärkten damit die D:A:D-Daten (Currier 2005). Neue Daten zeigen aber auch eindrucksvoll, dass schon die HIV-Infektion zu einer deutlichen Endothelfunktionsstörung und proatherogener Konstellation führen kann (Grunfeld 2009). Auf die zentrale Frage, bei welchem HIV-Patienten zu welchem Zweck und mit welchem Erfolg eine Intervention ratsam ist, gibt es derzeit jedoch keine eindeutige Antwort. Aktuelle Empfehlungen finden sich z.B. bei der European AIDS Clinical Society (www.eacs.eu). Zwar ist die Annahme nicht völlig unbegründet, dass eine Hyperlipidämie bei HIV-Patienten ähnliche Langzeitkonsequenzen hat, aber schon die Dauer der Hyperlipidämie oder der Einfluss der Therapieumstellungen im Laufe einer langen HIV-Behandlung könnten die Risikokalkulation für die nächsten 10 Jahre beeinflussen (Behrens 2005). Über mögliche Arzneimittelinteraktionen liegen bislang nur unzureichende Ergebnisse weniger Pilotstudien vor. Die Evaluation bestehender oder kumulierender Risikofaktoren vor und während ART gewinnt aber zunehmend an Bedeutung, zumal die ART per se auf jeden Fall einen wichtigen kardiovaskulären Risikofaktor deutlich erhöht: das Alter der Patienten.
Pathogenese
Für das Verständnis der komplexen Stoffwechselveränderungen ist es hilfreich, Teilaspekte des Lipodystrophie-Syndroms gesondert zu betrachten (Adipozyten/ Fettverteilung, Hyperlipidämie, Kohlenhydratstoffwechsel). Darüber hinaus ist es nicht als ein stereotypes und monokausales Syndrom anzusehen, sondern eher als eine Zusammensetzung diverser klinischer Veränderungen. Aus den bisherigen Studien sind vermutlich zwei grundlegende Annahmen gerechtfertigt: Erstens sind Lipoatrophie und Lipoakkumulation wahrscheinlich nicht (oder nur teilweise) Ergebnisse gemeinsamer pathophysiologischer Prozesse; zweitens haben NRTIs, NNRTIs und PIs unterschiedlich ausgeprägte, wahrscheinlich überschneidende, sicher aber synergistische Effekte (Nolan 2001, Mallon 2003).
NRTIs und Lipodystropie
Die Fettverteilungsstörungen unter NRTIs unterscheiden sich von denen, die vorwiegend unter PIs auftreten. So ist der periphere, subkutane Fettverlust die dominierende klinische Erscheinung vor allem unter Thymidinanaloga. Dagegen ist die Zunahme des abdominalen Fettgewebes unter NRTIs, obwohl in geringem Maße in einigen Studien beobachtet, deutlich geringer als unter PIs (Mallal 2000).
In ACTG 5142 wurde das Auftreten eines mindestens 20%igen peripheren Fettverlustes bei 753 Patienten untersucht, die entweder mit Efavirenz (+2 NRTIs), Lopinavir (+2 NRTIs) oder Efavirenz+Lopinavir behandelt wurden (Haubrich 2009). Erneut zeigte sich die ausgeprägte Assoziation zwischen D4T und AZT und der peripheren Lipoatrophie; allerdings hatten in der univariaten Analyse signifikant weniger Patienten unter Lopinavir (17 %) als unter Efavirenz (32 %) einen peripheren Fettverlust. Patienten mit Efavirenz+Lopinavir hatten die niedrigste Rate (9 %). Ob Efavirenz einen unabhängigen Effekt auf diese frühe Form der Lipoatrophie hatte oder Lopinavir einen protektiven Effekt ausübt, ist unklar. In Hinblick auf die metabolische Komponente ist ein unabhängiger Effekt von NRTIs auf den Lipidmetabolismus geringer.
NRTIs können zur Entwicklung einer Insulinresistenz beitragen. Auch sind milde Anstiege von Triglyzeriden, LDL und ein weiterer Abfall von HDL unter NRTIs möglich. Die Gabe von z. B. D4T zu einer bestehenden Zweifach-PI-Behandlung führt zwar zu keinem (weiteren) Anstieg von Cholesterin oder Triglyzeriden, doch finden sich in der Gilead 903-Studie Hinweise darauf, dass D4T in Kombination mit 3TC+Efavirenz Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie begünstigt.
Erklären lassen sich lipodystrophe Veränderungen vielleicht durch die mitochondriale Toxizität bzw. die so genannte „pol-γ-Hypothese“ (Brinkman 1999; siehe auch das folgende Kapitel). Zur Aufrechterhaltung der bioenergetischen Funktionen in allen metabolisch aktiven Zellen ist eine kontinuierliche Polymerase γ-vermittelte mitochondriale (mt) DNA-Synthese notwendig. Die mitochondriale DNA-Polymerase-γ hat sowohl eine DNA- als auch RNA-abhängige DNA-Polymeraseaktivität. Letztere ist wahrscheinlich Grund für die HIV-Reverse-Transkriptase-Aktivität und damit die Inhibition durch NRTIs. Mechanismen der NRTI-induzierten mitochondrialen Dysfunktion beinhalten kompetitive Inhibition mit resultierender mtDNA-Depletion, Einbau in mtDNA mit vorzeitigem Kettenabbruch, Beeinträchtigung mitochondrialer Enzyme, Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung und Apoptoseinduktion. Es gilt als sicher, dass diese Mechanismen auch weiteren NRTI-Nebenwirkungen mit anderen Organmanifestationen zugrunde liegen (z. B. Myopathie, Hyperlaktatämie, mikrovesikuläre Steatose, Steatohepatitis mit Laktatazidose). Es wird aber immer deutlicher, dass zusätzlich Faktoren eine Rolle spielen könnten, da mtDNA Verlust und mitochondriale Dysfunktion im Fettgewebe auch bei unbehandelten Patienten beobachtet wurden (Garrabou 2011) und die Messungen von mtDNA im Blut nur wenig Aussagekraft für Fettgewebsveränderungen hatten. Es ist sehr wahrscheinlich, dass noch zusätzliche oder alternative Mechanismen, wie z. B. die Störung der Genregulation von Mitochondrien und Adipozyten an der Entstehung einer Lipoatrophie beteiligt sind (Mallon 2005).
Proteaseinhibitoren und Lipodystrophie
PIs sind vor allem für die metabolischen Veränderungen des Lipodystrophie-Syndroms verantwortlich. In vielen Studien stiegen die Triglyzeride und triglyzeridreichen Lipoproteine (VLDL), begleitet von LDL-Erhöhungen, nach Beginn einer PI-Behandlung an und besserten sich nach Beendigung oder Ersatz durch zum Beispiel Abacavir oder Nevirapin. Häufig werden die hyperlipämischen Veränderungen von Hyperinsulinämie und Insulinresistenz begleitet. In vitro Experimente zeigen, dass Saquinavir, Indinavir und Ritonavir über eine Inhibition der humanen Proteasomen die Degradierung von Apolipoprotein B (ApoB) beeinflussen und es unter hohen Spiegeln von Fettsäuren dann zu einer vermehrten zellulären Ausschüttung von ApoB kommt (Liang 2001). Isotopenuntersuchungen in vivo zeigen, dass es unter PIs zu einem drastisch erhöhten Umsatz freier Fettsäuren mit erhöhter Lipolyse und eingeschränkter Clearance Triglyzerid-reicher VLDL und Chylomikronen kommt (Sekhar 2002). Diese Phänomene weisen auf einen gestörten insulingesteuerten postprandialen Lipidmetabolismus hin, da Insulin normalerweise die Aufnahme freier Fettsäuren sowie die Triglyzeridsynthese steigert, die Fettoxidation zugunsten der Glukoseoxidation bremst und die Lipolyse inhibiert. Es ist aber nicht völlig geklärt, ob initial eine gestörte Insulinwirkung zur Störung des Lipidhaushaltes führt oder umgekehrt. Sicherlich können die Lipidstörungen, insbesondere die erhöhten freien Fettsäuren maßgeblich zum Ausmaß der peripheren Insulinresistenz der Skelettmuskulatur beitragen (van der Valk 2001, Gan 2002, Meininger 2002, Torriani 2005). Zahlreiche in vitro Untersuchungen haben gezeigt, dass nahezu alle PIs direkt Insulinresistenz in Adipozyten verursachen können. Vierwöchige Kurzzeitbehandlungen, ja sogar einmalige Gaben von Indinavir führten in gesunden Probanden zu einer akut reduzierten insulinvermittelten Gesamtkörper-glukoseaufnahme – gemessen im sog. „hyperinsulinämisch-euglykämischen clamp“ (Noor 2001). Ein wahrscheinlicher Mechanismus ist dabei die Inhibition von Glukosetransportmolekülen (GLUT4) (Murata 2002, Noor 2002). Unter Umständen tragen auch Störungen der Insulinfreisetzung zur gestörten Glukosehomeostase bei (Koster 2003). Andere Mechanismen, z. B. eine beeinträchtigte Glukosephosphorylierung können während der Entwicklung lipodystropher Veränderungen hinzukommen (Behrens 2002). Die periphere Insulinresistenz trägt möglicherweise auch zu einer weiteren Erhöhung des Ruheenergieumsatzes bei.
HIV und Wirtsfaktoren
Zahlreiche Studien haben zusätzliche Veränderungen bei Patienten mit Lipodystrophie-Syndrom beschrieben, die pathogenetisch vermutlich relevant, jedoch ursächlich noch nicht genau zugeordnet sind (Addy 2003). So korrelierten die Konzentrationen von Adiponektin und Leptin, zwei von Adipozyten freigesetzten Substanzen, in zahlreichen Studien mit Parametern der Fettverteilungsstörungen und des Glukose- und Fettmetabolismus (v. a. Hypoadiponektinämie und Hypoleptinämie bei Lipoatrophie). Eine Hypoadiponektinämie könnte als primärer Faktor zur Lipodystrophie und Insulinresistenz beitragen. Auch für Konzentrationen von TNFα, oder die Genexpression von PPAR-γ, PPAR-γ co-activator 1 (PGC-1), IL-6, und CD45 sind Veränderungen im Blut oder Fettgewebe von Lipodystrophie-Patienten beschrieben worden (Kannisto 2003, Lihn 2003). Faktoren, die den Medikamentenmetabolismus beeinflussen (Domingo 2011) und weitere genetische Prädispositionen in pathogenetisch plausiblen und anderen Genen (Montes 2010, Pinti 2010, Wangsomboonsiri 2010) scheinen ebenfalls beizutragen.
Diagnostik
Über die Frage, welche metabolischen Parameter wie häufig und vor allem mit welcher Konsequenz bei HIV-Patienten gemessen werden sollen, gehen die Auffassungen auseinander. Die Diagnose basiert daher im klinischen Alltag meist auf den Symptomen und Beschreibungen der Patienten. Je schlimmer und rascher die Veränderungen, desto leichter die Diagnose. Dies mag für den klinisch erfahrenen HIV-Behandler oft ausreichen, für die Planung und Interpretation klinischer Studien ist es jedoch fatal. Überdies entwickelt sich das Lipodystrophie-Syndrom oft als ein schleichender Prozess, der schon lange vor klinischen Symptomen begonnen hat. Auch gibt es keine objektiven Methoden, die unzweifelhaft die Diagnose erlauben – zu groß sind interindividuelle Schwankungen im Hinblick auf eine „normale“ Verteilung von peripherem und zentralem Fettgewebe. Dennoch kann regionales Fett mittels „dual energy x-ray absorptiometry“ (DEXA), CT, MRT oder Sonografie bestimmt werden. Mit diesen Methoden sind Veränderungen der Fettverteilung im Vergleich zu Kontrollgruppen schon messbar, bevor sie klinisch manifest werden. Einfacher – aber auch ungenauer – sind anthropometrische Methoden wie Messungen des Taillenumfangs (waist circumference) oder des Taillen-Hüft-Quotienten (waist-to-hip ratio).
Bildgebende Techniken reichen von sagittalen Scans des Abdomens oder der Extremitäten bis hin zu komplexen dreidimensionalen Rekonstruktionen. Sie sind oft nicht verfügbar, technisch aufwendig, teilweise sehr kostspielig und für die Diagnose des Lipodystrophie-Syndroms nicht standardisiert. Die DEXA hat sich z. B. in epidemiologischen Studien als wertvoll für die Messung des Extremitätenfetts erwiesen, kann jedoch am Stamm nicht zwischen subkutanem und viszeralem Fett unterscheiden. Sie misst Knochen, Muskeln und Fettgewebe aufgrund ihrer unterschiedlichen Dichten bzw. Strahlendurchlässigkeit. Zusammenfassend sind DEXA, CT und MRT bis auf Ausnahmesituationen (atypische Fettpolster wie z. B. Stiernacken oder zur Differentialdiagnose raumfordernder maligner Prozesse oder Infektionen etc.) nur in klinischen Studien sinnvoll. Eine Messung der Körperzusammensetzung durch eine Bioimpedanzanalyse ist für die Diagnose von Fettverteilungsstörungen ungeeignet.
Mit Hilfe einiger der genannten bildgebenden Methoden hat eine große internationale Multicenterstudie Kriterien zur Definition des Lipodystrophie-Syndroms zusammengefasst (Carr 2003). Dieses Modell ist jedoch vorwiegend für wissenschaftliche Studien sinnvoll (siehe auch www.med.unsw.edu.au/nchecr). In Phase II- und III-Studien für neue Medikamentenkombinationen ist es heute üblich, in einer Auswahl von Patienten mittels DEXA den Verlust an peripherem Fettgewebe zu quantifizieren und kategorisieren (10 % oder 20 % Verlust), um das „Lipoatrophie-Potential“ einer Therapie einzuschätzen.
Patienten sollten routinemäßig auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchen, arteriellen Hypertonus, Adipositas und Diabetes mellitus befragt bzw. untersucht werden. Wichtig ist, auch die Familienanamnese zu berücksichtigen. Für die aussagekräftige Messung von Triglyzeriden und Cholesterin sollte der Patient nüchtern sein (minimal 8 Stunden nach letzter Nahrungsaufnahme). Sie ist vor Therapiebeginn und mindestens alle ca. 6 Monate nach Beginn der ART zu empfehlen. Bei persistierender Hypercholesterinämie sollten LDL und HDL bestimmt werden (www.eacs.eu).
Die Nüchternglukose sollte routinemäßig bei allen HIV-Patienten bestimmt werden. Ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) ist ein adäquates Verfahren zur Messung einer Insulinresistenz oder Glukosetoleranzstörung. Er erscheint angebracht bei Verdacht auf periphere Insulinresistenz wie z. B. bei Adipositas (BMI > 27 kg/m2), früherem Gestationsdiabetes oder Nüchternglukosewerten zwischen 110 und 126 mg/dl („impaired fasting glucose“). Screening von HbA1c-Werten sind deutlich weniger verlässlich als bei seronegativen Patienten (Kim 2009, Eckhardt 2011).
Die Diagnose eines Diabetes mellitus ergibt sich bei einer Nüchternglukose über 126 mg/dl, bei Glukosewerten über 200 mg/dl unabhängig von der Nahrungsaufnahme oder einem 2-Stunden-Wert im OGTT von über 200 mg/dl. Immer sollten auch andere auslösende bzw. verstärkende Faktoren einer Dyslipidämie und/oder Insulinresistenz berücksichtigt werden (Alkohol, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Nieren- und Lebererkrankungen, Hypogonadismus, Begleitmedikation wie z. B. Steroide, Betablocker, Thiaziddiuretika etc.).
Therapie
Die bisherigen Versuche, die körperlichen Veränderungen z. B. durch Therapieumstellung zu verbessern oder gar rückgängig zu machen, waren nur eingeschränkt erfolgreich. Besonders der periphere Fettverlust scheint therapieresistent zu sein, Besserungen zeigen sich oft erst nach Monaten bis Jahren. Die metabolischen Veränderungen ließen sich dagegen eher günstig beeinflussen (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Therapeutische Option bei HIV-assoziierter Lipodystrophie und metabolischen Komplikationen
Allgemeine Maßnahmen (Diät, körperliche Betätigung, Nikotinentwöhnung) Umstellung der ART – Ersatz des Proteaseinhibitors, Ersatz des Thymidinanalogons Statine, z. B. Atorvastatin (Sortis®) oder Pravastatin (Pravasin®) Fibrate, z. B. Gemfibrozil (Gevilon®) oder Bezafibrat (Cedur®) Metformin (z. B. Glucophage®) Glitazone (z. B. Pioglitazon®) Rekombinante humane Wachstumshormone (z. B. Serostim®) oder Analoga (z. B. Tesamorelin®) Chirurgische Maßnahmen |
Der klinische Nutzen einer lipidsenkenden oder insulinsensitivierenden Therapie für Patienten mit HIV-assoziierter Lipodystrophie ist durch die derzeitige Studienlage nicht belegt. Aktuelle Therapieempfehlungen sind von der Europäischen AIDS-Gesellschaft (EACS) präsentiert worden und im Internet verfügbar (www.eacs.eu). Prinzipiell sollten alle kardiovaskulären Risikofaktoren (arterieller Bluthochdruck, Glukose- und Lipidstoffwechsel) berücksichtigt und ggf. behandelt werden.
Es empfiehlt sich bei jedem Patienten vor und 6 Monate nach der Einleitung oder Umstellung einer ART ein Profil aus mindestens Cholesterin, HDL und Triglyzeriden (nüchtern), wenn möglich auch mit LDL. Die zusätzliche Ermittlung von Risikofaktoren ist wichtig für die therapeutischen Überlegungen und immer sollten auch nicht-medikamentöse Therapieversuche unternommen werden
Zu den Risikofaktoren zählen Zigarettenkonsum, arterieller Bluthochdruck (≥ 140 mm Hg) oder antihypertensive Therapie, HDL < 40 mg/dl, KHK in der Familienanamnese (männlicher Verwandter ersten Grades < 55 Jahre, weiblicher Verwandter ersten Grades < 65 Jahre) und Alter (> 45 Jahre für Männer, > 55 Jahre für Frauen). Ab einem HDL von mindestens 60 mg/dl kann ein Risikofaktor abgezogen werden. Es lässt sich nun ein 10-Jahres Risiko basierend auf den Daten Framingham Heart Study kalkulieren (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp).
Wenn dieses Risiko über 20 % liegt, sollte eine Ernährungsanpassung und Bewegungstherapie bzw. die Umstellung der ART erwogen werden. Liegt eine KHK bzw. ein Diabetes mellitus Typ 2 vor, ist darüber hinaus eine lipidsenkende Therapie zu empfehlen. Die aktuellen EACS-Guidelines (EACS 2011) empfehlen Gesamtcholesterinwerte von < 190 mg/dl (< 5 mmol/l) als Standard, optimal wären für Patienten mit KHK oder Diabetes Werte < 155 mg/dl (< 4 mmol/l). Für das LDL-Cholesterin sollten gewöhnlich Werte < 115 mg/dl (< 3 mmol/l) bzw. im besten Fall bei Patienten mit KOK oder Diabetes von < 80 mg/dl (< 2 mmol/l) erreicht werden.
Allgemeine Maßnahmen
Diätetische Maßnahmen werden allgemein als erste Therapieoption der Hyperlipidämie empfohlen, und zwar vor allem bei Hypertriglyzeridämie). Sie sollten möglichst auch jede medikamentöse Lipidsenkung begleiten. Dazu gehört z. B. die Reduktion des Fettanteils an der Gesamtkalorienaufnahme auf 25-35 %, sowie die Reduktion bzw. Vermeidung von Alkohol und Fruchtsäften (schnellresorbierbare Zucker). Eine Ernährungsberatung des Patienten und ggf. der Lebenspartner ist erstrebenswert, insbesondere für Patienten mit extremer Hypertriglyzeridämie (> 1.000 mg/dl) wegen der Gefahr einer Pankreatitis (v.a. bei positiver Anamnese oder weiteren Risikofaktoren). Zu den weiteren Maßnahmen zählen der Ersatz von tierischen Fetten durch Omega-3 gesättigte Fettsäuren wie zum Beispiel aus Fischölprodukten (De Truchis 2007), oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie in Olivenöl. Regelmäßige körperliche Aktivität kann sich günstig auf Triglyzeride, Insulinresistenz und evtl. auch abnormale Fettverteilung auswirken und ist unbedingt zu empfehlen. Regelmäßiges körperliches Ausdauertraining, kombiniert mit einer Ernährungsumstellung, reduzierte bei HIV-Patienten die Cholesterin- und Triglyzeridwerte um 11-18 % bzw. 25 % (Barrios 2002, Driscoll 2004). Nikotinabusus ist zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos strikt zu vermeiden und bei HIV-Patienten effektiv (Petoumenos 2010).
Spezifische Maßnahmen
Da PIs eine bedeutende Ursache für die metabolischen Nebenwirkungen sind, liegt es nahe, sie gegen alternative antiretrovirale Medikamente auszutauschen. Tatsächlich hat der Wechsel auf Kombinationen aus drei NRTIs oder 2 NRTIs plus 1 NNRTI in einigen sogenannten „Switch-Studien“ eine Verbesserung (selten Normalisierung) von Serumlipiden und/oder Insulinresistenz gebracht (siehe Kapitel Antiretrovirale Therapie). Die lipodystrophen Veränderungen zeigten sich dagegen klinisch auch nach Monaten meist unbeeinflusst oder nur wenig gebessert, und nur in der bildgebenden Diagnostik ergaben sich leichte Verbesserungen. Am erfolgreichsten scheint der Ersatz von D4T durch z. B. Tenofovir oder Abacavir (Moyle 2006) bzw. eine Therapie ganz ohne NRTIs zu sein (Tebas 2009). Die Gabe von Uridine (NucleomaxX®) hatte keinen günstigen Einfluss bei Patienten mit Lipoatrophie (McComsey 2010). Die günstigsten metabolischen Verbesserungen mit Rückgang der Hyperlipidämie und Insulinresistenz zeigten sich bei einem Wechsel zu Nevirapin bzw. dem Ersatz von D4T in der Therapiekombination mit Abacavir oder Tenofovir. Auch innerhalb der Gruppe der PIs sind Umstellungen möglich, bei einer ausgeprägten Hyperlipidämie z. B. auf Atazanavir, ohne dass man ein virologisches Versagen von zuvor effektiv behandelten Patienten befürchten müsste (Moebius 2005, Mallolas 2009). Diese Wechseloptionen sind jedoch nicht immer erfolgreich und können nicht generell empfohlen werden. Die Entscheidung dazu muss im Hinblick auf die antiretrovirale Vortherapie, Viruslast und Resistenzsituation sowie den klinischen Wert des angestrebten „metabolischen Zieles“ individuell abgewogen werden. So war in nahezu allen Switch-Studien eine mehrmonatige Virussuppression wesentliche Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie.
HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statine) sind in Pilotstudien erfolgreich zusammen mit Ernährungsumstellungen bei HIV-Patienten v.a. mit Hyper-cholesterinämie eingesetzt worden. Aufgrund gemeinsamer Metabolisierungswege von PIs (sowie Itraconazol, Erythromycin, Diltiazem u.v.a.m.) und vieler Statine über das Cytochrom P450 3A4 sind jedoch unerwünschte Medikamentenwirkungen (Leber- und Muskelenzymerhöhungen etc.) durch einen massiven Anstieg der Statinspiegel möglich. Begrenzte pharmakokinetische Studien empfehlen den vorsichtigen Einsatz von z. B. täglich 10 mg Atorvastatin (Sortis®), 20 mg Pravastatin (Pravasin®) oder 40 mg Fluvastatin (Locol®). Die Dosis kann vorsichtig gesteigert werden, was effektiver zu sein scheint als das Ersetzen eines PIs (Calza 2005). Dagegen sollten Lovastatin (Mevinacor®) und Simvastatin (Zocor®) nicht zusammen mit PIs eingenommen werden. Statine bieten sich bei hohen LDL-Werten oder erhöhten Non-LDL-Werten und Triglyzeriden zwischen 200-500 mg/dl an (Stein 2004). Sie haben auch einen moderaten Effekt auf erhöhte Triglyzeride und sind bei kombinierten Hyperlipidämien indiziert. Pravastatin hatte in einer Studie sogar einen günstigen Effekt auf das periphere Fettgewebe (Mallon 2006). Ezetemib (Ezetrol®) soll zusammen mit Pravastatin einer offenen Studie zufolge einen günstigen Effekt auf das LDL haben (Negredo 2006). Ein negativer Einfluss auf die Resorption von Nevirapin und Lopinavir wurde nicht beobachtet, aber die Interaktion von Ezetemib ist sicher noch in größeren prospektiven Studien zu untersuchen.
Fibrate wie Gemfibrozil (Gevilon® 600 mg zweimal täglich) oder Bezafibrat (Cedur® 200 mg zweimal täglich) senken vor allem die Triglyzeride (Rao 2004, Badiou 2004, Miller 2002). Sie sollten vor allem bei exzessiver Hypertriglyzeridämie (>1000 mg/dl) eingesetzt werden, wenn konservative Maßnahmen nicht ausreichen. Die Erfahrungen bei ART-assoziierten Dyslipidämien sind ähnlich limitiert wie für Statine. Unter Fibraten kann man bei HIV-Patienten mit einer Senkung der Triglyzeride von bis zu 50 % rechnen (Calza 2003, Calza 2005). Je höher die Ausgangswerte, desto ausgeprägter die Senkung. Interaktionen über das Cytochromsystem sind nicht zu erwarten, wohl aber überschneidende Nebenwirkungen mit Statinen, weshalb die Kombination Gefahren birgt (Rhabdomyolyse, Lebertoxizität).
Nikotinsäure wird für die Erstlinientherapie bei HIV-Patienten und besonders solchen mit Lipoatrophie nicht empfohlen, da sie eine Insulinresistenz verursachen oder verschlimmern kann (Gerber 2004).
Metformin (Glucophage®, 2 x 500-750 mg täglich) ist in zwei Studien zum Lipodystrophie-Syndrom eingesetzt worden. Es zeigte einen positiven Effekt auf Insulinresistenz sowie eine tendenzielle Reduktion des intraabdominalen (aber auch subkutanen) Fettgewebes. Außerdem kann es zusammen mit Ausdauertraining die muskuläre Verfettung rückgängig machen (Driscoll 2004).
Thiazolidine wie z. B. Rosiglitazone (Avandia®) oder Pioglitazone (Actos®) erhöhen über eine Stimulation des PPAR-γ u. a. die Insulinsensitivität. Studien zum Einsatz bei HIV-Patienten zeigten positive Effekte auf die Insulinresistenz, jedoch negative Einflüsse auf die Serumlipide und eher widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich einer Besserung der Fettverteilungsstörung (Sutinen 2003, Carr 2004, Hadigan 2004, Cavalcanti 2005, Sheth 2010). Lediglich Pioglitazone führte in einer Studie zur peripheren Fettvermehrung und hatte keinen negativen Einfluss auf die Lipide (Slama 2008). Einen mittels DEXA messbaren Zuwachs des Fettgewebes ließ sich unter Rosiglitazone nur zeigen, wenn Thymidinanaloga nicht mehr weiter verabreicht wurden (El Bejjani 2009). Klinisch evidente Verbesserungen der Lipoatrophie sind vielleicht erst über einen längeren Beobachtungszeitraum nachzuweisen. Zu denken gibt auch, dass Rosiglitazone die Bioverfügbarkeit von Nevirapin, nicht aber von Efavirenz oder Lopinavir verringert (Oette 2005). Derzeit können Thiazolidine nicht generell für die Behandlung der Lipoatrophie empfohlen werden, sollten ggf. aber bei diabetischen Patienten berücksichtigt werden.
Rekombinante humane Wachstumshormone (HGH, z. B. Serostim®, 4-6 mg/d s.c.) sind in verschiedenen Studien über 8-12 Wochen erfolgreich zur Reduktion ausgeprägter viszeraler Fettansammlungen getestet worden. Leider waren die Effekte nach Absetzen nicht von Dauer. Daten zu einer Erhaltungstherapie mit niedrigeren Dosen liegen noch nicht vor (Kotler 2004). Mögliche Nebenwirkungen sind Arthralgien, Ödeme, periphere Insulinresistenz und Hyperglykämien. In weiteren Studien hat sich die Gabe von rekombinantem „growth hormone releasing hormone“ (Tesamorelin®) als effektiv und nebenwirkungsärmer erwiesen (Falutz 2007). In den USA ist es mittlerweile zur Behandlung der viszeralen Fettakkumulation von der FDA zugelassen worden.
Chirurgische Interventionen (z. B. Fettabsaugung) sind bei lokaler subkutaner Fettakkumulation erfolgversprechend, jedoch sind Rezidive und operative Sekundärkomplikationen nicht selten (Guaraldi 2011). Plastische Eingriffe zur Korrektur der fazialen Lipoatrophie mit recht kostspieligen Injektionen von Polylaktat, Polyvinyl-Gel oder autologen Fettzellen (wenn ausreichend vorhanden) wurden durchgeführt (Guaraldi 2005, Mest 2004, Casavantes 2004, Behrens 2008). Die meist viermalige Unterspritzung mit poly-L-lactic acid (New-Fill®) bei ausgeprägter Lipoatrophie im Gesicht wurde in mehreren Studien an über 200 Patienten untersucht (Lafaurie 2003, Valantin 2003) und hat aufgrund ihrer Erfolgsrate eine Zulassung von der FDA für die Behandlung der fazialen Lipoatrophie erhalten (Sculptra®). Nach den Ergebnissen der Ultrasonografie und der Befragung der Patienten in diesen Studien scheint diese Methode für einige eine erfolgversprechende Option zu sein. Sie gehört allerdings in erfahrene Hände, um negative Langzeitergebnisse zu vermeiden.
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