– Christian Hoffmann –
Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin unterschiedlich verwendet. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen, wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind, gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. Viele sprechen heute von Salvage, wenn Resistenzen gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen bestehen. Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance, TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure, TCF) ist die Rede, wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Klassen NRTIs, NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht.
In den letzten Jahren hat es große Fortschritte für Patienten mit TCR- und/oder MDR-Viren gegeben. Innerhalb weniger Monate hat sich die Therapie-Landschaft dramatisch verändert. Lopinavir, T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen, als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir, Maraviroc, Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden, die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. Das macht Mut – und verändert die Therapieziele. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb alles versucht werden, die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006).
Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens keineswegs dramatisch zu, wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006, Napravnik 2007). In einer Analyse von über 30.000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener, deren zweite ART virologisch versagte, von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008). Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde mit Mono- und Duo-ART vorbehandelt (Lederberger 2004). In einer Analyse von fast 46.000 Patienten in Europa lag die TCF-Rate insgesamt bei nur 2,1 %. Fünf bzw. neun Jahre nach ART Beginn lag die Rate allerdings bei 3,4 bzw. 8,6 % (Plato 2010). Der Anteil der Patienten, die aufgrund TCF keine Viruslast unter 50 Kopien/ml erreichen, bleibt relativ stabil niedrig (Basnio 2010).
Durch die kleine Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer, aussagefähige Studien zu realisieren. Homogene Populationen gibt es kaum, jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage. In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. Dies macht es schwierig, neue Substanzen in Phase II/III zu testen. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist, muss immer die übrige ART optimiert werden (= OBT, optimized background therapy). Wenn die OBT zu gut ist, geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter, da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. Wenn die OBT dagegen zu schlecht ist, ist der Effekt der neuen Substanz oft nur vorübergehend bzw. zu schwach – das Fenster, in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt, ist klein. Das jüngste Scheitern des CCR5-Antagonisten Vicriviroc (Gathe 2010) ist nur ein Beispiel von vielen. Es zeigt, wie schwer es heute geworden ist, neue Substanzen auf den Markt zu bringen.
Allgemeines
Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden, Patienten mit Resistenzproblemen, die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wieder finden, Mut zu machen. Wichtig ist, dass niemandem die Hoffnung genommen wird. Es gibt kein „austherapiert“; dieses Unwort ist in der HIV-Medizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt, vergehen zudem meist Jahre. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis, die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt, dass es (fast) immer weitergeht…
Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden. In Tabelle 9.1 ist ein Fall aufgeführt, der die Historie der antiretroviralen Therapie illustriert – obwohl stets nach dem jeweils neuesten Kenntnisstand gehandelt wurde, gelang es über Jahre hinweg nicht, die Viruslast auch nur unter 100.000 Kopien/ml zu senken. Der Patient konnte schliesslich durch neue Substanzen nach über 12 Jahren erstmals seinem Immunsystem eine (inzwischen mehr als dreijährige) Verschnaufpause verschaffen.
Tabelle 9.1: Fallbeispiel, was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist |
|||
Datum | (HA)ART |
CD4-Zellen |
Viruslast |
Jun 95 | AZT (später DDC, DDI) |
0 |
k.A. |
Jun 96 | 1. „HAART“: AZT+DDC+RTV |
25 |
62.000 |
Okt 96 | D4T+3TC+IDV |
10 |
167.000 |
Jul 97 | D4T+DDI+3TC+NVP+IDV |
173 |
69.000 |
Jan 99 | D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r |
212 |
106.000 |
Sep 99 | D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r |
231 |
74.000 |
Dez 01 | TDF+DDI+DLV+HU |
174 |
84.000 |
Jun 03 | TDF+3TC+FPV/r |
143 |
145.000 |
Okt 03 | TDF+3TC+DDI+TPV/r |
77 |
733.000 |
Mai 04 | AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV |
43 |
123.000 |
Dez 04 | AZT+3TC+TDF |
32 |
204.000 |
Dez 07 | AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20 |
7 |
> 1.000.000 |
Jan 08 |
54 |
< 50 |
|
Apr 09 | AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+ETV |
83 |
< 50 |
Mar 11 |
111 |
< 50 |
Kommentar: Es wurden nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. Mit der Umstellung 2007 wurde gewartet, bis DRV und RAL verfügbar waren, um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. T-20 wurde zunächst „recycelt“, da nach der Resistenzlage unklar blieb, ob Darunavir noch aktiv war. Obwohl nicht vorhersehbar ist, wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird, so ist doch bemerkenswert, dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte. Eine Deeskalation der jetzigen Behandlung (13 Pillen, 7 Substanzen) scheint derzeit zu risikoreich.
Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen 1995 und 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2,3), und zwar unabhängig von CD4-Zellen, Viruslast, Jahr des TCF, vorheriger ART und Alter. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte, ist zumindest vorstellbar, dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird, da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet.
Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering, an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Außerdem geht der Fortschritt weiter. Neue Substanzen, neue Wirkstoffklassen werden kommen. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR immer auch: Nerven behalten!
Wichtig ist jedoch, dass Patienten mit TCR- oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas, was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Gewichtsabnahme, B-Symptomatik, Mundsoor, eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression, die nicht übersehen werden sollten. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden, wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen!
Salvage mit den neuen Substanzen – die Studien
Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde), der NNRTI Etravirin, der CCR5-Antagonist Maraviroc und der Integrase-Inhibitor Raltegravir. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar. Andere Strategien sind deutlich in den Hintergrund getreten.
Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9.2 und 9.3 aufgeführt.
Tabelle 9.2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie |
||
Literatur |
Studie (Substanz) |
Wesentliche Einschlusskriterien |
Lalezari 2003, Lazzarin 2003, Nelson 2005 |
TORO 1+2 |
TCF oder TCR oder beides, VL > 5000 |
Hicks 2006 |
RESIST 1+2 |
TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz, VL > 1000 |
Clotet 2007 |
POWER 1+2 |
TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz, VL > 1000 |
Lazzarin 2007, Madruga 2007, Katlama 2009 |
DUET 1+2 |
≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PI-Resistenz, VL > 5000 |
Gulick 2008, Fätkenheuer 2008 |
MOTIVATE 1+2 |
TCR oder TCF oder beides, VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt), nur R5-Tropismus |
Cooper 2008, Steigbigl 2008 |
BENCHMRK 1+2 |
TCR, VL > 1000 |
TCR = Triple Class Resistance, TCF = Triple Class Failure, VL = Viruslast
Es fällt schon auf den ersten Blick auf, dass sich die Einschlusskriterien deutlich unterschieden. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt, teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich, ebenso die Definition des Therapieversagens. Der Anteil der Patienten, die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten, reichte von 20-44 %. Zudem wurden unterschiedliche Resistenz-Scores verwendet, um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln.
Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon in den Plazeboarmen ganz erheblich. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %, bei Hinzugabe von T-20 sogar zwischen 11 und 62 %. Die Erfolgsaussichten für Patienten, die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten, variierten noch zwischen 1 und 24 %.
Tabelle 9.3: Die „großen“ randomisierten Studien, wesentliche Daten | ||||||
POWER |
RESIST |
MOTIVATE |
BENCHMRK |
DUET |
||
Studienmedikament |
DRV |
TPV |
MVC |
RAL |
ETV |
|
n insgesamt |
245 |
1509 |
1049 |
701 |
612 |
|
Baseline-Charakteristika |
||||||
Mediane VL, log RNA/ml |
4.5-4.6 |
4.7 |
4.9 |
4.5-4.7 |
4.8 |
|
Mediane CD4/µl |
153-163 |
195-196 |
187-195 |
102-140 |
99-109 |
|
0-1 aktive* Substanz, % |
49-55 |
43-45 |
38-44 |
48-51 |
54 |
|
Background-Therapie |
||||||
mit de novo T-20, % |
29-33 |
18-23 |
40-44 |
20 |
25 |
|
mit Darunavir, % |
100 |
0 |
0 |
25-50 |
100 |
|
mit Tipranavir, % |
0 |
100 |
14-16 |
19-23 |
0 |
|
Ansprechen n. 48 Wo** |
||||||
insgesamt, % |
45 vs. 10 |
23 vs. 10 |
44 vs. 17 |
64 vs. 34 |
61 vs. 40 |
|
mit de novo T-20, % |
58 vs. 11 |
28 vs. 14 |
61 vs. 27 |
84 vs. 62 |
71 vs. 59 |
|
0-1 aktive Substanz, % |
37 vs. 1 |
n.a. |
37 vs. 6*** |
48 vs. 12 |
57 vs. 24 |
|
*Die Definition einer aktiven Substanz war uneinheitlich (es wurde verschiedene Resistenzscores verwendet) **Ansprechen definiert als Viruslast < 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. n.a. = nicht angegeben
Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir, Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. Es kommt auf den individuellen Fall an.
Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz
Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen, der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Es ist davon auszugehen, dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind, auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. Wichtig ist auch, sich noch einmal zu verdeutlichen, welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind, damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. gefährlich Reexpositionen erspart bleiben.
Einige Pilot-Studien berichten über gute Erfolge, wenn nur neue Medikamente verwendet wurden. Von 103 intensiv vorbehandelten Patienten mit TCF erreichten in der französischen TRIO-Studie unter der Kombination RAL+ETV+DRV/r immerhin 86 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Yazdanpanah 2009). In einer kleineren italienischen Studie an 28 Patienten waren es unter RAL+ETV+MVC sogar 92 % (Nozza 2010+2011).
Aber müssen es immer ausschließlich neue Substanzen sein? Man sollte vor jeder Umstellung einmal der Reihe nach, je nach individueller Resistenzlage, alle – auch die alten! – Wirkstoffklassen durchgehen. Tabelle 9.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien.
Tabelle 9.4: Salvage-Strategien bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs, NNRTIs, PIs |
|
Medikamente | Zu erwägende Strategien, Bemerkungen |
NRTIs | Möglichst immer versuchen, Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren, wie M184V mit 3TC (FTC). Evtl. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade |
NNRTIs | Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen), sonst NNRTIs absetzen |
PIs | Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir |
Maraviroc | Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden, an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken |
Raltegravir | Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich, Cave rasche Resistenzentwicklung |
T-20 | Spätestens erwägen, wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist |
NRTIs: Auch wenn nach dem Resistenztest kein NRTI mehr effektiv ist, kann es sinnvoll sein, wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. HIV wird so gezwungen, die M184V-Mutation zu konservieren, die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004, Campbell 2005, Castagna 2006). Auch kann man überlegen, AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. Dies gilt auch, wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Die bloße Hinzugabe von AZT kann schon reichen, bei Patienten mit K65R über eine Resensitivierung die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Stephan 2010). Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). Die Viruslastreduktion lag bei 0,60 Logstufen nach 4 Wochen. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Selbst bei diesen sank die Viruslast noch um 0,48 Logstufen. Eine neuere Studie lässt allerdings bezweifeln, dass die Hinzugabe von NRTIs, die nach dem Resistenztest wirkungslos sind, etwas bringt, wenn mindestens drei neue Medikamente eingesetzt werden (Imaz 2011).
NNRTIs: Bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen ist Etravirin zu erwägen, das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). Andernfalls sind die NNRTIs abzusetzen. Es ist davon auszugehen, dass einmal generierte bzw. nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Allerdings: Bei Schwangeren, die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten, war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten, wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde – zumindest theoretisch scheint es somit möglich, dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen, wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten.
PIs: vorzugsweise sind die geboosterten PIs Darunavir/r oder Tipranavir/r zu empfehlen, die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner bzw. Virologen besprechen: dafür ist er da. Sofern Darunavir/r und Tipranavir/r nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden, kann man noch Lopinavir/r versuchen, alle anderen PIs machen wenig Sinn.
Raltegravir, Maraviroc, T-20: Wenn unter NRTIs, NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist, reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir, um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt, das dann mit T-20 kombiniert werden kann. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller, validierter Tropismus-Test vorliegen. Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind, können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. Eine relevante Interaktion besteht zum Glück nicht (Baroncelli 2010). Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann, sollte über T-20 nachgedacht werden.
Es ist auch in dieser Situation wichtig, strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie, was kann man tun, wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient immunologisch mit dem Rücken zur Wand, wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast, umso mehr aktive Substanzen müssen verwendet werden, damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser, alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen, statt sich weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind).
Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden, möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern, aber auch einem Virologen, der Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein, der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß, was diesem zugemutet werden kann.
Salvage-Therapie, praktische Regeln
- Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen)
- Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen
- Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und CD4-Zellen erlauben, möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten
- Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben, weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung, je schlechter die Erfolgsaussichten
- Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“
- Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen, da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen
- Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht, mitunter ist ein „Überwintern“ möglich
- Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden
Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden, die, eventuell auch kombiniert, erfolgversprechend sind. Anfang dieses Jahrzehnts, vor der Einführung der neuen Medikamente, waren sie wichtige Elemente der Therapie, inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle.
Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen
Doppel-PI-Strategien haben seit der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. Sie sollen dennoch kurz besprochen werden, da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden – oft bestand bislang nicht unbedingt ein Grund, auf eine andere Therapie zu wechseln.
Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus verschiedenen Gründen (Resistenz, Toxizität) eine NRTI-freie Kombination aus Lopinavir/r plus Saquinavir. Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006, von Hentig 2007).
Atazanavir/r+Saquinavir: Pilot-Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007, Winston 2007, Manosuthi 2008). Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir gegeben werden (Haas 2003, Johnson 2005). Angesichts der schlechten Daten bei therapienaiven Patienten dürfte diese Kombination kaum weiter eine Rolle spielen (Landman 2009). Tabelle 9.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen.
Fazit: Es gibt heute keinen vernünftigen Grund mehr, Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Bei Patienten, die noch auf Doppel-PI-Kombinationen sind, sollte, sofern noch nicht erfolgt, eine Vereinfachung erwogen werden.
Eine neuere Studie zeigt, dass Patienten mit stabiler Virussuppression unter Doppel-PIs gefahrlos auf Darunavir/r-Mono wechseln können (Cohen 2009). Dadurch könnten zumindest schon mal Kosten gespart werden. Obwohl Darunavir der teuerste PI ist, ist er immer noch deutlich billiger als zwei ältere PIs zusammen.
Tabelle 9.5: Doppel-PI-Kombinationen, zu denen ausreichend Daten vorliegen | ||
Kombination | Tägliche Dosis/Kommentar | Quelle (Auswahl) |
Eher günstig | ||
Lopinavir/r + Saquinavir |
800/200/2000 |
Staszewski 2006 |
Atazanavir/r + Saquinavir |
300/200/2000 |
von Hentig 2007 |
Saquinavir/r + Fosamprenavir |
2000/200/1400 |
Boffito 2004 |
Lopinavir/r + Indinavir |
800/200/1600 |
Staszewski 2003 |
Eher ungünstig | ||
Lopinavir/r + Fosamprenavir |
Schlechte PK-Daten |
Kashuba 2005 |
Lopinavir/r + Atazanavir |
Schlechte Wirksamkeit |
Ulbricht 2008 |
Lopinavir/r + Nelfinavir |
Schlechte PK-Daten, Diarrhoen |
Klein 2003 |
Atazanavir + Indinavir |
Bilirubin-Erhöhungen |
|
Atazanavir/r + Fosamprenavir |
Schlechte Wirksamkeit |
Landman 2009 |
Atazanavir + Saquinavir ohne /r |
Schlechte Wirksamkeit |
Johnson 2005 |
Tipranavir/r + LPV/APV/SQV |
Schlechte PK-Daten |
Walmsley 2004 |
Indinavir + Nelfinavir |
Relativ schlechte Wirksamkeit |
Riddler 2002 |
„Mega-HAART“ mit T-20, Therapiepausen
Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“- oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Eventuell macht es Sinn, zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen, wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008).
Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien, in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003).
Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen, sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit, wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003, Beatty 2006, Benson 2006, Walmsley 2007, Holodniy 2011), so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist.
Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen
Eine Überempfindlichkeit bzw. „Hypersuszeptibilität“ liegt vor, wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten, bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren, die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001, Haubrich 2002). Bei mehr als 17.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %, bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215, 208 und 118 sind mit einer NNRTI-Hypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004, Clark 2006).
Einiges spricht dafür, dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTI-Hypersuszeptibilität verbessert. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Unter den 109 Patienten, die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten, lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger, auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen, so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten, wenn irgend möglich, immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren.
„Überwintern“ und evtl. sogar die ART vereinfachen
Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen, sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. In einer kleinen Studie, in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten, stieg die Viruslast um 0,6 Logstufen (Campbell 2005). In einer italienischen Studie (Castagna 2006, Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime, einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/μl randomisiert, ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0,6 versus 1,2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/μl). Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen, es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007), wenn 3TC täglich weiter gegeben wurde. Auch FTC täglich scheint wirksam zu sein, nicht jedoch die wöchentliche Gabe (Soria 2010).
Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab- oder unterbrechen. Stattdessen muss versucht werden, das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl. die Zeit überbrückt werden, bis neue Optionen zur Verfügung stehen. Eine schlechte ART ist besser als keine, ein wenig Virussuppression besser als gar nichts (Deeks 2000). In einer randomisierten Studie, in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten, zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen, die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). In einer großen Kohorte zeigte sich, dass die CD4-Zellen nicht abfallen, so lange die Viruslast unter 10.000 Kopien/ml oder wenigstens 1,5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).
Tabelle 9.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre | |||
Datum | (HA)ART |
CD4-Zellen |
Viruslast |
bis 1997 | AZT, AZT+DDC, AZT+DDI |
40 (Nadir) |
107.000 |
Mär 97 | AZT+3TC+SQV-HGC |
84 |
259.000 |
Okt 97 | D4T+3TC+SQV+NFV |
211 |
67.000 |
Jun 98 | D4T+3TC+NVP+IDV/r |
406 |
1.200 |
Jan 00 | AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r |
370 |
1.030 |
Mär 02 | AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r |
429 |
3.350 |
Sep 02 | D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r |
283 |
5.000 |
Nov 02* |
348 |
7.600 |
|
Jan 03 |
315 |
16.400 |
|
Feb 03 | AZT+3TC+ABC |
379 |
6.640 |
Mai 03 |
241 |
2.400 |
|
Dez 04 | AZT+3TC+ABC+TDF** |
298 |
4.200 |
Jan 06 |
323 |
5.800 |
*Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen. Der Patient ist compliant, alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml.
Wie intensiv muss die Therapie sein, mit der überwintert wird, was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen, wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008). Auf NNRTIs kann man sicher verzichten, weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004); und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden, die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren. Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). Einer Pilotstudie zufolge kann man wohl auch die PIs absetzen: 18 Patienten, bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war, hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert, die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0,5 Logstufen, und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0,5 und 1 Logstufe, beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. Wiederholte Resistenztests zeigten, dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutationen persistierten, obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie, bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es zu keinem Anstieg der Viruslast (Legrand 2005). Eine andere Studie zeigte jedoch, dass die PIs auch noch Restaktivität besitzen (Opravil 2009).
Der Verlauf eines Patienten, bei dem dies über Jahre funktionierte, ist in Tabelle 9.6 dargestellt. Resistenztests zeigten, dass es zu keinen Veränderungen des MDR-Virus kam. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches „Überwintern“ eine gewisse Zeit möglich zu sein. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar, aber möglicherweise sind MDR-Viren nicht ohne weiteres in der Lage, zurückzumutieren. Mit einer alleinigen PI-Therapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren – bei 5/5 Patienten, die nur NRTIs abgesetzt hatten, stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005).
Da die Patientenzahlen sehr klein sind, bleiben Fragen offen. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten, die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren.
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